JPS58501074A - アルカロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルカロイド化合物若しくはその塩を使用して癌及び／又は各種感染症の診断法 及び治療方法この発明は、特許請求の範囲１＃’３．、Ｊ−位概＃、にＸる方法 に関する・ チオ燐酸のアルカロイド誘導体の塩を製造する方法祉公知であｐ、それらのもの ｆ）＠県側としｆの薬学的な効力は知られてお多、且つそ０＊ｆＩ性化合＠につ いでは有利なも０として提案がなされてｉる０水泗性０了ルカビイド塩としては ベルベリン、すンギナダン及びタナノオウのアル★賓イド塩が間１ｉｆｅＧ、ま たビスベンジルイソキノダンアルカ鰐イド、例えばタリノ、ファンゴヒノダｙ、 テトラジｙ。

ベンジ＆リン、タダダジｙ１アボルフイｙ−ベンジ雫スキノリンーアルカ交イド 、例えばりシカルビｙ、イボゴーアルカロイド、例えば２０−ヒトミキクポアカ ンジン、イノドール−インドリン−アルカ尊イド、例えばレオ冒ジジン、ルロジ ン、ビンカロイコプラスチｌ、ロイコクッスチｙ１ト四ボＵンーアルカロイド、 例えばコルヒチン、イソキノリン−アルカリイド、例えばリリオデニン、０−メ チルアテロリン、オキソプルプリン、ケリドニン、ブートビン、ステロビン、７ 日クリプトビン、コプテジン、ケレリトリン、コップイン、ケリジメリｙ、ホモ ケリドエｙ１メトキシケリドニン、ケ９ＪＩ／チン、ケリルピン、ナルシタラジ ン、ケリカルビン、パキスタエエン、パシスタナミｙ１ペンシルバニｙ１プベシ ルバナミｙ、ベルベリン、サンギナリン、カフェイン、ニチジン、７アラガニン 、ステロイド−アルカロイド、インドルーイソキノリン−アルカロイド、例工ば ９−メト中シエ！プチシｙ、エリブチシン、イントルーアルカ四イド、例えばレ セルピン、キノ！ンーインドリテジンーアルカロイド、例えばコンブチシン、ビ ｗ１雫ンーアルカーイド、例えばタト諺ファン、ピｌｌツチジｙ−アルカ闘イド 、例えばへりオドリン、アクリドン−アルカ鑓イド、例えばメ亨コビン、アク− マイシン、ノルメ亨オビビジン、７エナン）四インドシチジンーアルカｇ’イド 、例えばチ買ホリン、デ四りレビン、イミダゾール−アルカ藺イド、例、ｔｔｆ ビ冒カルピｙ１キノリチジン−アルカロイド、例えば１トリン、オキシマトリン 、クダプト曜イリン、キナゾーン−アルカロイド、例えばフエプリフギｙ、ペン ヅフエビンーア羨カロイド、例えばセファロタキシン、デオキシハリラグトニス ホモハリングトニン、ハリラグトニン等の塩がある。

裁に問題になっている関連で遊離塩基としてのアルカ口イドのチオ燐酸誘導体も 知られて−る・その様な公知の誘導体の例はチオ燐酸ジ（エチレンイ建ド）−Ｎ −ベルペダノールーエチルアミド、チオ燐酸）！−（Ｎ−サンギナリノール）− エチルアミド並びにクサノオウの縮合キノリン系の総アルカロイドのチオ燐酸ア ミド誘導体である。

それら公知の制癌作用を有する化合物は自体水に難溶性であシ、その際、殊に注 射ｉ［′ｉ−調製するためＫは溶剤として水【使用する方が有機溶両管使用する よ！−優れている。

所望の水溶性は有効物質の制癌作用を寄った〕望ましくない副作用奮起こすこと なしに、場合によって蝶自体制癌作用【有していてもよいアルカ−イドをそれぞ れ、殊にアルキル化剤、抗代謝剤及び抗生剤並びＫそｔ）＊ｌＤ窒素−叉は燐【 含有する有機化合物の群からなる傭Ｏｉ１癌剤龜反応させ、こうして得られた生 成物を場合によ多薬学的に使用しうる塩に変えることによって薬学的に許容しう る酸の塩に変えることによ多達成できる。この場合それらの塩基としてチオ燐酸 −トリ−（Ｎ−サンギナリノール］−エンチルアミン、チオ燐酸−ジー（工ｙテ レンイミド）−Ｎ−へルベリノールーＮ−へルベリノールーエチルアミド並びに クサノオウか牧洋られる縮合イソキノリン系−アルカロイドのＮ、Ｎ’、Ｎ”− ）リエチレンチオ燐酸アミド誘導体は除外される。アルカロイド成分としては、 前記の化合物が殊に有利であることが証明された。

上記反応に用いる制癌剤としては、殊に下記の４のが挙（ＬＩＶン　（ＬＭ） （ＬＶＩ）　（ＬＶＩＩ） （ＬＶＩＩＩ）　（ＬＩＸ） （ｍｘＸ）　（ＬＳＩ） （ＬＸＩＩ）　（Ｌｒｘｚｘ） 出ｘＸｒｖ）（シ■） 窒素ロスト（８ｔｉｃｋｓｔｅｆｆｌｏｓｔ　）、シクロホスファミド、トリア ムシコン、クロラムブシル、ブサルファン、ナイトミン、マンニトール−音素ロ スト、アメドブリチン。

６−メルカプト−プリン、５−フル＃ロクラシル、シトシンーアラビノシド、ボ ドフイリ／、アクテノマイシンＣ。

アクチノマイシンＤ、ミトラマイシン、マイトマイシンσ。

アドリアマイシン、プレオマイシン。アスパラギナーゼ。

イペンズメチクン （ＸＸＩＶ） （式中８社Ｈ又はＯＨ，を表わす）。

この点に関連して、一般式（１）　ｓ のアルカロイドの燐誘導体の製法も大切である：〔上記式中Ｒ’、　Ｒ”及びＲ ｓはそれぞれ独立に水素又社メトキク基を表わし、その際Ｒ’とＷ又はＶと８廖 は一緒にメチレンジオキシ基を表わしてもよく、Ｒ４及びＨｓは、これらが結合 している炭素原子と共に、場合により全部又は一部分脱水素され九フェニ羨基又 はナフチル基を形成し、これらはメトキシ、ヒドロキシ又はジオキシメチルで置 換されていてよく、その際Ｒ７はＨ又は＝０又はＯＨ，−００−ＯＨ，−鎖を介 して結合した同じ環系を表わし、Ｒ６はＯＨ，を表わし、１，２位及び／又は７ ，８位に二重結合が存在していてよく、またＲ１及びＲ７は、これらが結合して いる炭素原子及び窒素原子と共に、場合によシ一部分脱水素されたベンゼン環若 しくはナフタリン環を形成し、これらの環はメトキシ基、オキソ基、メチル基又 はジオキシメチル基で置換されていてよく、その際０−Ｎ−結合は１，２−位に 紘存在しなくてよく、Ｒ４及びＢｓは水素を表わし％Ｒ”　＋　Ｒ”及びＲｎ＋ 　Ｒ−は−ＯＨ，−ＯＨ，−を表わし、Ｙ−８，Ｘ−Ｎ及びｎ＝２の場ｊ！ｉｓ 　ＦＬ；は−ＯＨ，−ＯＨ，−１−０Ｈ，−ＯＨ，−０−人 を表わし、Ｙ＝８．Ｘ−０，ｎ＝１の場合。

