KR101892785B1 - 감광제를 위한 폴리머 나노입자 - Google Patents

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Abstract

세포 독성 일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 광역학적(photodynamic) 성분으로 형성된 내핵을 포함하는 생분해성 폴리머 나노입자가 제조된다. 이들 나노입자는 항-세포 증식 활성을 가지며 암 및 자외선각화증(actinic keratosis), 건선(psoriasis) 및 여드름(acne vulgaris)을 포함하는 비암 상태 모두의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 폴리머 나노입자가 폴리글리콜산, 폴리락트산 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드)를 포함하는 동안 광역학적 성분은 하이포크렐린 B 유도체이다. 나노입자를 포함하는 하이포크렐린-은 빛 또는 과산화수소에 의해 활성화될 수 있는 것으로 설명된다.

Description

감광제를 위한 폴리머 나노입자{Polymeric Nanoparticles for Photosensitizers}
본 발명은 폴리머 나노입자, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 표적 조직에 화합물 전달을 위해 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상기 나노입자가 표적 조직에 흡수되고 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키기 위해 활성화될 수 있는, 폴리머 나노입자, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
광역학적(photodynamic) 요법(PDT)은 암 및 비-암 표식(indication) 모두에 임상적 유용성(availability)을 갖는 것으로 잘 알려졌다. PDT는 예를 들어, 특정 파장의 가시(visible) 또는 근적외선에 의한 것을 포함하는 다양한 방법으로 들뜨거나(excited) 활성화될 수 있는 “감광제”로 알려진 화합물을 포함한다. PDT 치료(treatment)는 활성(reactive) 산소 종의 생산이 세포 괴사 또는 세포 사멸에 의해 조직 손상을 일으키는 산소 의존적 반응이다. 실제로, 산소의 유용성 및/또는 발생은 PDT의 성공에 영향을 미칠 수 있다.
PDT 치료는 표적 조직에 성분(agent)의 전달, 표적 조직의 조명(illuminating) 및 일중항 산소 발생에 의해 표적 조직을 파괴하는 촉매로서 역할을 하는 감광제의 활성화를 위해 환자에게 감광성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 대부분의 촉매와 같이, 감광제는 활성화 과정 동안 스스로 파괴되지 않으며, 따라서 적절한 활성화로 반복적으로 사용될 수 있다.
PDT는 폐암, 두경부암, 방광암, 바렛 식도(Barrett's oesophagus), 및 피부암을 포함하는 암의 다양한 형태에 효과적인 치료 양상으로서 알려져 왔다. 비-암 처리(applications)는 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 눈 장애(degenerative eye disorders), 자외선각화증(actinic keratosis), 건선(psoriasis), 국한성공피증(localized scleroderma), 여드름(acne vulgaris) 및 환상육아종(granuloma annulare)과 같은 피부 상태 및 염증성(류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)) 및 전염성 질병(예를 들어, 치과 감염(dental infections), 리슈마니어증(Leishmaniasis))을 포함한다.
연구는 암을 위한 PDT가 화학요법 및 방사선과 같은 기존의 요법에 비해, 국부적이고 특정한 종양 처리에 높은 효능, 및 누적되는 독성이 없는 요법의 반복을 위한 잠재력을 포함하는, 수많은 이점을 제공함을 보여준다. 외래환자(outpatient) 요법이 될 수 있는 PDT는 또한 방사선요법, 화학요법의 몇주에서 몇월 및/또는 수술 후 연장된 입원기간에 비해 치료 기간을 단축한다. 최종적으로, 대부분의 기존의 암 치료에 대조적으로, PDT는 면역력을 유도할 수 있으며 따라서 비정상적 세포 증식의 장기간 조절에 기여할 수 있다.
그들의 높은 친유성에 의해, 임상적 처리를 위한 감광제의 전달은 문제가 있을 수 있다. 이러한 단점의 극복을 시도하기 위하여, 다양한 캡슐화(encapsulation) 전략들이 수용성 환경으로부터 소수성 감광제를 보호하기 위해 연구되어 왔다.
한번 그러한 전략은 세라믹(실리카), 금, 산화철 및 폴리아크릴아미드 나노입자와 같은 감광제 화합물의 전달을 위해 비-생분해성 나노입자의 사용을 포함한다. 그러한 나노입자는 통제된 방식(manner)에서 분해 및 화합물 방출에 대한 그들의 불능 때문에 화합물 전달의 수단으로서 일반적으로 활용되지 않는다. 그러나, 감광제가 표적 세포에 그 자체로 독성이 없는 것을 고려하면, 그러나 대신에 비독성 용존 산소로부터 독성 생산물을 생산하기 위한 촉매, 표적 조직에 감광제의 직접 전달을 위한 수송체로서 사용될 수 있는 비-생분해성 나노입자와 같이 활동할 수 있다. 효과를 주기 위해, 그러나, 비생분해성 나노입자는 감광제의 그것과 대략 동등한 분포의 부피를 갖기 위해 크기가 충분히 작아야 하며, 따라서 100 nm, 및 바람직하게는 50 nm 미만의 최대로 허용가능한 직경의 화합물 크기로 광범위하게 제한한다.
