JP5972171B2 - 光力学的療法のためのヒト血清アルブミンをベースにしたナノ粒子キャリアシステム - Google Patents
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Description
1.ヒト血清アルブミン(HSA):
ヒト血清アルブミン(HSA)は、ヒトの血漿中で最も豊富なタンパク質である。それは、可溶性で単量体である。ここで用いられるアルブミンは、ヒト由来のもの、あるいはヒト血清アルブミンの組み換え体(rHSA)が好ましい。HSA、血漿タンパク質は、ナノ粒子調製のために用いられる他の物質よりも、それらが生物分解性であって、決められたサイズで調製することが容易である点で明らかに優れている。さらに、それらをリガンドの結合および表面修飾に適するようにするチオール基、アミノ基およびカルボキシル基のような反応基を、それらは保持できる。薬剤封入HSAは、プロテアーゼ酵素によって容易に代謝され、薬剤の含有量が定量可能である。
本発明で用いられる光増感剤は、好ましくは、クロリンおよびバクテリオクロリン類のテトラピロール、すなわちそれぞれジヒドロ‐ポルフィリンおよびテトラヒドロ‐ポルフィリンである。当該光増感剤は、天然物由来でも全合成によるものであってもよい。クロリン又はバクテリオクロリンの全合成は、はじめにポルフィリンの合成、続いてそれをクロリンおよびバクテリオクロリン系に変換することによって行われる。
R1は、HまたはOHである。
R2からR5は、‐OH、‐COOH、‐NH2、‐COOX、‐NHX、OX、‐NH‐Y‐COOHまたは‐CO‐Y‐NH2からなる置換基の群から互いに独立して選択され、フェニル環のメタ‐、パラ‐位のいずれかにおける置換基である。
このとき、
Xは、n=1‐30の(CH2CH2O)nCH3を有するポリエチレングリコール残基あるいは炭水化物基である。
Yは、n=1‐30のペプチドまたはオリゴペプチドである。
環Dは、次の構造を有する。
光増感剤5,10,15,20‐テトラキス(m‐ヒドロキシフェニル)‐ポルフィリン(mTHPP)を含有するHSA系ナノ粒子の調製と特徴付け;粒子表面への吸着結合(表1参照)
ヒト血清アルブミン(HSA)系ナノ粒子が脱溶媒和法で調製された。原理上、100mgのHSAが1mlの10mM塩化ナトリウム溶液に溶解された。pHは8に調製され、溶液が0.22μmのろ過器(Schleicher and Schuell社、ダッセル、ドイツ)を通して事前にろ過された。このろ過処理は、基本的に全ての細菌を除去するのに十分である。ナノ粒子は、室温で攪拌しながら(380rpm)、4.0mlのエタノールを持続的に添加することで形成された。エタノールの決められた量が1ml/分の速度でポンプ装置(Ismatec IPN社、グラットブルグ、スイス)を用いて添加される。タンパク質の脱溶媒和の終了後、化学的架橋によって得られるタンパク質ナノ粒子を安定化させるために57.76μLの8%グルタルアルデヒド水溶液が添加された。用いられたグルタルアルデヒドの濃度は、100mgのHSAにおけるアミノ基が化学量論的に100%架橋する量に相当する。次に、粒子が1時間攪拌され、10分間、20,817×gでの遠心分離を3回行うことで精製され、沈殿が1.0mlの水に再拡散された。再拡散工程は、超音波浴で5分間行われた。ナノ粒子の量は、微小重力で決定され、15.0mg/mlに合わされた。
典型的には、100mgのHSAが1mlの10mM塩化ナトリウム溶液に溶解された。pHは8.0に滴定され、当該溶液は0.22μmのろ過器(Schleicher and Schuell社、ダッセル、ドイツ)に通された。330.0μLの精製されたHSAナノ粒子懸濁液(15mg/ml)に対して、56.3、75.0、93.8、112.5、131.3および150.0μL(0.75‐2.0%)の得られたHSA水溶液がそれぞれ加えられた。図1は、システムにおいて溶解されたHSAの濃度に対するHSA系ナノ粒子の薬剤含有量を示す。懸濁液は、精製水で500.0μLに合わされ、続けて112.5μLの保存されていたmTHPPエタノール溶液(96%エタノール(V/V)、1mg/ml)および137.5μLの96%エタノール(V/V)が添加された。