恩 Ｙ　”　Ｏ、Ｘ　−０、ｎ　＝　１の場合、８鼻及びＲ・はそれぞれ−ＯＨ，− ＯＨ，−Ｏ）を表わし、Ｒ”は水素を表わし、Ｂｓｅ＋ＲＩｊは−ＯＨ，−ＯＨ ，−又は−ＯＨ，−ＯＨ，−ＯＨ，−酋めＬ４Ｙ菖８、Ｘ−Ｎ％　ｐ−１１２） 場合、Ｒ１は−ＯＨ，−ＯＨ，−を表わす〕塩形成は、実際的には、自体充分水 溶性であって、充分に水溶性の塩を生ずる薬学的に無害の酸を用いて実施するこ とができる。経済的理由から、塩酸を使用し、それにより相応する塩酸塩を生ず るのが有利である。

得られたそれらアルカロイド−チオ燐駿アミドー塩は。

制細胞（癌）作用及び従って薬理作用の点で対応する塩基とは異なることがなｉ 、しかし１本発明による化合物は。

その著しく良好な水溶性のため容易にかつ正確に計量で書、従来必らず使用され た有機溶剤に基づく有害な副作用を生じない。

式（１）のアルカロイド塩としては、ベルベリン、サンギナリンの塩、特に塩酸 塩、並びにクサノオウ及びその他のアルカロイドの塩が存する。

本発明方法は、アルカロイド塩と制癌剤とを好ましくは溶剤又は溶剤混合物中で 、高めた温度で反応させることによって実施させる。しかしまずアルカロイド塩 基をチオ燐酸アミドと反応させ、その後反応生成物を塩に変えること１ もてきる。制癌剤とアルカロイドとの化合物を有機溶剤中でその都度所望の酸と 反応させるのが有利であシ、七〇＠造塩後、その都度の塩を沈澱させるか、又は 水成−は酸水溶液と振盪することによって水溶液中に抽出することが出来る。

例えばケリドニウム　１ジエス　リンネ（Ｏｈａｌｉｄｏｎｌｕｍｒｎａｊｕｓ 　Ｌ、）のアルカロイドよりなる製品（Ｐｒｆｆ１ｐａｒａｔ製剤）の組成はそ のアルカロイドとアルキール化剤例えばチオ燐酸トリアチリダイト（Ｔｈ１ｏ　 −ＴＢＰＡ　）との反応に基いている。

この本のはアルカロイド分子と結合しているか或はＯＨ又はＮＨ，基を通して置 換されている３個の裏地性基を有してｉる。この様にして、そのものが個々の純 粋のアルカロイドと結合しているときは種々様々の反応生成物が生成する。さて よシ簡単な反応を探求するために個々のアルカロイドをチオーＴＥＰＡ、シクロ フォスフアミド及び他の有機化合物と順次反応させた。ケリドニンの場合は少く とも１２個の反応生成物が薄層クロマトグラフィーによって証明された。これら 反応生成物の正確な分析値を得るために２．３のものがクロマドグシフイーによ シ分離して結晶析出せられた。

これら成分の元素分析によシ得られ九化学弐紘可能な分子構造におｉて第１〜１ ７図に示されて−る。

各種アルカロイドｏｔＩ＆合物をチオ−ＴｇＰＡと反応させる場合、各種アルカ ロイドの３つの分子がチオーＴＩＰ人−分子を介して相互に結合し、それ故極め て多黴の成分が合成される可能性がある。反応生成物からなるこれら極めて複雑 な混合物Ｏ中には生物学的活性の唯一の形にっ−ての原因たシうる２、３のもの が含まれて−る。

事実ケリドニウム、１ジ凰ス・リンネのアルカ四イド抽出物とチオーＴＥＰ人と の反応化成物を二元薄層クロマトグラフィを用ｉて分離すゐ場合ＵＶ−光線で５ ０以上の螢光を発する生成物がえられてｉる。

更に製品ラフライＶ　（Ｕｋｒａｉｎ、この場合ケリドエウムｉシース・リンネ のアルカロイドとチオ−ＴＫＰＡとの反応が行われた）の中にはチオーＴＥＰ人 の遊離のエチレン基は全く存在しないことが証明された。その証明ａｔ化学的分 析によシ、また２生物学的テストではチオ−ＴＥＰＡについてはレタリス（ｌｅ ｔａｌｉｓ）量が１　ｗｔｔ／に４１体重であるが、この製品では２５０ｙ／３ １ｇ体重の用量社毒性を有しないということによってもたらされた。

その外この製品はロイケミ−１２１０には何醇の作用も及ぼさず、また血液像に 影響がない。従りて毒性の原因であるチオ−ＴＥＰＡのエチレン基はアルカロイ ドによって閉鎖されていることが欅小小。

添付図面は前述の様に１７個の種々の化学構造を示しているが、それらはチオ− ＴＢＰＡ及びシクロ７オス７アミドと純アルカロイドとの反応生成物の完全分析 によシ得られたものである。

１［図　ケリルチン＋チオ燐酸トリアチリシト（１−ケリルチン、２−チオ燐酸 トリアチリシト＋３−ケリルチン＋チオ燐酸トリアチリシト） 計算値：０−４９．４４参；Ｈ冑　６．３６１Ｎ−ＩＬ５ｊｉｌｌ：Ｐ−＆４Ｇ １Ｇ：奥験値：０−４９．４１１１：Ｈ−４Ｌ３４１６：Ｎ＝１０．６５−：Ｐ −＆６７１１Ｇ：第２図　ケレリスリン＋チオ燐酸トリアチリシトＯｓ　Ｈｓｅ 　Ｎｇ　Ｏｕ　Ｐ　８　。