고 화합물(high compound) 로딩(loading), 조절(controlling) 화합물 방출의 가능성 및 물질(materials) 및 제조 방법의 넓은 다양성의 존재 제공을 유리하게 할 수 있는 다른 전략은, 생분해성 나노입자의 사용을 포함한다. 생분해성 나노입자는 적절한 폴리머의 조합에 의해 형성되는 고체 콜로이드 입자이다. 그러한 폴리머의 화학적 조성물은 소수성, 분자량 및 전하의 다양한 정도의 화합물을 합성하기 위해 쉽게 설계될 수 있는 것으로 알려졌다. 표면 성질 및 형태는 또한 통제된 화합물 방출 운동(kinetics) 및 폴리머 분해를 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 부위-특이적 모이어티(moieties)의 부착은 화합물의 능동 표적화(active targeting)를 가능하게 할 수 있고, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)와 같은 폴리머 표면의 변형은 순환 시간을 연장할 수 있다. 그와 같이, 생분해성 나노입자는 예를 들어 감광제와 같이 친유성 화합물을 위한 약학적으로 허용가능한 전달 운송체로 알려져 있다.
광원의 비용 및 그들 가정에서 사람에 의한 광선 처리의 변동성을 포함하는 광선 요법 적용에 어려움 때문에, PDT 처리는 또한 감광제의 부적절하거나 일관성이 없는 활성화를 겪을 수 있으며, 따라서 임상적 처리의 효과가 감소한다. PDT 요법에서 주어진 산소의 필수적 역할은, PDT 처리를 강화하는 것에 감광제 및/또는 산소 생산의 대체적인 활성화 방법을 이용하는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, PDT 치료와 조합하여 적용될 때, 예를 들면 과산화수소의 처리는 시너지 효과를 제공할 수 있고, 산소에 의한 유용성을 증가시킨다.
따라서, 이의 활성의 손실 또는 변화없이 시스템 효율적으로 화합물을 합성할 수 있고, 생분해되며 및 최소한 면역원성을 일으키는 화합물(예를 들어, 감광제) 전달 시스템에 대한 요구가 우선 있다. 시스템은 나아가 정상의/건강한 주변 세포에 의해 조금 또는 전혀 흡수되지 않는 발병 조직에 화합물의 선택적인 축적(즉, 치료적 농도 내)을 제공할 수 있다. 시스템은 나아가 치료를 위해 비경구적으로(전체적으로 또는 국소적으로 또는 에어로졸 현탁액 내) 투여될 수 있는 화합물을 위한 환경을 제공할 수 있다. 광선의 이용을 포함할 수 있거나 포함할 수 없는 화합물(예를 들어, 감광제)을 활성화시키기 위한 수단을 또한 필요로 한다.
일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 감광제를 함유(incorporating)하는 나노입자가 제공된다. 보다 구체적으로, 일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 감광제를 함유하는 생분해성 폴리머-캡슐화된 내핵을 포함(comprising)하는 나노입자가 제공된다. 본 나노입자는 폴리글리콜산, 폴리락트산 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(poly(lactide-co-glycolide))를 포함하는 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 일 실시예에서 생분해성 폴리머는 폴리(락틱-코-글리콜릭산) 또는 “PLGA” 폴리머 등을 포함할 수 있다.
본 나노입자는 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체로 형성된 감광제를 더 포함할 수 있다. 본 나노입자는 광역학적 요법(PDT) 치료(예를 들어, 광선), 과산화수소, 그들의 조합, 및/또는 표적 조직에 일중항 산소의 발생을 활성화시키는 어떠한 다른 수단에 의해 활성화될 수 있다.
일 측면에서, 본 나노입자는 예를 들어, 암(예를 들어, 항 종양 활성) 및/또는 비-암(예를 들어, 제모) 활성과 같이 항-세포 증식 활성이 있을 수 있다.
일 측면에서, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 수송체와의 조합된, 본 생분해성 나노입자를 포함하는 항-세포 증식 활성이 있는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 하기를 포함하는, 표적 조직에 일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 감광제를 함유하는, 본 생분해성 나노입자 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 사용하는 방법이 제공된다:
나노입자 및/또는 조성물이 조직에 내부화(internalized)될 수 있는 본 나노입자 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 단계,
본 나노입자 및/또는 약학적 조성물이 표적 조직에 접촉하는 단계, 및
활성화 수단에 노출되어 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키는 본 나노입자 및/또는 약학적 조성물을 활성화시키는 단계.
일 측면에서, 활성화 수단은 광선 및/또는 과산화수소를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 표적 조직에 접촉은 비경구적일 수 있다(예를 들어, 전체적으로 및/또는 국소적으로).
다른 측면에서, 표적 조직에 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 조성물은 본 나노입자를 포함한다.
다른 측면에서, 표적 조직에 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 감광성 화합물을 전달하는 방법, 상기 방법은 하기를 포함함:
하이포크렐린 B, 또는 그 유도체로 형성된 내핵을 포함하는 생분해성 폴리머 나노입자를 제공하는 단계,
나노 입자의 유효량으로 표적 조직에 접촉하는 단계,
상기 나노 입자는 활성화 시, 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체를 방출하기 위해 조직에 내부화됨.