インキュベーションが5から10のpH値で行われた(図2参照)。試料は、持続的に振とうしながら(15℃、660rpm)、2時間インキュベーションされた。15℃で10分間、20,817×gで繰り返し遠心分離することで粒子が精製され、5分間の超音波浴内で1mlの水に再拡散された。図2には、5から10の範囲のpH値に対する、1.5%の溶解HSAの存在下でmTHPP(○)とmTHPC(●)を含有するHSA系ナノ粒子の薬剤含有量が示された(平均±標準偏差;n=3)。HSA系ナノ粒子の薬剤含有量がHSAの濃度とそのpHに依存することを、図1および2は示す。pH値は、薬剤の付加に影響を与える。
凍結乾燥工程において、トレハロースが3%(m/V)の濃度でナノ粒子試料に添加された。試料は、凍結乾燥機に移され、装置内温度が1℃/分の速度で5℃から−40℃に下げられた。圧力は、0.08mbarに設定された。これらのパラメータは、6時間維持された。0.5℃/分で−40℃から−25℃まで温度を上昇させることによって、一次乾燥が終了した。圧力は変化させずに維持された。一次乾燥の熱傾斜の終了時点で、圧力上昇試験(PRT)が実行された。一次乾燥の終了に伴い、0.2℃/分で25℃まで温度を上昇させることで二次乾燥が行われた。この温度は、圧力60mT(=0.08mbar)で6時間維持された。
光増感剤mTHPCを含有するHSA系ナノ粒子の調製と特徴付け;粒子表面への吸着結合(表4)
mTHPPの代わりにmTHPCを用いたことを除いてナノ粒子が実施例1aに従って調製された。
光増感剤mTHPCを含有するHSA系ナノ粒子の調製と特徴付け;封入結合
ヒト血清アルブミン(HSA)系ナノ粒子が、脱溶媒和剤としてポリエチレングリコールを用いた脱溶媒和法によって調製された。原理上、90mgのHSAが0.9mlの10mM塩化ナトリウム溶液に溶解された。pHは6‐8に調製され、溶液が0.22μmろ過器(Schleicher and Schuell社、ダッセル、ドイツ)を通してろ過された。mTHPCは、3、7.5および15mg/mlのmTHPCを含む0.1mlのエタノール溶液の状態でそれぞれ添加された。15分間のインキュベーションの後、ナノ粒子は、室温で攪拌しながら(400‐500rpm)、4.0mlのポリエチレングリコール(PEG4000)水溶液を持続的に添加することで形成された。エタノールの決められた量が1ml/分の速度でポンプ装置(Ismatec IPN社、グラットブルグ、スイス)を用いて添加される。タンパク質の脱溶媒和の終了後、化学的架橋によって得られるタンパク質ナノ粒子を安定化させるために78μL(または、それぞれ104および182μl)の8%グルタルアルデヒド水溶液が添加された。用いられたグルタルアルデヒドの濃度は、90mgのHSAにおけるアミノ基が化学量論的に150%(または、それぞれ200%および350%)架橋する量に相当する。粒子が3時間攪拌され、10分間、20,817×gでの遠心分離を3回行うことで精製され、超音波浴(5分)で1.0mlの水に再拡散された。ナノ粒子の量は、微小重力で決定され、15.0mg/mlに調製された。
光増感剤5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐ポルフィリン(mTHPP)を含有するHSA系ナノ粒子の細胞取り込みの解析(図4A‐D)
HSA系ナノ粒子の細胞取り込みと細胞内分布を解析するために、共焦点レーザー走査顕微鏡法が用いられた。DiFi細胞がガラススライド(Becton Dickinson社)上で培養され、37℃で4時間、ナノ粒子製剤とインキュベーションされた。続いて、細胞がPBSで2回洗浄され、コンカナバリンA AlexFluor350(50μg/ml;Invitrogen社、カルルスルーエ)によって膜が2分間染色された。細胞は、0.4%パラホルムアルデヒドで6分間固定された。固定後、細胞は洗浄され、次にVectashield HardSet Mounting培地(Axxora社、グルンベルグ)に組み込まれた。顕微鏡解析は、510 NLO Meta装置(Zeiss社、イェナ)、カメレオンフェムト秒あるいはアルゴンイオンレーザーおよびLSM Image Examinerソフトウェアを備えるAxiovert 200M顕微鏡で行われた。HSA系ナノ粒子の緑色自己蛍光と光増感剤5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐ポルフィリン(mTHPP)の赤色自己蛍光が分布の決定に利用された。