計算値：Ｏ＝６，１４５ｇ６：Ｈ＝　５．５６１１：Ｎ＝　６．７２９６：Ｐ＝ 　１４７１ 実験値：Ｃ！＝６２．６９Ｊ：Ｈ−５，３７１＋：Ｎ＝　５．３７１：Ｐ＝　１ ３５’ｊｌ：４ 第３図　コプチイン＋チオ燐酸トリアチリシト０、、Ｈ，、Ｎ４Ｕ、Ｐ８゜ 計算値：Ｃ−５６，０２１１：Ｈ冨　＆久８−；Ｎ−１０．８８１１：Ｐ−ｃＬ Ｏｌｌｌ：Ｓ−６，２３１： 実験値：０＝５５．９４チ：Ｈ＝　５．１２９１：Ｎ＝１１．１０チ：Ｐ＝　５ ．８９嗟：Ｓ冨　ａｌＯ慢； 第４図　ケリドニン＋チオ燐酸トリアチリシトＯｎ　Ｈｙｌ　Ｎａ　Ｏ＠　Ｐ　 ８゜ 計算値：Ｃに６０．８２チ：Ｈ＝　５．７９１１多Ｎ−６，４４１Ｐ−Ｒ３７１ ！： ８−　１４５％： 実験値：０＝６１．１４Ｓ：Ｈ−５，７６１Ｇ：Ｎ　−５，９４１１ｆ：Ｐ　− ２，４０１Ｇ：Ｓ冨　２−３９１６　： ＩＩ５図　プロトビン＋チオ燐酸トリアチリシトＣ□ＨＩ４　Ｎｉｌ　０８　Ｐ ４　ｓ、　−計ｊＥ［：０−４４．５９１：Ｈ＝　ａ４３＊：Ｎ＝１７．８７饅 ：Ｐ＝１４．３７１１；８＝１１．１６チ； 実験値：Ｃ富４４．５８チＳＲ−６，１４１Ｇ；Ｎ−１７，７６１０＝４４．７ ２１１：Ｈ社　＆３０チ；Ｎ社１７．７７１Ｇ：Ｐ−１４，０４慢：８＝１１． ７１チ：第６図　レセルピン＋チオ燐酸トリアチリシトＯｙ＠Ｈ＠＠ＮｙＰＳＯ ，＠　・２Ｈ＠０　、　ｍ　ｐ　１２０−１２５計算値：０−５９．９４１Ｈ＝ 　６．７０１６：Ｎ−＆７９チ５Ｓ−２．２２嚢： 奥験値：０−５９．８１１１：Ｈ−６，６２憂；Ｎ−＆８２１Ｇ：８−　２．２ ６参： 第７図　レセルピン＋チオ燐酸トリアチリシト０８Ｈ，Ｎ、０．ＩＦ５゜ 計算値：０−５６．２１Ｌ：Ｈ＝　＆２１Ｇ：Ｎ−＆６１＊：Ｐ−４１４１： ８−４２８１１： 実験値：０＝５６．３０＊；Ｈ−６，２２−；Ｎ−４１１慢； 第８図　カフェイン＋チオ燐酸トリアチリシト０１＠Ｈ４ｇＮＢＰ８０＠ｅｍｐ ＨＯ１１２’：２１５　２１６’計算値：０＝４６．６８−：Ｈ−５，４８９６ ：Ｎ＝２７．２２＊；Ｐ＝　４０１１１；Ｓ−４１５嘩： 実験値：０−４７．３７１ｔ：Ｈ−＆４４憂：Ｎ−２７．２５１１Ｇ：Ｐ−４， ０２５６：８冨　４．１５憾； 第９図　ナルコチン＋チオ燐酸トリアチリシトＣｕＨｓｓ　Ｎ４Ｐ８０ｙ、　ｍ ｐ　２２５　２２６＠計算値：０−３５．８０１：Ｈ＝　５．８５チ；Ｎ＝９． ２９嗟：Ｐ　−５，１８９６：８−５．２９チ； 実験値：Ｏ−５＆３４１１：Ｈ−＆６９＄：Ｎ−９，５２１：Ｐ−４８１Ｇ： ８−５．２９１ 第１０図　アコニチン＋チオ燐酸トリアチリシト０ｙａＨｔ＠ＨｇＯ＠Ｐ８．　 ｍｐ　１９７　２００＠計算値：０＝６０．０２嗟：Ｈ−７，２１１１：Ｎ　− ４，７２Ｌｓ：Ｐ　−２，０９％：８−２，１６１１： 実験値：０−６０．３０１１：Ｈ−７，２２＊；Ｎ−４３８％：Ｐツ　！ＯＩＧ ： ８＝　１１６％： 第１１図　アコニチン＋チオ燐酸トリアテリシト０、、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｐ８． 　ｍｐ　２１０〜２１１゜計算値：０＝５６．９２餐：Ｈ−７，２２％？Ｎ＝　 ６．８０−　：Ｐ＝　３．７６１！：Ｓ−３，８６％： 実験値：Ｃズ５６．９１１６；Ｈ＝　７．１２慢；Ｎ＝　６．８９１６：Ｐ　− ＆６０−　：８−３．７３チ　； 第１２図　アコニチン＋チオ憐酸トリアチリシト０１１Ｈ１ＢＮ４Ｐ８０１１． 　ｍｐ　１９０−１９２＠計算値：Ｃ冨５４８３憾：Ｈ＝　７．１９＊：Ｎ−７ ，２６４； 実験値：０−５４．８３Ｓ；Ｈ−６，９８％；Ｎ菖　＆７４饅； 第１３図　ピロカルビン＋チオ燐酸トリアチリシト０＠　Ｈａｓ　Ｎｓ　Ｏｖ 第１４図　７０クリプトビン＋７クロ７オス７丁ミド（Ｎ、　Ｎ　−Ｂｒｓ　− （β−クロルエチル）−Ｎ’、０−プロピレン燐酸エステルジアミド） ０４＠Ｈ軸Ｎ４０１＠Ｏ１＠Ｐ、　ｍｐ１５９　１６０”計算値：０−５＆２２ １Ｇ：Ｈ＝　６．２７チ；Ｎ冨　５．５８９１；Ｐ＝　３．０８嗟；α冨　７． ０６１６： 実験値：０−５８．２５チ；Ｈ■　６．２５−；Ｎ−５，４０１Ｇ：Ｐ聰　２５ ３慢； ０Ｉ−７，４１嘩； ０＝５４８４＊：Ｈ＝　６．１６チ： Ｎ＝　＆６２１：Ｐ−Ｚ５１％： ＣＭ−７，２６Ｓ； 第１５図　グロトピン＋７クロンオ７　ｙ　ミ）’　（Ｎ、Ｎ　−Ｂｉｇ　−（ β−クロルエテル）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステルジアミド） ０、、　Ｈ，Ｎ４０．ＰＯｊａ　、　ｒｎｐ　２３９−５２４２゜計算値：Ｃ冨 ５表２４チ；Ｈ龜　ｆｉ、８２１６：Ｎ−５，３８嘩：Ｐ−２ｈ９７１ｔ； Ｏｎ冨ｘ１４ｉ２−： 実験値：０麿５４．０４チ：Ｈに　５．２５−：Ｎ＝４．８５チ；Ｐ耽　１７２ １！： ツー１０．１３嚢 ０−５４．４８チ：Ｈ−＆２Ｓｌ： Ｎ本、４．６９チ：ＣＪ　−１ａ、９１ｑ１！：第１５図１　プロトビン＋７ク ロフオ７アミド（Ｎ、Ｎ−Ｂ１５−（β−クロルエチル）−Ｎ’、ｏ−プロピレ ン燐酸エステルジアミド） ｃ４？Ｈｒ；ｌＮ４ｏ１１　ＰＣｌ４　、　ｍｐ　２３９　２４２’。