본 발명의 나노입자는 항-세포 증식 활성을 가지며 암 및 자외선각화증(actinic keratosis), 건선(psoriasis) 및 여드름(acne vulgaris)을 포함하는 비암 상태 모두의 치료에 유용하다.
도 1은 하이포크렐린 B의 구조를 나타낸다;
도 2는 하이포크릴렌 B 유도체의 구조를 나타낸다(SL052);
도 3은 하이포크렐린 B 유도체의 구조를 나타낸다(SL017);
도 4는 마우스 피부에 본 SL052 PLGA-나노입자의 흡수를 나타낸다;
도 5는 마우스 피부에 본 SL052 PLGA-나노입자의 흡수를 나타낸다;
도 6은 감광제 투여 및 광선 처리의 투여 사이에 1시간 간격을 사용하여 본 나노입자의 세가지 다른 제형에 의해 PDT 매개(mediated)에 SCCVII 종양의 반응을 나타낸다; 결과는 PLGA-나노입자가 다른 제형에 비해 보다 현저하게 종양에 감광제를 전달하는 것을 나타낸다.
도 7은 감광제 투여 및 광선 처리 사이에 4시간 간격을 사용하여 본 나노입자의 세가지 다른 제형에 의해 PDT 매개에 SCCVII 종양의 반응을 나타낸다;
도 8은 BT-549 세포에 SL052의 과산화수소 활성화의 효과를 나타낸다; 활성화된 SL052의 세포 사멸 효과는 WST-1 세포 증식 시약에 의해 모니터 된다(monitored). 그 결과는 과산화수소의 첨가에 의해 5~10 μΜ의 농도에서 SL052의 활성화를 보여준다.
도 9는 활성화 없이 SL052 단독, 또는 오직 과산화수소(SL052 없이)로 EMT-6 종양의 성장을 나타낸다;
도 10은 광선 치료에 비해 과산화수소 치료의 30분 후에 SL052의 EMT-6 종양의 치료를 나타낸다;
도 11은 광선 치료에 비해 과산화수소 치료의 60분 후에 SL052의 EMT-6 종양의 치료를 나타낸다; 그리고 표 1은 본 나노입자의 제형 파라미터 및 물리화학적 특징을 나타낸다.
본 발명은 이제 첨부된 도 1-11 및 표 1을 참조하여 예시적인 실시예의 방식에 의해 설명될 것이다.
정상 또는 비정상 세포 증식 활성(예를 들어, 항-종양, 제모, 등)을 막론하고, 항-세포 증식 활성을 위한 일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 감광제를 함유하는 나노입자가 제공된다. 본 나노입자는 광역학 요법(PDT) 치료 및/또는 과산화수소에 의해 활성화될 수 있다.
본 나노입자는 어떠한 알려진 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 나노입자는 폴리(락틱-코-글리콜릭산) 또는 “PLGA”로 구성될(comprised) 수 있다. PLGA는 이것의 말단 그룹, 즉, 에스터 말단 또는 자유 카르복실산(COOH)-말단의 기능성에 따라 두가지 형태로 시판되고 있다. PLGA 폴리머의 각 형태는 분자량 및 락틱/글리콜릭 산의 비율의 넓은 범위에서 사용 가능하고, 화합물 및/또는 약물의 넓은 범위에 생체적합성(biocompatibility), 적절한 생분해성 운동(kinetics) 및 물리화학적 특성 및 처리의 용이성을 포함하는 많은 장점을 갖는다. PLGA 폴리머는 마이크로입자 및 나노입자를 포함하는 다양한 생분해성 화합물을 준비하기 위해 널리 사용되어 왔다. PLGA-나노입자는 약물, 펩타이드, 단백질 및 플라스미드 DNA를 포함하는 다양한 화합물의 지속적이고 표적화/국소화된 전달을 위해 연구되어 왔다.
실제로, 표적 조직에 광역학적 활성의 증가를 위해 아연(II) 프탈로시아닌(zinc (II) phthalocyanine) 캡슐화된 PLGA-나노입자, 종양-억제 효과 유도를 위한 메소-테트라(카르복시페닐) 폴피린(TCPP) 나노입자, 일중항 산소 생산에 높은 효율을 제공하기 위해 박테리오클로로필-a(bateriochlorophyll-a (BChl-a))로드된(loaded) PLGA-나노입자를 포함하는, 감광제의 표적 전달에 사용하기 위해 PLGA-나노입자의 적용 가능성(applicability)을 특성화(characterize)하기 위해 수많은 연구들이 수행되었고, PLGA-나노입자는 다양한 기관(organs)에서 ICG 흡수, 축적 및 유지뿐만 아니라 혈장(plasma)에서 증가된 인도시아닌 그린(ICG) 농도 및 순환 시간을 제공한다.
본 공개는 항-세포 증식 활성을 갖는 감광제의 전달에 사용되는 PLGA-나노입자의 적용 가능성과 관련된다. 예를 들어, 하이포크렐린 B는 기생 균류 하이포크렐라 밤부새(Hypocrella bambusae)로부터 동정된 페릴렌퀴논(perylenequinone) 색소이며, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 소화기 질환(gastric diseases), 및 진균 감염과 관련된 피부 질환을 치료하기 위한 한의학으로서 전통적으로 사용되어 왔다. 하이포크렐린은 초음파 감응제(sonosensitizer)로서 초음파에 의해 잠재적 활성화를 보일뿐만 아니라 그들의 광역학적 특성 및 그들의 일중항 산소를 발생시키는 능력에 기초한 감광제 화합물이다. 이와 같이, 본 발명에서 합성을 위한 적절한 감광제는 하이포크렐린 B(도 1 참조), 또는 그 유도체를 포함할 수 있다.