光増感剤5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐クロリン(mTHPC)を含有するHSA系ナノ粒子の、それぞれ細胞取り込みおよび細胞吸着(図5A‐D)
図5A‐Dは、共焦点レーザー走査顕微鏡法によって調べられた光増感剤5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐クロリン(mTHPC)を含有するHSA系ナノ粒子(0.75%および2.00%溶解HSA)の細胞取り込み/吸着および細胞内分布を示す。DiFi細胞は、ガラススライド上で培養され、37℃で4時間、ナノ粒子とインキュベーションされた。光増感剤(mTHPC)の赤色自己蛍光及びナノ粒子の緑色自己蛍光が使用された。写真は、細胞の内側部分を撮像したものである。図5A‐Bは、mTHPCを含有するHSAナノ粒子(0.75%溶解HSA)と細胞のインキュベーションである。図5C‐Dは、mTHPCを含有するHSAナノ粒子(2.00%溶解HSA)と細胞のインキュベーションである。図5Aおよび図5Cは、緑色ナノ粒子のチャネルを示し、図5Bおよび図5Dは、赤色光増感剤のチャネルを示す。スケールバーは20μmである。
光増感剤を含有したナノ粒子の細胞取り込みおよび光力学活性
mTHPC‐HSA‐ナノ粒子の細胞取り込みおよび光毒性:
当該ナノ粒子製剤の細胞取り込みおよび光毒性が、RPMI1640培地で培養されたJurkat細胞懸濁液を用いて調べられた。全ての細胞は、3μMのmTHPCおよびmTHPCを含有した異なる濃度のHSA系ナノ粒子とともに設定された時間(1時間、3時間、5時間、24時間)インキュベートされた。HSA濃度が異なるHSA系ナノ粒子が、細胞懸濁液の細胞取り込みおよび光毒性の影響を調べるために用いられた。
1. グルタルアルデヒドで架橋されている40%のHSA
2. グルタルアルデヒドで架橋されている100%のHSA
3. グルタルアルデヒドで架橋されている200%のHSA
Jurkat細胞の懸濁液が次の5つの試料とインキュベートされた。
1. 対照:光増感剤を細胞に加えない
2. 3μMのmTHPCのみ
3. 40%のHSA‐mTHPC系ナノ粒子
4. 100%のHSA‐mTHPC系ナノ粒子
5. 200%のHSA‐mTHPC系ナノ粒子
細胞に対する光毒性の影響を調べるために、上記5つの試料とインキュベートされたJurkat細胞懸濁液が2分間、660nmで290mJ/cm2の光量で照射された(LEDを用いて)。
細胞成長培地(RPMI1640)において、Jurkat細胞懸濁液が、3μMのmTHPCおよび3μMのmTHPC系ナノ粒子を封入した異なる濃度のHSAと、1時間、3時間、5時間、24時間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞は計数され(血球計を用いて)、リン酸緩衝溶液(PBS、400×g、3分、2回)で洗浄され、細胞沈殿物が保存され、細胞膜を破壊するために−20℃で一晩、凍結された。超音波を用いて(5分より長く)、これらの細胞からmTHPCがエタノールに抽出された。エタノール抽出におけるmTHPCの濃度は、標準的な蛍光系を用いて蛍光強度を介して決定された。細胞内濃度の計算のために、細胞の直径が10μmであると想定された。
本願は、2009年12月11日にKlaus Langerらによって出願された「光力学的療法(PDT)のためのヒト血清アルブミンをベースにしたナノ粒子キャリアシステム」というタイトルの米国仮出願番号第61/285,902号の利益と優先権とを主張し、本願で参照することにより組み込まれる。
(付記)
(付記1)
直径500nm未満の範囲のヒト血清アルブミン系ナノ粒子と、
治療上有効量のテトラピロール系の疎水性光増感剤と、
安定化剤と、
を含み、
前記光増感剤は、
式Aのクロリン又はバクテリオクロリン誘導体であって、
R 1 は、HまたはOHであって、
