JPH03271225A - グアニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なグアニン誘導体に関する。本発明の化合
物は、優れた抗ウィルス作用を有し、抗ウィルス剤とし
て有用である。

従来の技術 ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシ
クロビル、以下ＡＣＶと略す）は、各種ＤＮＡ及びＲＮ
Ａウィルスに対し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖ
ｏの両実験において抗ウィルス活性を有することが知ら
れており（英国特許出願第３８２７８／７４号）、抗ウ
ィルス剤として上布されている。しかしながら、ＡＣＶ
は１日３回、８時間毎に１時間以上かけて７日間点滴静
注するか、又は１日５回の経口投与か必要であり、投与
において患者に対する肉体的負担か大きい為に、臨床上
の問題かある。この問題の解決策として、経口吸収を上
げるための試みが数多く行われているか、未たに有用な
化合物は得られていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は優れた抗ウィルス作用を有し、抗ウィル
ス剤として有用な化合物を提供することにある。

本発明は一般式 ［式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は同−又は相異なって、低
級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ４は水素原子、
低級アシル基又は一般式 ５ｉ−Ｒ２（式中、ＲＩ　％　Ｒ２及びＲ３は前記３ に同じ。）で表わされる基を示す。］で表わされるグア
ニン誘導体に係る。

一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、優れた抗ウィ
ルス作用を有しており、抗ウィルス剤として有効である
。

上記一般式（１）においてＲ１、Ｒ２及びＲ３で示され
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖状又は分枝状のア、ルキル基を例示でき
る。Ｒ４で示される低級アシル基としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル基等の
炭素数２〜５の直鎖状又は分枝状のアシル基を例示でき
る。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明のグアニン誘導体は、
例えば下記反応工程式より製造される。

く反応工程式〉 ［式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は前記に同じであり、Ｒは
炭素数１〜４のアルキル基を示す。］（Ａ法） 一般式（ＩＩ）のＡＣＶを一般式（ｍ）で表わされるハ
ロゲノシリル化合物と適当な溶媒中、塩基触媒の存在下
に反応させることにより、目的の一般式（Ｉａ）又は（
Ｉｂ）で表わされるグアニン誘導体を得る。溶媒として
は反応に関与しないものであれば特に制限はなく、従来
公知のものを広く使用できる。例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性溶媒等を単独であるいは複
数混合して使用できる。塩基触媒としては、ジメチルア
ミノピリジン、２，６ルチジン、イミダゾール、トリエ
チルアミン等の有機塩基が好適に用いられる。反応の割
合は、ＡＣＶＩモルに対し、通常、一般式（ｍ）で表わ
されるハロゲノシリル化合物を０．５〜６モル程度、塩
基触媒を１〜１０モル程度使用するのが好ましい。又、
反応温度は０〜８０℃、好ましくは０℃から室温程度で
あり、反応時間は使用する溶媒、塩基触媒の種類により
異なるが、通常０．５〜２０時間程時間先結する。

（Ｂ法） 一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を一般式（ＩＶ）で
表わされる酸無水物と適当な溶媒中、塩基触媒の存在下
に反応させることにより、目的の一般式（Ｉｃ）で表わ
されるグアニン誘導体を得る。酸無水物としては、前記
Ｒ４で示される低級アシル基に対応するアシル部を有す
る脂肪酸の無水物を用いればよく、例えば無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ピバル酸
等を使用できる。溶媒としては反応に関与しないもので
あれば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用でき
る。例えば前記の記載の溶媒を単独であるいは複数混合
して使用できる。塩基触媒も前記に記載の有機塩基が好
適に用いられる。反応の割合は、一般式（Ｉａ）で表わ
される化合物１モルに対し、通常、一般式（ＩＶ）で表
わされる酸無水物を１〜８モル程度、塩基触媒を０．１
〜５モル程度使用するのが好ましい。又、反応温度は０
〜５０℃、好ましくは０℃から室温程度であり、反応時
間は使用する溶媒、塩基触媒の種類により異なるが、通
常０．５〜２０時間程時間先結する。

上記反応工程式で得られた本発明化合物は、濃縮、濾過
、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常当分野で用
いられる手段により単離、精製される。

実施例 次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明する。

〈実施例１〉 Ｎ２−ｔ−ブチルジメチルシリル−９−（ｔブチルジメ
チルシリルオキシエトキシメチル）グアニン（化合物１
）および９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキ
シメチル）グアニン（化合物２）の台底 Ａ　ＣＶ　　１．２５ｇ　（５，５５ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド溶液１０＋ａｌにイミダゾール１．３
６ｇ　（２０，００ａｈａｏｌ）及びｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド３ｇ　（１９，９９１１１１００１
）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、酢酸
エチルで抽出し、乾燥、留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）にて精製し、２つのフラクションを
得た。各フラクションをエーテル・ヘキサンにて結晶化
させることにより、第１フラクシヨンよりＮ２−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエトキシメチル）グアニン（化合物１）を８１０
　ｔｔｉｇ　（収率３２％）得た。