광역학 요법제(therapy agent) 또는 감광제를 캡슐화하고 일중항 산소를 생산하기 위해 활성화될 수 있는 폴리머 PLGA-나노입자가 제공된다. 일 실시예에서, 본 PLGA-나노입자는 에스터-말단을 갖는 폴리(락틱-코-글리콜릭산) 폴리머를 포함할 수 있으며 광역학 요법제 또는 감광제를 캡슐화할 수 있다. 다른 실시예에서, 본 PLGA-나노입자는 자유 카르복시산(COOH)-말단을 갖는 폴리(락틱-코-글리콜릭산) 폴리머를 포함할 수 있으며 광역학 요법제 또는 감광제를 캡슐화할 수 있다.
광역학적 요법제 또는 감광제를 캡슐화하며 일중항 산소를 생산하기 위해 활성화될 수 있는 폴리머 PLGA-나노입자가 제공된다. 본 PLGA-나노입자는 에스터-말단 또는 자유 카르복시산(COOH)-말단을 갖는 폴리(락틱-코-글리콜릭산) 폴리머를 포함할 수 있다. 본 PLGA-나노입자는 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체를 포함하는 내핵을 캡슐화할 수 있다. 일 실시예에서 내핵은 하이포크렐린 B, 또는 하기 “SL052”로 언급된 도 2에 정의된 구조를 갖는 그 유도체를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 본 PLGA-나노입자는 하이포크렐린 B, 또는 하기 “SL017”로 언급된 도 3에 정의된 구조를 갖는 그 유도체를 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 PLGA-나노입자는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 수송체와 조합된 본 생분해성 나노입자를 포함하는 항-세포 증식 활성을 갖는 약학적 조성물에 직결(directed)될 수 있다. 기술분야에서 기술을 가진 자는 어떠한 약학적으로 수용가능한 수송체라도 적용되는 것과 관련하여 유용할 것으로 알고 이해할 것이며, 따라서 본 실시예에 따라 약학적 조성물을 제조하는 과정 또한 적용될 수 있다. 약학적 조성물은 적절하게 고체, 반-고체 또는 액체 복용(dosage) 형태 및 효과적인 투여를 위해 적절한 단위 복용 형태 또는 고정된 복용에서, 구강내, 주사 또는 투입(infusion)을 통해, 복강내(intraperitoneally), 국소적으로, 비강(nasally), 안구(ocularly), 질내(vaginally) 또는 직장(rectally)에 한정되지 않고, 상기를 포함하는 투여의 다양한 경로를 위해 적절한 정제(tablet), 캡슐, 액체, 로젠지(lozenge), 로션, 에어로졸 및 용액의 형태일 수 있다.
여기에 사용된 것처럼, 신체적으로(physically) 허용가능한 유체는 하이포크렐린 유도체를 포함하는 조성물과 조합을 위해 적절한 어떠한 유체 또는 첨가제를 언급한다. 일반적으로, 이들 유체는 희석제 또는 수송체로 사용된다. 예시적으로 생리학적으로 허용가능한 유체는 방부제 용액, 식염수, 등장성(약 0.9%) 식염수, 또는 약 5% 알부민 용액 또는 현탁액을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 PLGA-나노입자는 생리학적으로 허용가능한 유체가 사용된 형태에 의해 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 수송체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 수송체는 식염수(saline), 멸균수, 인산완충 식염수, 및 기타 같은 종류의 것에 한정되지 않는다. 환자에게 전달을 위하여 적합한 다른 완충제, 분산제, 및 불활성 비-독성 물질(substances)은 본 실시예의 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 투여에 적합한 용액, 현탁액 또는 어느 적절한 제형일 수 있으며, 일반적으로 멸균되고 바람직하지 않은 입자상 물질(particulate matter)이 없다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다.
일 측면에서, 감광제를 함유하고 항-세포 증식 활성을 위해 일중항 산소를 발생시키기 위해 활성화 될 수 있는 본 생분해성 나노입자를 사용하는 방법이 제공된다. 본 방법은 예를 들어, 종양 또는 모공(hair follicle)과 같이 정상 또는 비정상 세포 증식을 경험하는 표적 조직에 접촉을 포함할 수 있으며, 그러한 본 나노입자는 표적 조직에 내재화될 수 있다. 본 방법은 활성화 수단의 노출로 세포 독성 일중항 산소를 발생시키기 위해 본 나노입자를 활성화시키는 활성화 수단을 사용하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 활성화 수단은 광선을 포함할 수 있다(예를 들어, 광역학적 요법(PDT) 치료). 다른 실시예에서, 활성화 수단은 과산화수소를 포함할 수 있다. 과산화수소의 투여는 산소 및 산소 라디칼의 생산을 초래할 수 있는 것으로 알려졌으며, 따라서 본 나노입자의 활성화를 위해 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 활성화 수단은 PDT 치료 및 과산화수소의 조합을 포함할 수 있다. 특정한 광역학 성분, 감광제 또는 관련된 화합물에 따라, PDT 치료, 과산화수소, 초음파 활성화 또는 이들의 조합과 같은 일중항 산소의 생산 및/또는 발생의 어느 활성화 수단이 활용될 수 있다.
