JPH0326199B2 - - Google Patents

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JPH0326199B2
JPH0326199B2 JP57502047A JP50204782A JPH0326199B2 JP H0326199 B2 JPH0326199 B2 JP H0326199B2 JP 57502047 A JP57502047 A JP 57502047A JP 50204782 A JP50204782 A JP 50204782A JP H0326199 B2 JPH0326199 B2 JP H0326199B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、特許請求の範囲１の化合物に関す
る。
チオ燐酸のアルカロイド誘導体の塩を製造する
方法は公知であり、それらのものの制癌剤として
の薬学的な効力は知られており、且つその水溶性
化合物については有利なものとして提案がなされ
ている。水溶性のアルカロイド塩としてはベルベ
リン、サンギナリン及びクサノオウのアルカロイ
ド塩が問題になり、またビスベンジルイソキノリ
ンアルカロイド、例えばクリン、フアンゴヒノリ
ン、テトラジン、ベンジユリン、タリダジン、ア
ポルフイン−ベンジリスキノリン−アルカロイ
ド、例えばタリカルビン、イボゴーアルカロイ
ド、例えば20−ヒドロキシボアカミジン、インド
ール−インドリン−アルカロイド、例えばレオロ
ジジン、ルロジン、ビンカロイコブラスチン、ロ
イコクリスチン、トロボロン−アルカロイド、例
えばコルヒチン、イソキノリン−アルカロイド、
例えばリリオデニン、０−メチルアテロリン、オ
キソプルプリン、ケリドニン、プロトピン、スチ
ロピン、アロクリプトピン、コプチジン、ケレリ
トリン、コリザミン、ケリジメリン、ホモケリド
ニン、メトキシケリドニン、ケリルチン、ケリル
ビン、ナルシクラジン、タリカルピン、パキスタ
ニエン、パシスタナミン、ペンシルバニン、プベ
シルバナミン、ベルベリン、サンギナリン、カフ
エイン、ニチジン、フアラガニン、ステロイド−
アルカロイド、インドール−イソキノリン−アル
カロイド、例えば９−メトキシエリプチシン、エ
リプチシン、インドール−アルカロイド、例えば
レセルピン、キノリン−インドリチジン−アルカ
ロイド、例えばコンポテシン、ピロリン−アルカ
ロイド、例えばタトロフアン、ピロリチジン．ア
ルカロイド、例えばヘリオトリン、アクリドン−
アルカロイド、例えばメリコピン、アクロマイシ
ン、ノルメリオエピジン、フエナントロインドリ
チジン−アルカロイド、例えばチロホリン、チロ
クレピン、イミダゾール−アルカロイド、例えば
ピロカルピン、キノリチジン−アルカロイド、例
えばマトリン、オキシマリン、クリプトロイリ
ン、キナゾロン−アルカロイド、例えばフエブリ
フギン、ベンヅフエピン、例えばセフアロタキシ
ン、デオキシハリングトニン、ホモハリングトニ
ン、ハクングトニン等の塩がある。
ここに問題になつている関連で遊離塩基として
のアルカロイドのチオ燐酸誘導体も知られてい
る。その様な公知の誘導体の例はチオ燐酸ジ（エ
チレンイミド）−Ｎ−ベルベリノール−エチルア
ミド、チオ燐酸トリ−（Ｎ−サンギナリノール）−
エチルアミド並びにクサノオウの縮合キノリン系
の総アルカロイドのチオ燐酸アミド誘導体であ
る。
それらは公知の制癌作用を有する化合物は自体
水に難溶性であり、その際、殊に注射液を調製す
るためには溶剤として水を使用する方が有機溶剤
を使用するよりも優れている。
所望の水溶性は有効物質の制癌作用を害つたり
望ましくない副作用を起こすことなしに、場合に
よつては自体制癌作用を有していてもよいアルカ
ロイドをそれぞれ、殊にアルキル化剤、抗代謝剤
及び抗生剤物質並びにその他の窒素−又は燐を含
有する有機化合物の群からなる他の制癌剤と反応
させ、こうして得られた生成物を場合により薬学
的に使用しうる塩に変えることによつて薬学的に
許容しうる酸の塩に変えることにより達成でき
る。この場合それらの塩基としてチオ燐酸−トリ
−（Ｎ−サンギナリノ−ル）−エンチルミン、チオ
燐酸−ジ−（エンチレンイミド）−Ｎ−ヘルベリノ
ール−エチルアミド並びにクサノオウから得られ
る縮合イソキノリン系−アルカロイドのＮ，N′，
N″−トリエチレンチオ燐酸アミド誘導体は除外
される。アルカロイド成分としては、前記の化合
物が殊に有利であることが証明された。
上記反応に用いる制癌剤としては、殊に下記の
ものが挙げられる。
塩形成は、実際的には、自体充分水溶性であつ
て、充分に水溶性の塩を生ずる薬学的に無害の酸
を用いて実施することができる。経済的理由か
ら、塩酸を使用し、それにより相応する塩酸塩を
生ずるのが有利である。
得られたそれらのアルカロイド−シクロホスフ
アミド−塩は、制細胞（癌）作用及び従つて薬理