計算値：０−５４．０３ヂ；Ｈζ　＆６９チ；Ｎ　−５，３６ｔ！６ＳＰ本　５ Ｌ９６−：０ノー１３．５７　％　； 実験値：０＝５４．０４＊１）Ｉ−５！５１１：Ｎ−４，８５チ　；　２社　２ ．２７−　：（３Ｊ＝１　０．　ｌ　３チ　； Ｃ−５４，４８チ　；Ｈ＝　＆２２−　：Ｎ富　４．６９−　：Ｃ１寓　９．９ １チ；第１５図ｂ　プロトビン＋７クロ７オスフテミド（Ｎ、Ｎ−Ｂｉｔ−（β −クロルエチル）−Ｎ’、０−プロピレン燐酸エステルジアミド） Ｃ４ｙ）１４．　Ｎ４０１＠　ＰＣｌ４　、　ｍｐ　２３９−２４２’計算値： ０冨５４０３慢；Ｈ真　Ｓ、６９嚢；Ｎ＝　＆３６優：Ｐ＝　２に９６嗟； ０＃１λ５７チ； 実験値：０＝５４．０４係：Ｈ冒　＆２５饅；入＝　４．８５＊；Ｐ−２に２７ Ｓ： ０／−１０，１３Ｓ　： ０＝５４．４８％：Ｈ＝　５．２２−；Ｎ＝４．６９チ；　Ｏ１＝　９．９１チ ；第１６図　セレリトリ／＋７クロフオス７アミド（Ｎ、Ｎ−Ｂ１５−（β−ク ロルエデ／ｌ／）　Ｎｆ、０−２０ プロピレン燐酸エステルジアミド） ０１ｙＨ１ｙ　ＮＢ　Ｏ＠　ＰＯＩ＠、　ｍｐ　１８８−１９２゜計算値：０＝ ４９．９３チ；Ｈ冨　５．７４チ；Ｎ−６，６４（：Ｐ＝　４．７６チ： Ｃｌ−１０，９１チ： 実験値：０＝４９．８５チ：Ｈ＝　５．３１チ；Ｎ−６，ｏ６＊：ｐ＝　４．９ ５１： （支）＝１３．．２３チ； ０−４９．８４チ：Ｈ＝　５．２４１１；Ｎ−５，９６チ；　Ｏｊ＝　１４．２ ４チ；第１７１１　セリドニン＋シクロフォスフアミド（Ｎ、Ｎ−Ｂ１５−（β −クロルエチル’）−Ｎ’、Ｏ−プロピレン燐酸エステルシアばド） ０．７　Ｈｇ　Ｎ、０ｙＰＯ４，ｍｐ　２７Ｂ−２’１６＠計算値：０＝４９． Ｂ２チ：Ｈ−５，４１チ：Ｎ　−６，４５−：Ｐ　−４，７５−：ヴ＝１６．３ ３嗟； 実験値：０＝４９．２６！にＨ＝　５．０７％：Ｎ−５，１２＊：Ｐ＝　３．５ ０チ； ＣＩ−，１６，５０％： ２１　特表昭５８−５０１０７４（９）診断検査にとっては、この製品ラフフィ ン（ケリドニウム　ｉジ具ス・Ｌ、アルカロイド−チオ燐酸トリアチリシト−誘 導体）が紫外線で黄緑の螢光を発すみ性質を有していることが大切である。

智力起振動は２２０〜４９０ｎｍの振動範囲内に在る。

螢光のスペクトシル輻は４１０ｎｍから８６５ｎｍに拡が？）、５５０ｎｍにそ Ｏ最高がある。この様な大きなスペクトシル輻はこの製品が各種アルカロイド誘 導体の群からなりていることを示すものである。薄層クロｉトゲラフイー用板で のＵＶ８６６ｎｍでの螢光現象の可ＩＫ限界は、α０００００７４／ｓ［）Ｉ１ ｇＲ度で（ＬＯＯＯＯＯＯＪＩｑ／１ｍ倉である。この橡な性質をこの製品は生 体中で４そ０まｔ４り償るから臨床検査にお埴て生体中（おけるｍ＆ウククィン の分散も観察ｍ−る・ 臨床検査の猪例を以下に示す。

症例１ 患者　Ｍ８　６４才　男性 診断：ＬＷ８−範囲左腸骨及び右大腿に広く転移している直腸の腺癌 上述した治療計画によシ製品つクンインを用いて２クールが行われた。投与量は １４０ｑと１６０ＩｌＦ、経過ニ一般症状の改善、解熱鎮痛剤の消費軽減、患者 の健康改善自覚１重傷部位における波状に増減する熱感螢光因子＝２クール終了 後６日間その腫瘍と周囲上の皮〕面に明確で輪郭のつい九螢光、その外に臨床的 には腫瘍のない限られた皮フ面にも螢光、これらの場所はあたたかく感じられる 範囲と一致している。よｐ広範囲の熱の局所発生は熱線（Ｆｉｅｂｅｒ−ｓｔｙ ｅｉｆａｎ　）によりて客観的に観視できる。１３日後は螢光の強度かはりきル 弱まる。不規則な斑点模様。

症例２ 患者　凡、Ｎ　６８才　男性 診断：気管支癌　右上葉。組織学的：大細胞質で滲透性ＯＮ、気管支　黄痕、肝 臓転移癌、３回つクシインを診断学投与。総量１３０ｗｌ１．胸骨剣状突起上に 手のひら大の強い螢光、左の胸部壁に不確かな螢光、−週間後：螢光証明不能 症例３ 患者　ＭＬ　７２才　女性 診断：膵臓癌　多数の肝臓転移 手術ニ一つの肝転位からのプロパ）　ＩＪア（Ｐｒｏｂ鳳ｔｏｒｉｉ　）とＰ凡 　組織学的：多形性細胞の転移腫瘍、一部粘液生成腺癌。持続性疼痛程度のアル カロイド消費。硬膜外カテーテル、カルボステシンの点滴。内臓閉塞。超音波： 肝臓転位大きな膵臓癌。タクシイン１クール、プシセボ投薬による中断。

触診：肋骨９の下で左肝葉が指５本幅から指３本幅に縮小。

２次的腫瘍は弱まって見える。ウクシイン注射後白血球が１３０００に増加。螢 光：治療開始後２，３日の聞手術傷の中央が１回３０露大螢光、その後再生され なｉ０症例５ 患者　ＲＭ　７日才　女性 診断二手術不能の胃癌０手術ニブロバ）リアと腸間膜切除。