여기에 사용된 것처럼, 투여는 예정된 세포, 세포들, 또는 조직, 일반적으로 포유류에 본 실시예의 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체에 노출 또는 접촉을 초래하는 어떤 행동을 언급한다. 여기에 사용된 것처럼, 투여는 생체 내(in vivo), 시험관 내(in vitro) 또는 탈체(ex vivo)에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 주사 또는 내시경을 통해 투여될 수 있다. 투여는 또한 본 실시예에 따라 조성물의 세포에 직접 처리를 포함한다. 예를 들어, 수술의 과정 동안 종양 세포는 노출될 수 있다. 본 PLGA-나노입자의 실시예에 따라, 예를 들어, 수술 부위 및/또는 세포 세정(washing) 또는 세척(irrigating)에 의해 본 PLGA-나노입자의 조성물에 이들 세포(또는 종양)가 직접적으로 노출될 수 있다.
다른 측면에서, 표적 조직에 세포 독성 일중항 산소를 생산하기 위해 활성화될 수 있는 감광성 화합물의 전달 방법이 제공되고, 상기 방법은 나노입자의 유효량을 표적 조직에 접촉하는, 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체로 형성된 내핵을 포함하는 본 생분해성 폴리머 나노입자의 제공을 포함하고, 상기 나노입자는 조직에 내재화되고 세포 독성 일중항 산소의 발생을 위한 감광성 화합물의 활성화에 하이포크렐린 B 또는 그 유도체를 방출하기 위해 활성화된다.
본 발명의 예시적인 실시예들은 발명의 이해를 돕기 위해, 하기 예시에 설명되었고, 하기에 따르는 청구항에 정의된 것과 같은 발명의 범위에 어떻게 해서든지 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
PLGA-나노입자의 형성
본 실시예는 감광성 성분의 전달을 위한 나노수송 시스템으로서 본 PLGA-나노입자를 설명하고, 본 PLGA-나노입자를 알려진 폴리비닐피롤리돈(PVP) 나노입자와 비교한다.
본 감광제-로드된(loaded) PLGA-나노입자는 폴리머 및 감광제 모두를 포함하는 단일-에멀전 용매 증발을 사용하여 준비되었다. 간단하게, 폴리머 및 감광제 모두는 유기 용매에 용해되었고, 생성된(resulting) 유기 용매는 유-중-수(W/O) 에멀전을 형성하기 위해 수상에 유화(마이크로팁 프로브 초음파발생장치를 사용)되었다. W/O 에멀전은 나노입자를 관여(participate)하는 운송수단에 첨가되었고, 유기 용매는 나노입자를 나노입자를 침전시키기 위해 증발을 통해 제거되었다. 생성된 PLGA-나노입자는 초원심분리, 증류수로 세정 및 냉동-건조에 의해 수집될 수 있다. 나노입자는 -20°C에서 저장될 수 있다.
이들의 말단 그룹(예를 들어, COOH- 또는 에스터-말단)의 관점에서 식별된(identified) 폴리(락틱-코-글리콜릭산)을 포함하는, 폴리머의 다른 타입들은 본 PLGA-나노입자의 형성에 관계될 수 있다. 폴리머는 0.15-1.20 dL/g의 범위에서 고유 점도(inherent viscosity)를 포함할 수 있다. 페릴렌퀴논(perylenequinone) 색소 하이포크렐린 B, 또는 그 유도체와 같은 감광제의 다른 형태는 본 PLGA-나노입자에 로드될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 PLGA-나노입자는 도 1에 묘사된 것과 같은 하이포크렐린 B 또는 변형체(modifications) 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 그와 같이, 항-종양 또는 제모 임상적 처리를 위한 비수용성 제형으로서 하이포크렐린을 포함하는 PLGA-나노입자가 제공된다.
일 실시예에서, 본 나노입자는 도 2에 나타난 구조를 갖는 하이포크렐린 B 또는 하이포크렐린 B 유도체(하기에 SL052로 언급됨; Quest PharmaTech Inc., Edmonton, Canada)를 포함하는 에스터-말단의 PLGA-나노입자를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, PLGA 100 mg(에스터-말단(노미널(norminal)) [PLGA], 50:50, 고유 점도 범위: 헥사플루오로아이소프로파놀 HFIP 내 0.26-0.54 dL/g), (LACTEL 흡수성 폴리머, DURECT Corporation, Pelham, AL, USA), 및 SL052 15 mg은 클로로폼(500μl)에 용해되었다. 클로로폼 용액은 프로브 초음파발생장치를 사용하여 인산 버퍼 식염수(PBS; 5% w/v의 2mL) 내 PVA (폴리비닐 알콜, 87-89% 가수분해된, Mw 31000-50000, Sigma) 용액에 유화되었다. 에멀전은 그 후에 5% w/v PVA 드롭-와이즈(drop-wise)의 8 mL로 첨가되었고, 유기 용매는 증발에 의해 제거되었다. 생성된 나노입자는 이후에 수집되었고, 증류수로 세정 및 이후에 동결-건조되었다.