作用の点で対応する塩基とは異なることがない。
しかし、本発明による化合物は、その著しく良好
な水溶性のため容易にかつ正確に計量でき、従来
必ず使用された有機溶剤に基づく有害な副作用を
生じない。
本発明の化合物は、アルカロイド塩と制癌剤と
を好ましくは溶剤又は溶剤混合物中で、高めた温
度で反応させることによつて得られる。しかしま
ずアルカロイド塩基をシクロホスフアミドと反応
させ、その後反応生成物を塩に変えることもでき
る。制癌剤とアルカロイドとの化合物を有機溶剤
中でその都度所望の酸と反応させるのが有利であ
り、その際、造塩後、その都度の塩を沈澱させる
か、又は水或は酸水溶液と振盪することによつて
水溶液中に抽出することが出来る。
例えばケリドニウム マジユス リンネ
（Chelidonium majus L.）のアルカロイドより
なる製品（Praparat製剤）の組成はそのアルカ
ロイドとアルキル化剤例えばチオ燐酸トリアチリ
ダイド（Thio−TEPA）との反応に基づいてい
る。
このものはアルカロイド分子と結合しているか
或はOH又はNH2基を通して置換されている３個
の反応性基を有している。この様にして、そのも
のが個々の純粋のアルカロイドと結合していると
きは種々の反応生成物が生成する。さて、より簡
単な反応を探求するために個々のアルカロイドを
チオ−TEPA、シクロフオスフアミド及び他の有
機化合物と順次反応させた。ケリドニンの場合は
少くとも12個の反応生成物が薄層クロマトグラフ
イーによつて証明された。これら反応生成物の正
確な分析値を得るために２，３のものをクロマト
グラフイーにより分離して結晶析出させた。
これら成分の元素分析により得られた化学式は
可能な分枝構造において第１〜４図に示されてい
る。
更に製品ウクライン（Ukrain、この場合ケリ
ドニウム マジユス・リンネのアルカロイドとチ
オ−TEPAとの反応が行われた）の中にはチオ−
TEPAの遊離のエチレン基は全く存在しないこと
が証明された。その証明は1.化学的分析により、
また2.生物学的テストではチオ−TEPAについて
は致死量（Dosisletalis）が１mg／Kg体重である
が、この製品では250mg／Kg体重の用量は毒性を
有しないということによつてもたらされた。
その外この製品は白血病（Leukamie）1210に
は何等の作用も及ぼさず、また血液像に影響がな
い。従つて毒性の原因であるチオ−TEPAのエチ
レン基はアルカロイドによつて閉鎖されているこ
とが判る。
添付図面は前述の様に６個の種々の化学構造を
示しているが、それらはシクロフオスフアミドと
純アルカロイドとの反応生成物の完全分析により
得られたものである。
第１図 アロクリプトンピン＋シクロフオスフア
ミド（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−
N′，Ｏ−プロピレン燐酸エステルジアミド） C49H65N4O12Cl2P，mp159−160゜ 計算値：Ｃ＝58.22％；Ｈ＝6.27％； Ｎ＝5.58％；Ｐ＝3.08％； Cl＝7.06％； 実験値：Ｃ＝58.25％；Ｈ＝6.25％； Ｎ＝5.40％；Ｐ＝2.53％； Cl＝7.41％； Ｃ＝54.84％；Ｈ＝6.16％； Ｎ＝5.62％；Ｐ＝2.51％； Cl＝7.26％ 第２図 プロトピン＋シクロフオスフアミド
（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン燐酸エステルジアミド） C47H55N4O12PCl4，mp239−242° 計算値：Ｃ＝54.24％；Ｈ＝5.32％； Ｎ＝5.38％；Ｐ＝2.97％； Cl＝13.62％； 実験値：Ｃ＝54.04％；Ｈ＝5.25％ Ｎ＝ 4.85％；Ｐ＝2.72％； Cl＝10.13％； Ｃ＝54.48％；Ｈ＝5.22％； Ｎ＝ 4.69％；Cl9.91％； 第３図 プロトピン＋シクロフオスフアミド
（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン燐酸エステルジアミド） C47H59N4O12PCl4，mp239−242゜ 計算値：Ｃ＝54.03％；Ｈ＝5.69％； Ｎ＝ 5.36％；Ｐ＝2.96％； Cl＝13.57％； 実験値：Ｃ＝54.04％；Ｈ＝5.25％； Ｎ＝ 4.85％；Ｐ＝2.27％； Cl＝10.13％； Ｃ＝54.48％；Ｈ＝5.22％； Ｎ＝4.69％；Cl＝9.91％； 第４図 プロトピン＋シクロフオスフアミド
（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン燐酸エステルジアミド） C47H59N4O12PCl4，mp239−242゜ 計算値：Ｃ＝54.03％；Ｈ＝5.69％； Ｎ＝ 5.36％；Ｐ＝2.96％； Cl＝13.57％； 実験値：Ｃ＝54.04％；Ｈ＝5.25％； Ｎ＝ 4.85％；Ｐ＝2.27％； Cl＝10.13％； Ｃ＝54.48％；H5.22％； Ｎ＝ 4.69％；Cl＝9.91％； 第５図 ケレリトリン＋シクロフオスフアミド