R 2 からR 5 は、‐OH、‐COOH、‐NH 2 、‐COOX、‐NHX、OX、‐NH‐Y‐COOHまたは‐CO‐Y‐NH 2 からなる置換基の群から互いに独立して選択され、フェニル環のメタ‐、パラ‐位のいずれかにおける置換基であって、
このとき、
Xは、n=1‐30の(CH 2 CH 2 O) n CH 3 を有するポリエチレングリコール残基あるいは炭水化物基であって、
Yは、n=1‐30のペプチドまたはオリゴペプチドであって、
環Dは、次の構造を有し、
グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびこれらの組み合わせを含む標準的な安定剤の群から選択される、
光力学的療法における臨床使用のためのナノ粒子医薬製剤。
(付記2)
前記光増感剤の治療上有効な濃度は、
HSAナノ粒子mgあたり10から50μgで可変であって、水懸濁液において5‐25mg/mlの粒子量に相当する、
ことを特徴とする付記1に記載のナノ粒子医薬製剤。
(付記3)
前記光増感剤は、
テモポルフィン(mTHPC)、2,3‐ジヒドロキシ‐5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐クロリン(mTHPD‐OH)または5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐ポルフィリン(mTHPP)である、
ことを特徴とする付記1に記載のナノ粒子医薬製剤。
(付記4)
前記薬剤含有ナノ粒子は、
グルコース、トレハロース、スクロース、ソルビトール、マンニトールおよびこれらの組み合わせの群から選択される抗凍結剤の存在下で凍結乾燥される、
ことを特徴とする付記1に記載のナノ粒子医薬製剤。
(付記5)
好ましくは、静脈注射を含む非経口手段によって投与される、
ことを特徴とする付記1に記載のナノ粒子医薬製剤。
(付記6)
a.塩化ナトリウムを含むヒト血清アルブミン水溶液のタンパク質を脱溶媒和し、pHを調整するステップと、
b.ろ過器を通して前記溶液をろ過するステップと、
c.得られたナノ粒子を安定化させ、精製するステップと、
d.粒子表面への吸着結合、封入結合およびこれらの組み合わせによって光増感剤を付加するステップと、
を含む、
付記1に記載のナノ粒子医薬製剤の無菌条件下での調製方法。
(付記7)
前記タンパク質の脱溶媒和のステップは、
エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンおよびこれらの組み合わせの群から選択される親水性の有機溶媒の調節された添加を含む、
ことを特徴とする付記6に記載の調製方法。
(付記8)
前記タンパク質の脱溶媒和のステップは、
濃縮されたポリエチレングリコール溶液の添加を含む、
ことを特徴とする付記6に記載の調製方法。
(付記9)
前記安定化するステップは、
少なくとも1つの熱処理、および少なくとも1つの安定化剤を用いる、
ことを特徴とする付記6に記載の調製方法。
(付記10)
付記1に記載のナノ粒子医薬製剤の光力学的療法における使用。
(付記11)
前記光力学的療法は、
腫瘍、腫瘍性疾患および関連する疾患に対するものである、
ことを特徴とする付記10に記載のナノ粒子医薬製剤の光力学的療法における使用。
(付記12)
前記光力学的療法は、
皮膚疾患、眼科疾患および泌尿器疾患および関連する疾患に対するものである、
ことを特徴とする付記10に記載のナノ粒子医薬製剤の光力学的療法における使用。
(付記13)
前記光力学的療法は、
関節炎、細菌に感染した組織の類似する炎症疾患および関連する疾患に対するものである、
ことを特徴とする付記10に記載のナノ粒子医薬製剤の光力学的療法における使用。
Claims (12)
- 直径500nm未満の範囲のヒト血清アルブミン系ナノ粒子と、
治療上有効量のテトラピロール系の疎水性光増感剤と、
安定化剤と、
を含み、
前記光増感剤は、
式Aのクロリン又はバクテリオクロリン誘導体であって、
R1は、HまたはOHであって、
R2からR5は、‐OH、‐COOH、‐NH2、‐COOX、‐NHX、OX、‐NH‐Y‐COOHまたは‐CO‐Y‐NH2からなる置換基の群から互いに独立して選択され、フェニル環のメタ‐、パラ‐位のいずれかにおける置換基であって、