다른 실시예에서, 본 나노입자는 도 3에 나타난 구조를 갖는 하이포크렐린 B 유도체(하기에 SL017로 언급됨; Quest PharmaTech Inc., Edmonton, Canada)를 포함하는 COOH-말단의 PLGA-나노입자를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 100 mg의 PLGA(COOH-말단(노미널) [PLGA], 50:50, 고유 점도 범위: HFIP 내 0.15-0.25 dL/g, (LACTEL 흡수성 폴리머, DURECT corporation, Pelham, AL, USA) 및 15 mg의 SL017은 메탄올(1 ml)에 용해되었다. 생성된 용액은 초음파발생장치를 사용하여 PBS(5% w/v 의 4 mL) 내 PVA(폴리비닐 알콜, 87-89% 가수분해된, Mw 31000-50000, Sigma) 용액에 유화되었다. 이 에멀전은 이후에 16 mL의 증류수에 드롭-와이즈로 첨가되었고 유기 용매는 증발에 의해 제거되었다. 생성된 나노입자는 이후에 초원심분리에 의해 수집되었고 증류수에 세정(35,000 g 에서 20분 동안, 4 °C에서) 및 이후에 동결-건조되었다.
PLGA-나노입자의 구조적 특성화
나노 입자 크기 및 입도 분포(size distribution)는 동적 광산란(Dynamic Light Scattering)을 사용하여 결정되었다. 연구는 여과된 증류수(0.22μm GV)로 약 100배 희석된 샘플을 사용하여 25°C의 온도에서 90°의 분산 각도에서 수행되었다. UV-가시 분광광도법은 PLGA-나노입자에 로드된 감광제를 정량하는데 사용되었다. 흡수는 657 nm의 파장에서 결정되었고 표준 곡선은 DMSO 내 감광제의 0 및 60 μg/ml 사이의 농도의 범위에서 플롯(plotted)되었다. 감광제로 로드된 PLGA-나노입자는 DMSO에 용해되었고 흡수는 표준 곡선을 기초로 측정되었다. 빈 PLGA-NPs가 대조군으로 사용되었다. 본 나노입자의 물리화학적 특징이 표 1에 요약되었다. 파라미터 요약은 감광제를 포획하는(entrapping) 주사가능 및/또는 국소적 PLGA-나노입자 제공의 그들의 적합성(relevancy)에 기초하여 선택되었다.
보다 구체적으로, 본 SL052 PLGA 나노입자의 정맥내 주사를 위한 제형은 1 mg의 나노입자 당 337 ± 55 nm의 평균 입자 크기 및 141 ± 28 μg의 SL052의 로딩을 갖는 것으로 밝혀 생체 내 최상의 결과를 보여준다.
모공에 최대한 전달되는 SL017을 함유하는 본 PLGA-나노입자는 350 ± 98 nm 범위의 평균 크기를 나타낸다. 이들 나노입자는 1 mg의 나노입자에서 95 ± 24 μg의 SL052를 캡슐화할 수 있었다.
측정된 제형 파라미터(Formulation Parameters evaluated) 결과
폴리머
말단그룹		 폴리머
고유점도
(dL/g)		 유기용매 수상
(Aqueous Phase)		 오일/물
부피비		 수송체
(vehicle)		 음파처리(Sonication) 수준 음파처리 시간
(sec)		 크기
(nm)		 로딩
(μg/mg)
COOH 0.15-0.25 디클로로메탄 폴리비닐알콜(PVA) 5% 1:4 증류수 15 45 350±98 95±24
Ester 0.26-0.54 클로로폼 PVA 5% 1:4 PVA 5% 40% 60 337±55 141±28
PLGA-나노입자의 흡수의 결정
본 나노입자의 조직을 통한 흡수는 하기 방식으로 수행되었다.
실시예 3A
플루로닉 레시틴 오르가노겔(pluronic lecithin organogel (PLO)) 겔 내 0.5% SL052 PLGA 나노입자의 국소 제형이 Balb/c 마우스의 등에 면도된 구역에 처리되었다. 제형은 피부상에 1시간 동안 배양되었고, 초과 약물은 촉촉한 조직으로 제거되었다. 피부 생검은 Optimal Cutting Temperature Compound (OCT, Sakura, Tokyo, Japan) 및 동결 스냅(snap)에 내장된(embedded), 펀치 생검으로 치료된 구역으로부터 제거되었다.
7 μm의 순차적인 동결 부분(sections)은 광퇴색(photobleaching)을 막기 위해 최소한의 빛 노출 하에 절단되었다. 첫번째 순차적 부분은 메이어스 헤마톡실린(Mayer's hematoxylin)으로 6분 동안 염색되고(0.1% 헤마톡실린, 0.02% 요오드산 나트륨(sodium iodate), 5% 암모늄 알룸(ammonium alum) 및 0.1% 증류수 내 시트르산), 아세트산(2%)에서 10초 동안, 유수(running water)에서 10초 이후에, 1.5% NH4OH와 98.5% 에탄올 내 1분 및 다시 10초 동안 유수에서 담겼다. 두번째 염색되지 않은 순차적 부분은 피지선(sebaceous glands), 표피(epidermis) 및 모공(도 4)의 형광 이미지를 발생 및 기록하는데 사용되었다. 형광 이미지는 본 나노입자 제형으로 마우스 피부 내 SL052 PLGA-나노입자의 모낭의 침투를 설명한다.