手術前夜２０ｗｔｔＯウクνインを２度静脈注射。組織学的：胃の腺癌の儒の大 網膜が広範囲にわたる癌性リンパ血液症（Ｌｙｎｑｐｈｍｎｇｉｏｓｉｓ　ｃｍ ｒｃｉｎｏｍｍｔｏｓａ）隻螢光因子：切除した大網膜部分に強い螢光。注意す べきは（ＮＢ）：健康な患者では大網膜は螢光を出さないこと電層。［嚢状の乳 腺症）の結節はラフライン投与後は螢光を発しない。

症例９ 患者　Ｗ８２６オ　男性 診断：剣状突起（Ｘｙｐｈｏｉｄ）上方　痕性ケロイド。０．９１の生理的食塩 水ｌｌｍ７！中０．５ｑウクシインを含む注射をケロイドよＪ）５０ｃｍ離して （おへその近く）皮下に。注射の約１分後ケロイドの強埴螢光が２日間持続。

症例７０ 患者　ＮＵ　Ｓ８才　女性 診断：乳房腫瘍。組織学的：肋膜騰Ｓ％骨転移多発性。肋膜出血再発後の状態、 細胞増殖抑制剤一点滴。ラフライン２．５ｑ注射０間もなく肋膜出血排液の患部 にはつきゃとした螢光性を確認０手術痕の下に４ＲＦＩ、乳房切断　痕域に弱め 螢光性。

臨床結果概要 ６０人の患者を製品ラフラインで治療した。そしてそのうちの５９人は癌疾病が 非常に進行した状態にあった。臨床経験を重ねていくうちにこの製品が腫瘍成長 に及ぼす影響は様々であるが骨髄抑制を起すことは全くなかった。

患者は８つのグループに分けることができた。

第１グループの患者は８人い九−２人は乳癌、２人は悪性黒色腫、１人は塩基細 胞性（Ｂａｍｕｃｅｌｌｕｌ’ｉｒｅｍ　）上皮腫瘍。

１人は耳下腺の再発円柱細胞腫がおそらく乳癌のある患者２名犬のうち１人は組 織ブローベの採取に同意せず他の１人にはアキクシル（Ａｘｉｌｌｍｒ　）及び 鎖骨域に多数の癌転移が盛シあがっていて１元来の重傷の場所を定めることはで きなかりた。この８つの症例すべてにおいて腫瘍組織のはつきシした寛解がみら れ、その際一部の腫瘍組織は発生した時とは逆の順序で元の状態になった。すな わち最後にあられれた転移腫瘍が最初に消えたのである。その際壊痕は全くｉ生 せず、腫瘍組織の周囲にはつきシした輪郭が出来局所１１瘍及び液質の分泌を妨 害する現存のリンパ浮腫の退行が生じた。続いて重傷結節は次第に小さくなった 。−これらの患者の場合、最初の注射のあとすぐはっ事）とし九効果が主観的な 感覚としてあられれた。即ち痛みの緩和、−りの症例ではそれが注射の１，２時 間後すでに現れえそして一人の患者では腫瘍の温感覚が局部的加温として確認さ れ九九。腫瘍部に緊張と蟻走感、熱波動、心搏急速、Ｓいめま一中頭痛、尿排泄 Ｏ増大、倦怠、衰弱、むかっ＊、　一部意気消沈、これらの性状はすべて同時に あられれなかつたが、すべての患者にそれぞれの周期でこれらの症状のｉくつか のものが各注射のあとあられれ丸。

１人の患者の記録によると前述の主観的徴候の出現と共に適正な脈搏、血圧及び 体温飯の明確な相関関係が生じる。

第３グループの患者は２７人である：気管支筋１ｏ人、乳癌６人、卵巣癌２人、 子宮癌２人、膵臓癌１人、直腸癌２人、そして１人の胃癌及び腹部腫瘍の患者は 症状が進んでいる丸め、−次重瘍の場所を特定することが出来なかった。

第１グループと違ってその腫瘍及び上述の付随症状にっ−て効果はみられなかり た。かな夛畏期の治療期間で４投与を多くしても製品ラフフィンに帰すれるよう な変化は示されなかりた。

第２グループは中間グループということが出来きわめて症状の進んだ患者２５人 から成りていた；乳癌９人、気管支癌７人、卵巣癌２人、骨肉重２人、前文臘癌 １人、甲秋グループでは製品の効果は極めて様々であった。こ―＄すべての患者 に、かなり長期の治療−一のあとで、ＩＩｌグループに見られるような付随症状 が現われたがただそれほど急速ではなかった。

この第２グループの患者の場合腫瘍への効果はそれほどはつきシしたものでない 。そのことは然し乍ら癌の成長がすでに部分的に相轟進行していることによるも のと見なければならな―、気管支癌の２人の患者の場合、短時間での腫瘍の軽快 が生じ、２人の患者には一時的に（癌の）成長停滞が生じた。乳癌の４人の患者 には転移癌にある潰瘍形成の癒着が生じそして８人の患者には腫瘍につきものの 痛みの退行があ）、を九一部分では痛みがなくなった。浸潤７ した甲状腺癌再発の患者には％腫瘍が健康な組織からはつ１！夛と境をつけられ るという変化が腫瘍に生じた。はぼ全部の患者について一般症状は改善され九い そして一部の４のでは腫瘍の成長を停止出来なかりたけれど期待は持てた。

明確にするためにそれぞれのグループからそれぞれの代表的病歴をつけ加える。

第１グループ 患者　ＴＪ　女性　４０才　診断：悪性黒色腫。

組織学的に確かめられ九（１９７７４にはこの患者の左足に悪性黒色腫が診断さ れ手術された）、１９８０年に左ソ麟部に５人５画大のリンパ結節の２次的腫瘍 が確認され九。

次いで患者をラフラインで治療した。３クールで総量６８０岬のウクシイン着投 与せられ友。

最初のクール中、一時的に衰弱と筋痛鷺れと健康状態が悪化し、１０日間にわた ｐリンパ結節転移癌が増大した。２回目の治療の後リンパ結節はもうクルミ大に なυ８８回目治療後は豆粒大になった；結節を触診するのは困難になっ九、健康 状態良好。

第２クループ 患者　ＨＧ　女性　６３才　診断：左乳癌鎖骨上のリンパ結節と骨への癌の転移 を伴っている。以前の計画的治４１：１９７７年６月から７８都１月までノルバ デックス（Ｎｏｌｖｍｄｅｘ　）　１９７８年３月から７９都４月までエンドキ サン、メトトレキサート、フッ素つツシル及びグレドニゾロン、後、アドリブシ スチン−エンドキサンの配合治療。１９７９都ｉ月から８０年１月までニブリチ ン（アミノグルテチミド）。ウクシインで１９８０年２月四日から治療開始、治 療開始時の所見：５Ｘ５ｍ大の鎖骨上の潰瘍形成性転移重傷、左鎖骨の緊張感並 びに目Ｏ周囲の主観的圧迫感、治療は２．Ｓｗｑから始められた。始めてすぐに 患者は左体側それに鎖骨０腫瘍の下に温感を感じ九。この温ｔは２度と繰）返え されなかりた。すてに６度の注射のあとで左鎖骨潰瘍形威は４ｈｖ、、中見えな くなつ九が、腫瘍の大きさそのものはまだ変化しなかり九。緊張感は、２年来続 いて一九目の周囲の圧迫感と同様に患者から消えた。