（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン燐酸エステルジアミド） C27H87N8O9PCl2，mp188−192゜ 計算値：Ｃ＝49.93％；Ｈ＝5.74％； Ｎ＝ 6.64％；Ｐ＝4.76％； Cl＝10.91％； 実験値：Ｃ＝49.85％；Ｈ＝5.31％ Ｎ＝ 6.06％；Ｐ＝4.95％ Cl＝13.23％； Ｃ＝49.84％；Ｈ＝5.24％； Ｎ＝ 5.06％；Cl＝14.24％； 第６図 ケレリトリン＋シクロフオスフアミド
（Ｎ，Ｎ−Bis−（β−クロルエチル）−N′，Ｏ
−プロピレン燐酸エステルジアミド） C27H35N8O7PCl3，mp273−276゜ 計算値：Ｃ＝49.82％；Ｈ＝5.41％； Ｎ＝ 6.45％；Ｐ＝4.75％； Cl＝16.33％； 実験値：Ｃ＝49.26％；Ｈ＝5.07％； Ｎ＝ 5.12％；Ｐ＝3.50％； Cl＝16.50％； 冒頭に記した製剤若しくは化合物は各種癌の診
断並びに治療に使用できる許りでなく伝染病にも
使用できる。そしてその点でこのものの蛍光性を
有する作用が大きな意味を持つている。診断法に
ついては、こうしてこの製剤の注射後羅患組識域
へのそのものの蓄積により迅速確実な早期診断を
行うことが迅速知見にとつて可能となる。そして
その早期診断は、注射部位からの注射液の急速消
滅及び例えば、癌組織というような罹患部位への
局部集中により観察が可能となるのである。
この観察は気管支鏡検査、縦隔鏡検査、胸腔鏡
検査、食道鏡検査、耳鼻鏡検査、喉頭鏡検査、直
腸鏡検査等すべての内視鏡的方法にまで及び、そ
の際例えば冷光が紫外光線に取り替えられるので
ある。
この点について、他の診断方法として考えるの
は、この製剤に放射性同位元素を結合させること
である。こうして周知の様にラジオ活性を適切な
検知器で測定し、その蓄積をたとえばガンマン照
射スキヤナーで記録することができる。そしてそ
の結果はまた、この薬剤によつてリンパ球を免疫
細胞へと刺激することも示している。即ちそのこ
とは罹患組織又は侵入したウイルス等を破壊する
いわゆるキラー細胞の生成と同じ意味を持つてい
る。この様に高い治療効果は発癌組織の破壊即ち
腫瘍疾病のみならずウイルス疾病細菌疾病及び疾
患の治療からも確認された。その上更に多発関節
炎の治瘉も認められたのである。最後に蛍光成分
やラジオ活性アイソトープでのこの薬剤のマーク
の外に光収収性化合物や基による記録付けも考慮
できるからこの場合は特定の組織への蓄積などは
レントゲン線の高められた吸収により検知出来る
のである。
【図面の簡単な説明】
第１図はアロクリプトピンとシクロフオスフア
ミドとの反応生成物の構造式、第２図はプロトピ
ンとシクロフオスフアミドとの反応生成物の１構
造式、第３図ははプロトピンとシクロフオスフア
ミドとの反応生成物のもう１つの構造式、第４図
はプロトピンとシクロフオスフアミドとの反応生
成物のもう１つの構造式、第５図はケレリトリン
とシクロフオスフアミドとの反応生成物の構造式
及び第６図はケリドニンとシクロフオスフアミド
との反応生成物の構造式を表わす図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ａはそれぞれ、アロクリプトピン、プ
    ロトピン、ケレリトリン、又はケリドニンからな
    るアルカロイド残基： であり、 ｎは０又は１である）のアルカロイド化合物又
    はそれらの薬学的に使用可能な塩。
JP57502047A 1981-07-13 1982-07-08 アルカロイド化合物 Granted JPS58501074A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3128018.8 1981-07-13
DE19813128018 DE3128018A1 (de) 1981-07-13 1981-07-13 "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"

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JPS58501074A JPS58501074A (ja) 1983-07-07
JPH0326199B2 true JPH0326199B2 (ja) 1991-04-10

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JP (1) JPS58501074A (ja)
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