실시예 3B
유사한 실험은 나트로졸(Natrosol) 내 본 SL052 PLGA-나노입자 국소 제형의 0.5%를 사용하여 수행되었다. 제형은 마우스 피부에서 1시간 동안 배양되었고, 초과 약물은 촉촉한 조직으로 제거되었다. 피부 생검은 수집되었고 OCT 및 동결된 스냅에 내장되었다. 생검의 동결 부분은 H & E 염색되거나 또는 형광 현미경으로 판독되었다. 결과는 도 5 A 및 B에 나타난다.
상기 실시예 3A 및 3B 둘 다 모공의 깊은 부위(portions)에 SL052 PLGA-나노입자의 증가된 침투를 보였다.
광역학적 활성의 결정
본 SL052 PLGA-나노입자, 즉, PVP 나노입자 및 PLGA-나노입자의 두 제형의 광역학적 요법(PDT)은 고체 암의 치료를 위해 실험되었다. 본 실시예 4의 모든 실험은 공통유전자(syngeneic) C3H/HeN 쥐들의 하부 등(lower dorsal) 부위에 자라는 피하(subcutaneous) 편평상피암(squamous cell carcinoma) SCCVII 종양의 치료를 측정하기 위해 수행되었다. 편평상피암 SCCVII는 인간 편평상피암, 특히 두부 및 후두암으로 잘 알려진 모델이다.
다른 제형, 즉, PVP 나노입자 및 PLGA-나노입자는 쥐 꼬리 혈관을 통해 4mg/kg의 투여량으로 정맥주사로 각각 투여되었다.
첫번째 실험에서, 종양이 665 ± 10 nm 광선의 200 J/cm2로 치료되기 전에 1시간 간격이 경과되었다. 요법 후에, 쥐들은 종양 성장의 징후를 위해 90일 동안 관찰되었고, 이들은 그러한 시간 간격 후에 명백한 종양이 발견되지 않아 “치료된” 것으로 고려되었다. 두번째 실험에서 투여량 관리(dose administration) 및 광선 치료 사이에 보다 긴 4시간 간격이 경과되었다. 결과는 도 6 및 7에 요약되었다.
1시간 감광제-광선 간격의 결과는(도 6) 50% 종양 치료가 SL052 감광제를 캡슐화하는 본 PLGA-나노입자로 획득된 것을 보이는 반면, 오직 12.5% 종양 치료는 다른 두 제형으로 얻어졌다. 본 PLGA-나노입자로 치료 효능의 증가는 다른 두 제형에 비해 통계적으로 현저하다(p < 0.05). 그러나, 감광제 SL052를 캡슐화하는 PVP-나노입자의 치료 효능은 표준 리포솜의 SL052 제형에 비해 큰 차이가 없다(p < 0.05).
과산화수소에 의한 SL052의 생체 외(In Vitro) 활성화
과산화수소에 의한 활성화 후에 SL052의 세포 독성 활성화는 세포 생존의 지표로서 WST-1 염료를 사용하여 연구되었다. 생존 세포에 의한 WST-1의 감소는 450 nm에서 분광광도적으로 정량될 수 있는 용해성 포르마잔(formazan) 염을 생산한다. BT549, 인간 유방암 세포-라인은 96 웰 플레이트에서 배양(cultured)되었다. SL052는 0, 1, 5 및 10 μΜ 약물 농도에서 웰에 첨가되었다. 3시간 배양(incubation) 기간 후에, 1, 2.5, 5 또는 10 μΜ 최종 농도의 과산화수소는 웰에 첨가되고 추가 30분 동안 배양이 허용되었다. 치료된 플레이트들은 이후에 세정되었고 WST-1 염료가 치료된 웰에 첨가되고 하룻밤 동안 배양되었다. 치료된 웰의 450 nm에서 흡수의 감소는 치료 이후에 성장 억제의 정도를 나타낸다. 결과는 도 8에 요약되었다.
결과는 광역학적 성분 SL052를 캡슐화하는 본 폴리머 나노입자가 생체 외 세포 사멸 효과를 위해 과산화수소의 첨가에 의해 활성화될 수 있다는 예상 밖 및 예측하지 못한 결과를 제공한다. 투여(dose) 반응은 SL052의 양 및 과산화수소의 농도(10 μΜ 이하)와 관련된 것으로 보인다.
완전히 이해된 것은 아니나, 광역학적 성분 SL052 및 SL017을 캡슐화하는 본 폴리머-나노입자의 구조적 본질(structural nature), 및 특히 SL052 및 SL017 구조 내 이중결합의 위치가 과산화수소 및 특히 낮은-투여(low-dose) 과산화수소에 의한 활성화를 촉진할 수 있는 것으로 고려되었다.