１９８０年４月８日に行われた最後の検査の時には主観的に痛みがなかった。患 者は僅か乍らの体重減少を訴え九。

局所所見：左鎖骨には変化がなかった。幽時潰瘍形は証明できなかった。実験的 には（血液僚、８ＭＡ％血清カル７ウム）病理学的所見なし。不利な副作用は全 く確証されなかり九。

グループ■ ＫＧ　女性　５８才　診断二線−固形卵巣腫瘍手術切除前に実施し九系統治療： 工ンドキサン１２０　ｏｑを注射、コバルト照射４５００ｒｄ／ｇ、ウククイン によゐ予防治療。治療中、副作用は全く認められないか、ある−はめ［へ発熱、 −練抑うつ状態というような自覚症状もなし。一般症状及び食欲は改善。治療開 始１ケ月後左胸部に結節が認められる。１週間後パテーによる乳房切断術が打電 われた０組織的に部分的なえ孔性のかえい腫瘍が見られる。ウタラインによる治 療ゆ中断。作用機作−補足する丸めに−わゆるリンパ球転換テストでの試験弯中 のウタラインの免疫性刺激作用につめての試験が打電われた。リンパ球はある特 定の抗原を検知できた東参る−はその抗原に反応できるときは周知のととぐ大変 に免疫性がある。こう−う細胞は免疫細胞と呼ばれ、その前段階線免疫芽球（Ｉ ｍｍｕｉｏｂｌｍｓｔ　）と呼ばれる。この免疫芽球は試験管内でも造れ石、こ のものの大きさは２０〜３０μである。ところで普通の免疫芽球の大きさは５〜 １５μである。ラフ〉インの生物学的作用を調べる為に下記の免疫学的な試験を 行った。ブシスト転換の際にはモルモットから分離したリイ”　ｆｉ！（ｐｉ　 ｈｂＪ＆）４０００なる化合−とＥＤＴＡ（Ｚ）ｆｆｉ金物（０，９ＥＤＴ人＋ 〇、　Ｉ　Ｆｉｃｏｌｌ　４０００　）がうわれた。

分離されたリンパ球を試験箸中で１．６μｇｓ　０．１６μｇ。

０．０１６μｇの添加物を有するパーカー溶液中で培養した。

同時にり７２球を非特異的刺激剤フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）５μｇ／ｓｔ を有するパーカー溶液及び対比のための添加剤を有しないパーカー溶液中で培養 した。バクテリア浸入を避けるために必要量の抗生物質ベニンジン、ストレプ） −ｒイシン、二スタチンが加えられた。３７°０で培養が行なわれ％３日間、毎 日、＃微鏡で変形したリンパ球を数え九。各々のグレパシートで１００＠のリン パ球を数えて人間の場合大きさが１５μよシ大きいものを、そしてモルモットの 場合２０μより太きｉものを転換し九ものとした。

すべてのケースにおいて培養前は転換細胞の数は１０．１−よｐ多くなかった。

これらの検査は１０人の健康人と１０匹の健康なモルモットのリンパ球を用いて 行われた。この実験結果かはっきｐ示していることはウクシイン製品がリンパ球 転換を起こすということである。ウクシイン服用量は次のようなことを考慮して 決められる。ククシインでの１クールの中等服用量は１６キであるからその都度 その量の１／１００００．１／１０００００．１／１００００００　が投与され る。これらの結果は、下記の表Ｉ、ＩＩＫｔとめて−る。