このとき、
Xは、n=1‐30の(CH2CH2O)nCH3を有するポリエチレングリコール残基あるいは炭水化物基であって、
Yは、n=1‐30のペプチドまたはオリゴペプチドであって、
環Dは、次の構造を有し、
グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびこれらの組み合わせを含む標準的な安定剤の群から選択され、
前記光増感剤は、
溶解したHSAの存在下における粒子表面への吸着結合、もしくは封入結合、またはこれらの組み合わせのいずれかによって付加されている、
光力学的療法における使用のためのナノ粒子医薬製剤。 - 前記光増感剤の治療上有効な濃度は、
HSAナノ粒子mgあたり10から50μgで可変であって、水懸濁液において5‐25mg/mlの粒子量に相当する、
ことを特徴とする請求項1に記載の光力学的療法における使用のためのナノ粒子医薬製剤。 - 前記光増感剤は、
テモポルフィン(mTHPC)、および2,3‐ジヒドロキシ‐5,10,15,20‐テトラキス(3‐ヒドロキシフェニル)‐クロリン(mTHPD‐OH)からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項1または2に記載の光力学的療法における使用のためのナノ粒子医薬製剤。 - 静脈注射を含む非経口手段によって投与される、
ことを特徴とする請求項1ないし3のいずれか一項に記載の光力学的療法における使用のためのナノ粒子医薬製剤。 - a.塩化ナトリウムを含むヒト血清アルブミン水溶液のタンパク質を脱溶媒和し、pHを調整するステップと、
b.ろ過器を通して前記溶液をろ過するステップと、
c.得られたナノ粒子を安定化させ、精製するステップと、
d.粒子表面への吸着結合、封入結合およびこれらの組み合わせによって光増感剤を付加するステップと、
を含み、
あらかじめ形成された粒子への前記光増感剤の付加は、溶解したHSAの存在下で行われ、封入結合を介した前記光増感剤の付加は、脱溶媒和剤としてポリエチレングリコールを使用したHSAの脱溶媒和によって行われる、
請求項1ないし4のいずれか一項に記載のナノ粒子医薬製剤の無菌条件下での調製方法。 - 前記タンパク質の脱溶媒和のステップは、
エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンおよびこれらの組み合わせの群から選択される親水性の有機溶媒の調節された添加を含む、
ことを特徴とする請求項5に記載の調製方法。 - a.塩化ナトリウムを含むヒト血清アルブミン水溶液のタンパク質を脱溶媒和し、pHを調整するステップと、
b.ろ過器を通して前記溶液をろ過するステップと、
c.得られたナノ粒子を安定化させ、精製するステップと、
d.粒子表面への吸着結合、封入結合およびこれらの組み合わせによって光増感剤を付加するステップと、
を含み、
前記タンパク質の脱溶媒和のステップは、
濃縮されたポリエチレングリコール溶液の添加を含む、
ナノ粒子医薬製剤の無菌条件下での調製方法。 - 前記安定化するステップは、
少なくとも1つの熱処理、および少なくとも1つの安定化剤を用いる、
ことを特徴とする請求項5または7に記載の調製方法。 - 光力学的療法における使用のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載のナノ粒子医薬製剤。
- 腫瘍、腫瘍性疾患および関連する疾患に対する光力学的療法における使用のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載のナノ粒子医薬製剤。
- 皮膚疾患、眼科疾患および泌尿器疾患および関連する疾患に対する光力学的療法における使用のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載のナノ粒子医薬製剤。
- 関節炎、細菌に感染した組織の類似する炎症疾患および関連する疾患に対する光力学的療法における使用のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載のナノ粒子医薬製剤。
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