과산화수소로 활성화에 의한 EMT-6 이식된 종양에 SL052의 생체 내 활성
과산화수소 활성화된 SL052의 세포 독성 활성은 Balb/c 쥐들에서 EMT-6 종양 모델을 사용하여 조사되었다. EMT-6 종양은 측면에서 양방향적(bilaterally)으로 피하로(subcutaneously) 이식되었고 쥐의 양쪽 면에 사이즈가 약 3 내지 5 mm 직경에 이르기까지 자라도록 두었다.
SL052는 5mg/mL의 최종 농도를 주기 위해 순수한 DMSO에 용해되었다. 쥐들은 복강내 주사에 의해 12mg/mL의 펜토바비탈나트륨(Sodium Pentobarbital)으로 마취되었다. 쥐들이 진정되자 그들은 각 종양 위를 면도되었고, SL052/DMSO의 25μL는 접촉(contact) 촉진을 위해 부드러운 마사지와 함께 피부 상 종양에 직접 국소적으로 처리되었다. 한 측면의 종양은 10% 과산화수소 농도에서 과산화수소 겔로 치료되었고, 30 또는 60분의 예정된 시간 간격으로 배양되었다. 다른 측면의 종양은 30분 후 국소 처리를 위해 635 nm 광선의 100 Joules/cm2　로 치료되었다.
쥐들은 매일 관찰되었고 종양 측정은 치료 효과를 결정하기 위해 캘리퍼(caliper) 측정에 의해 이루어졌다. 종점(end points)은 종양이 초기 치료 부피의 4배에 이르거나, 종양이 더 이상 감지되지 않고 “치료된” 것으로 고려될 때이다.
SL052 만으로(도 9 참조, “Drug Only”) 또는 과산화수소 만으로(도 9 참조, “HP only”) 치료된 쥐들의 두 그룹은 대조군으로 제공되었다.
대조군 그룹 어느 것도 어떤 종양 조절 활성을 보이지 않았다. 과산화수소 및 광선 활성화된 치료로부터 결과는 도 10(30분 과산화수소 치료) 및 도 11(60분 과산화수소 치료)에 보여진다.
결과들은 SL052의 구조를 갖는 광역학적 성분을 캡슐화하는 본 폴리머 나노입자가 생체 내에서 세포 사멸 효과를 위해 과산화수소의 첨가에 의해 활성화될 수 있음을 설명한다. 이들 세포 독성은 현저한 종양 성장 지연을 초래한다.
화학선 각질섬유(Actinic Keratoses)의 치료에서 SL052의 사용
나트로졸 겔 내 0.5% SL052 PLGA 나노입자의 국소 제형은 SL052의 활성화를 위해 과산화수소를 사용하여 환자의 화학선 각질섬유(AK) 병변의 치료를 위해 사용되었다. 환자들은 비누 및 물로 하루에 두번 AK 병변을 씻고, 이후에 병변에 직접적으로 SL052 PLGA 겔의 처리를 지시받았다. 제형은 몇분 동안 부드러운 원형 동작으로 부위에 마사지되었다. 제품이 마른 후에, 12% 과산화수소 용액 한두방울이 치료된 부위에 적용되었다. 요법(regimen)은 21일 동안 매일 반복되었다. 치료를 받은 한 환자는 치료된 부위에 가시적인 개선을 보였다.

Claims (17)

  1. 항-세포 증식 활성을 위한 세포 독성 일중항 산소를 발생하기 위해 활성화될 수 있는 광역학적(photodynamic) 성분(agent)으로 형성된 내핵을 포함하는
    상기 광역학적 성분은 하기 화학식 1로 표시되는 SL052, 하기 화학식 2로 표시되는 SL017, 또는 이들의 조합이며,
    [화학식 1]
    Figure 112018054387965-pct00013

    [화학식 2]
    Figure 112018054387965-pct00014

    생분해성 폴리머 나노입자로서, 상기 폴리머는 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(poly(lactide-co-glycolide)), 또는 이들의 조합이며, 및
    과산화수소에 의해 활성화되는, 생분해성 폴리머 나노입자.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리(락틱-코-글리콜산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리머가 에스터- 말단을 갖는 폴리(락틱-코-글리콜산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  5. 제3항에 있어서, 상기 폴리머가 자유 카르복실산 말단을 갖는 폴리(락틱-코-글리콜산)을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자의 평균 직경은 100 - 400 nm인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  10. 제9항에 있어서, 상기 나노입자의 평균 직경은 200 nm인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  11. 제1항에 있어서, 상기 나노입자는 광역학적(PDT) 요법을 통해 추가로 활성화될 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  12. 항-세포 증식 활성이 있는 제1항의 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제1항의 나노입자를 포함하며,
    상기 나노입자는 표적 조직에 접촉하여 표적 조직에 내부화(internalized)될 수 있으며, 과산화수소에 노출되어 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키기 위해 활성화되는,
    항-세포 증식 활성을 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 광역학적(PDT) 요법으로 활성화될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 나노입자는 전체적으로 또는 국소적으로 표적 조직에 접촉하는 것에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항의 나노입자를 포함하며, 표적 조직에 일중항 산소의 세포 독성 수준을 발생시키기 위해 활성화될 수 있는 약학적 조성물의 제조 방법.
  17. 삭제
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