融点２４２〜２４４℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δｐｐｍ
　　：１０．５１（ＬＨ，ｂ、１位旦）　、７．８６　
（ＬＨ，ｓ、８位Ｈ）、５．８２　（ＬＨ，ｂ、−Ｎｌ
＋−）、５．３９（２Ｈ，ｓ、−Ｃ１（２０ＣＩＩ　２
−）、３．５２〜３．８０　（４Ｈ，ｍ、−０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０−）　　、０．９Ｂ、　　０．８３（１８Ｈ、ｓ
、　ｔ−ブチル基Ｈ）　、０．２９　（６Ｈ，ｓ。

−３ｔ　　（ＣＨ３）　２−ＮＨ−）　、０．０１　（
６Ｈ，ｓ。

−０３ｉ　（ＣＨ３）　２−） 又、第２フラクシヨンより９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエトキシメチル）グアニン（化合物２）を７
００　ｍｇ　（収率３７％）得た。

融点２７２〜２７３℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−６６）δｐｐｍ　：３
．５０〜３．８０　（４Ｈ，ｍ、−０ＣＨ２Ｃ１（２０
−）　、０．８２　（９Ｈ。

ｓ、ｔ−ブチル基Ｈ）　、０．０３（６１（、ｓ、−０
３ｉ（Ｃｌｌ　３　）　２−　）〈実施例２〉 ９−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエトキシメチ
ル）グアニン（化合物３）の合成ＡＣＶｌ、Ｏｇ　（４
，４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ａ＋
Ｉにイミダゾール１．２１ｇ　（１７，７６ｍｍｏｌ）
及びｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド１．８３ｇ
　（６，６６ｍｍｏすを加え、室温で１６時間攪拌した
。

反応終了後、酢酸エチルで抽出し、乾燥、留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝ｌＯ：１）にて精製後、結晶
化させ、油集し、９−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシエトキシメチル）グアニン（化合物３）を１．７７
ｇ　（収率８６％）得た。

融点２４８〜２５０℃ １Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δｐｐｍ　：１
０．６５（ＬＨ，ｂ、１位Ｈ）　、７．８０　（ＬＨ，
ｓ、８位Ｈ）、７．２０〜７．８４（１０１１，ｍ、フ
ェニル）、６．５０　（２Ｈ，ｂ。

Ｎ１（２−）、５．３７　（２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ２０Ｃ
Ｈ２−）、３．４４〜３゜８０　（４Ｈ，１０，−０Ｃ
Ｈ２ＣＨ２０−）　、０．９４　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−ブ
チル基Ｈ） 〈実施例３〉 Ｎ２−アセチル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシメチル）グアニン（化合物４）の合成 実施例１で得た９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エトキシメチル）グアニン６００　ｍｇ　（１，７７ｍ
ｍｏｌ）のピリジン溶液５ｍｌに無水酢酸６６８　ｍｇ
　（６゜５４ｍｍｏｌ）　、ジメチルアミノピリジン０
．０３ｇ　（０，２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時
間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、塩化アン
モニウム水、水で順次洗浄後、乾燥、留去した。得られ
た残渣をメタノール・エーテルにて結晶化後、油集し、
Ｎ２−アセチル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエトキシメチル）グアニン（化合物４）を８５０　ｍ
ｇ　（収率９６％）得た。

融点１９５〜１９６℃ １Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　ニー）
、３．４４〜３．６０　（４１１，ＩＬ　−０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０−）　、２．２０（３１１，Ｓ、Ｃ１１３Ｃｏ−
）、０．８２　（９１１，ｓ、ｔ−ブチル基旦）、０．
０３　（６Ｈ，ｓ、−０３ｉ　（ＣＨ３）　２−）〈実
施例４〉 Ｎ２−アセチル−９−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシエトキシメチル）グアニン（化合物５）の合成 実施例２で得たつ−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シエトキシメチル）グアニン３００　ｍｇ　（０゜６４
ｍｍｏｌ）と無水酢酸を用い、実施例３と同様な方法に
よりＮ２−アセチル−９−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシエトキシメチル）グアニン（化合物５）を２９
０　ｍｇ　（収率８９％）得た。

融点２３５〜２３７℃ ｌＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δｐｐｍ　：１
２．０６（ＬＨ，ｂ、１位Ｈ）　、１１．７７（ＬＨ，
ｂ、ＡｃＮＨ−）、８．１３　（ＬＨ，ｓ、８位Ｈ）　
、７．２０〜７．８４　（ＩＯＨ、ｔｎ、フェニル）　
、５．５０　（２１１，Ｓ、−ＣＨ２０ＣＨ２２）、３
．４８〜３．８０　（４Ｈ，ｍ、　　−０Ｃ１１２ＣＨ
２０−）　、２．１９　（３Ｈ，Ｓ＋ＣＨ３Ｃｏ−）、
０．９２　（９１１，ｓ、ｔ−ブチル基Ｈ）（以上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は相異なっ
   て、低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ＿４は、
   水素原子、低級アシル基又は一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前
   記に同じ。）で表わされる基を示す。］で表わされるグ
   アニン誘導体。