表１　モルモットの釘撲リンパ球のバーセントム　培養基添加物　ふ　卵　時　 間 ２４ｈ　４８ｈ　７２ｈ １、１．６−ｇ／ｍｌ　ラフレイン　４８，６　４５，６　４０，２０Ｊ６　’ −’　−’−４２，３２９，３２８，５０，０１６−’−’−３５，６３３，６ ２５，０ＰＨＡ（植物性血球凝集素）　３２，２　２８，３　２７，９刺激剤な し　１９，２　１５，３　１，８２、１，６．＋Ｉ／ｇ／ｍ１　ラフレイン　５ ３，９　３０，２　１８，３０．１６　’−’　−’−４８，７３２，２３２， ０（７１０，０１６−’−’−２７，３３０，２１８，５ＰＨＡ（植物性血球凝 集素）　２０，８　１７，２　１７．５刺激剤なし　１３，３　１２，２　］、 ９．２　（？＋３、１．６／ＩＩワ／ｍｌ　ラフレイン　５０，２　４８，３　 ４２；８０ｊ６−１−−１−　４９，３　５１，１　３９，９ｏ、ｏ１６−ｌ− ′−４１，ｏ２９，３　３０．ＩＰＨＡ　（植物性血球凝集素）　３７！、５　 ２９，８　２２．３刺激剤なし　１８，０　１１，２　１０，３４、１，６．ｖ ｇ／ｍｌ　ラフレイン　５５，６　４２，３０Ｊ６−’−−″−５０，８４０， ７４３，８ｏ、ｏ１６−１−１−　４１，２　３ｓ、ｓ　３９，５ＰＨＡ（植物 性血球凝集素）　３３，２　２７，０　１８，０刺激剤なし　１８，２　１８， ０　１６，２５、１，６．ｙｇ／ｍｌウクレイン　５１，３　４３，５　３１， ５ｏ、１６−ｌ−−’−４８，２３３，２３３，５０，０１６−’−−’−３９ ，９３１，５３０，２ＰＨＡ　（植物性血球凝集素）　３３，４　２０，３　１ １．３扁　培養基添加物　ふ　卵　時　間 ２４ｈ　４８ｈ　フ２　ｈ ６、１，６　ｐｑ／ｍｌ　ラフレイン　５８，５　５７，９　４１，８０．１６ −’−−’−４８，３５０，０４３，２０，０１６−’−−’−４０，１３５， ２３０，０ＰＨＡ（植物性血球凝集素）　３０，２　２２，１　１７，３刺激剤 なし　１９，０　１８，２　１３，５７、１，６　ｆｇ／ｍ１ウクレイン　４３ ，３　４１，２　３９，８０．１６−１−−１−　４２，３　３６，６　３６， ２０．０１６−’−−’−４１，２３７，２３５，５ＰＥＡ　３３，３　３３， ４　２７，２刺激剤なし　１５，１１６．ｌ　１３，２Ｂ、　１，６だｇ／ｍｌ 　ラフレイン　４８，７　４５，１　４０，３０．１６−’−−’−４３，１３ ９，２３１，１０，０１６−’−−’−３５，６２９，８２４，２Ｐ貼　３１， ３　２７，０　２４，３ 刺激剤なし　１２，２　１０，１　１０，５９、１，６ｐｇ／ｍｌウクレイン　 ５３，３　５１，５　４１，２０Ｊ６−’−−’−４９，６４７，２４２，２０ ，０１６−’−−’−３９，２３６，７３４，６Ｐ１３Ａ３８，３　３２，８　 ２５，２刺激剤なし　１Ｂ、１　１６，７　１１，３１０、１，６７１（ｉ／ｍ ｌウクレイン　５６，２　５３，６　４０，７０．１６−’−−’−４９，３４ ２，８３４，５０，０１６−’−−１−　３９，８　３７，３　２８，３ＰＨＡ 　３４，２　３３，２　２７，５刺激剤なし　１２，０　１０，２　８．４表２ 　人間の何壊り／ハ球のバーセ／トＡＩ　培養基添加物　ふ即時間 ２４ｈ　４８ｈ　７２ｈ １、　１．６　ｆｑ／ｍ１ｊル（７４７，２４３，４４１，２０Ｊ６−’−−’ −４３，８３９，２３８，６０，０１６−’−’−３９，６３６，７３５，２Ｐ ＨＡ　５　ｇ／ｍ１　３６，６　２４，８　２０．８刺１ｌＩｌ剤なし　１１， １　９，２　９，０２、１，６７ｖｑ／ｍｌ　ウルイノ　４９，９　４１，２　 ３７，２０Ｊ６ｒｑ／ｍｌ　−’−４３，２４０，３３３，２０，０１６−’− −’−３８，６３６，２２６，８ＰＩ（Ａ　５ｆｑ／ｍ１３１，２　２８，０　 ２１，２刺激剤ｆｉシ１８，４　１４，１　Ｂ、４３、１．６Ｂｇ／ｍｌ　ラフ レイ７　１９，１　１８，８　１６，２０．１５−’−’−１９，５１８，２１ ５，３０，０１６−’−−’−１４，２１５，３１３，２ＰＨＡ　５　ｒｇ／ｍ １　３３，１　２８，２　１４Ｊ刺激剤なし　１０，７　９，３　１５，３４、 １．６４＋ｇ／ｍｌ　ラフレイ７　４３，９　４２，８　３９，４０Ｊ６−’− −’−４１，２４０，６４１，２０，０１６−’−−’−３３，６３２，１３１ ，２ＰＨＡ　５　（ｌＴｑ／ｍ１　４０，２　３３，６　２８．３刺激剤なし　 １３，６　１２，３　１０，８５、１．６　Ｑ／ｍｌ　ラフレイ７　５３，３　 ５１，５　４７，８０．１６−’−−’−４８，６４３，６４１，００，０１６ −’−−’−３７，２３７，８３６，２ＰＨＡ　５．ｒＩＩｑ７ｍ１３６，４　 ２８．Ｓ　２５，４ト）六Ｎご、Ｌ　ｉｓ、］　１４．４　１２．８扁　培養基 添加物　ふ即時　間 ２４ｈ　４８ｈ　７２ｈ ６、１．６７−ｇ／ｍｌウクレイン　５５，５　５３，４　５１，５０．１６− ’　−−’　−５１，２４９，１４７，３０，０１６−’−−’−４３，２３６ ，２３６，０ＰＲＡ　５　フイｇ／ｍｌ　３７，１　３す２　３４，７刺激剤な し　１９，３　１８，４　１６．５７、１．．６１１ｇ／ｍｌ　ラフレイ７　４ ８，６　４６，８　４２，５０．１６−’−−’−４７，２４５，２２４，５０ ，０１６−’−−’−３９，８３２，０２１，２ＰＨＡ　５７ｇ／ｍｌ　３０Ｊ 　２６，８　］、９．０刺激剤なし　１４，７　１３．１　８．５Ｂ、　１，６ フイｇ／ｍｌ　ラフレイン　５２　、３　３７　、４　２１．８０．１６−’− −’−４８，３２８，３１９，３０，０１６−’−−’−４１，２１９，４１７ ，４ＰＨＡ　５　／−Ｌｑ／ｍｌ　３７，３　１９，５　２０．１刺激剤なし　 ９．０　８，３　Ｂ、２ ９、１，６　、ｗｇ／ｍｌ　ラフレイン　４７，２　３２，８　２９．１０Ｊ６ −’−−’−４３，４３６，４３４，２０，０１６−’−−’−３Ｆｌ、６　２ ５，０　２０，０Ｐ）ＬＡ　５７−＋ｇ／ｍ１　３６，６　２８，６　２１．４ 刺激剤なし　１５，３　１３，３　１０，７１０、１．６た９７ｍ１　ラフレイ ７　４８，３　３７，４　３３，３ＰＨＡ　５７ｚｇ／ｍ１　３０，０　１９， ４　１８．４惰肺几　９，３　９，６　５．３ この試験で人間、動物及びラフレインを使用した対照グループの転換リンパ球数 の間に統計的に注目に値する栢的作用を有しておシ、人間の防衛システムを刺激 しているということを結論することができる。

１０例中の１例だけ（表１［ＮＥＬ３参照）ではっきシとしたリンパ球転換が認 められなかった。これは、入間のリンパ球の場合である。Ｎ１１３の患者の場合 、事情によっては、臨床の現象に対する「試験管均等性」が存在しえたがその場 合ＫＦｉそれぞれの患者はラフラインに対し何勢の反応をも示さなかった。

外の患者全員について、ＰＨＡを用いるよシも、鳥い転換率が達成された。この 点、４１に目につくこと紘多くの患者にあって最初のラフライン注射の後、伝染 病が消えてしまったことである。その中には昔、何れの治療−にも反応しなかっ た頑固な真菌性、担当医師によると原因不明の慢性気管支炎やへんとうぜん炎な どの症例やウィルス及び細菌の疾病がおった。この製剤は、あたかもガン細胞、 ウィルスにおかされた細胞若くは細胞やカビを破壊する機能のおる天然キラー細 胞を刺戟する様に見える。

最後にラフライン０．０５ｍｇを用いてラフラインでの自体公知の寒天電気泳動 法を実施した結果、紫外線ランプで観察すると陰極に向う螢光バンドが生じた。

そしてラフラインを寒天ゲル（セーシンゼン緩衝剤十食塩）上小さな切や込みに 入れ４時間７０ポル）２ｍアンペア−で作動し、ろ紙は表面に押しつけスタート と極性をマークした。このけい光を発するフラクションＬ正に帯電していた。

上記のことから、はつきシとわかることは、冒頭に記した製剤若しくは化合物が 各種癌の診断並びに＆僚に使用できる詐りでなく伝染病にも使用できることであ る。そしてその点でこのものの螢光性を有する作用が大きな意味を持っている。

診断法については、こうしてこの製剤の注射後罹患組−城へのそのものの雪積に よシ迅適確実な早期診断を行うことが迅速知見にとって可能となる。そしてその 早期診断は、注射部位からの注射液の急速消滅及び例えば、癌組織というような 罹患部位への局部集中により観察が可能となるのである。

び、その際例えば冷光が紫外光線に取り替えられるのである０ この製剤に放射性同位元素を結合させることである。こうして周知０ＩＩＫラジ オ活性を適切な検知器で測定し、その蓄積をたとえばガンマ照射スキャナーで記 録することができる。そしてその結果はまた、この薬剤によってリンパ球を免疫 細胞へと刺激することをも示していも即ちそのことは罹患組織又は浸入したウィ ルス等を破壊するいわゆるキラー細胞の生成と同じ意味を持っている。この様に 高い治療効果は発癌組織の破壊即ち腫瘍疾病のみならずウィルス疾病細菌疾病及 びかび疾患の治療からも確園された。その上更に多発関節炎の治癒も認められた のである。最後に螢光成分やラジオ活性アイントープでのこの薬剤のマークの外 に光収収性化合物や基による記録性けも考直できるからこの場合ａ？特定の組織 への蓄積などはレントゲン曽の高められた吸収によル検知出来るのである。

１工 」 １工 ０ １　−　、ｍ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）癌細胞、ヴイールスにおかされた細胞及びその他の抗原に対する細胞の防 御力金高める作用を有する調剤化合物を投与し急速なるその蓄積で癌組織に対し 親和作用を示すその製品化合物の螢光性、放射活性性及び／又は放射吸収性作用 を投与の後それぞれ適切々検知器を用いて解並びに疾患組織での局所的蓄積を時 間の経過にしたがって測定すること及び／又は制癌化合物との結合により局所的 な直接的癌治療全可能にすることを特徴とする、アルカロイド化合物もしくはそ の塩類を調剤として投与して癌及び／又は各種感染性疾患を診断し、また治療す る方法。 （２）その調剤を放射活性アイソトープでマークすることを特徴とする特許請求 の範囲１の方法。 （３）その調剤に、紫外線で螢光を発する物質を混合するか又は組み込むか、も しくはその調剤が自体螢光性を有することを特徴とする特許請求の範囲１の方法 。 （４）その調剤がｘ４吸収性化合物と処理されているか、またはこれら化付物が 適宙なラジカルで処理されていることを特徴とする特許請求の範囲ｌの方法Ｏ０ （２）防御細胞を生成するその調剤がその蓄積範囲内Ｋｆｌｋ厚＃Ｃ表ることに よって悪性腫瘍性癌細胞や他の抗原組織〔ヴイールス、バタテ亨ア、カビ感染等 ）が排Ｉｋ＠れることｔ特徴とする特許請求０ＩＩＩ！Ｉｌ″＆−Ｌ　４０方法 。 （６）関節炎を治療するため、鎮痛剤として及び／又は術後炎症抑制剤として上 記調剤【使用すること１＊徴とする特許請求の範囲ｌの方法。 Ｒ１引；００１．； 亀。 Ｒ，Ｘ 爬。 Ｒ４諺Ｈｐ　Ｏｐ　ＣＨ＊　ＣＯＣＨ＊　ｓ　ＩＩ’ｓ　＝Ｈｐｌ 鴇。 Ｒ，冨Ｈ；　Ｒ’、冨Ｈ；０；　Ｒ，＝Ｈ；Ｒ’、−Ｈ；Ｒ，−Ｈ；ＣＨ，−Ｃ Ｈ，−Ｃ１；　？’ＶｆｉＯイＦ’　Ｒ，，５−ｃＨ；ＯＨ；　７ｒｖ）ｂ°イ ト島１．Ｈ：　ア・Ｖかロイド　Ｒ，−ＩＩ；　アｌ＆／カロイＶ゛ｌ１１＋Ｒ １ｆｉ冨ＣＨ，−ＣＭ、；　Ｙ寓８；０；　］（ｘＮ；Ｑ；ａら ４ で示される新規アルカ胃イド誘導体。 式中 Ｒ，−Ｈ；　ＯＣＨ，；　Ｒ，−ＯＨ；　ＯＣＰら；　Ｒ，−１１１；　ＯＣＲ ，；Ｒ，べ１．；億；Ｒ６引：Ｒ１畦；　０；　Ｒ，４；　躯−■；で示される 一価または多価のアルカロイド、または対応するアにカロイド塩基、またはアル カロイド塩を対応するアル中−ル化剤と反応させ、アルカロイド塩と制癌剤との 反応管合目的的には単−溶剤又はそれらの議会物中で高められた温度で実施し、 ついでその都度所望の酸とのそれらとの反応生成物を合目的的には有機ｆ＃剤に 加えその際環生成させた後それぞれＯ基音析出させるかもしくは水または水性の 酸と振多水浴液中に抽出することｔ−特徴とする式中虱は１．２ｔたは３を意味 し、ムは一価の酸アニオンまたは多価Ｏ酸アニオンの等価部分を意味し、かつ爬 。 Ｒｌｍ １４＜；　０；　ＣＨ，Ｃ０ＣＨ，ｇｔ畦；Ｒ６唯；　に岨；　０；　Ｒｙ４１ ；”１曜；Ｒ，−’Ｈ；　ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ１；　７）ｕ−ｆｉ０イ１−’　 Ｒ，、＝Ｈ；　ＯＨ；　７＋し１ｙｃｙイＡＲＢ−４；　７ｔｖ力＋ニア４　Ｆ −Ｒｌｍ　鳴７　ｒン７　ｎイ＾゛Ｒ，、＋Ｒ，，＝ＣＨ，−ＣＨ，；　Ｙ＝Ｓ ；　０；　Ｘ＝Ｎ；　０；で示される４規アルカロイド誘導体、もしく社それら の塩の製造方法◎ 惨）　アルキール化剤としてチオリン酸トリアチ呼シト、チクロプオスプア室ド 、フルオロベンゾｍＡ　、ブスルファン（Ｂｗｓｗｌｆａｘ）、タロランプシー ”　ｐ　１　＊　２−ビス（ｚ−タロルエテ＆）−１−二トｐンウラシー＾ニジ ブロモマンニド謬、メクロレタ（ン、メルフアラン、トリエテレｙ４ミノフォス ７ア建ド、ベンゾテップ、ダイビｙ、チオダイビン、ヘキサフォスフアミド、フ ルオードＡ　７゜トリエデレンメａ）イン、イツフオス７アζド、メチルＣＣＮ Ｕ、ショートベンゾテーパ、アナレイ；Ｓ−（！−タ１１！四エチルー２−フル オーエチル）アミノメチルウラＶ−ｋ、サル：！リジｙ１アザフオン、アザメッ ト、アザ啼ン、ザリン、フエメファン、フエナメット、フエネストール、フオト リｙ、ドパンｓｌｌセプシン、ネベンビシｙ１ノベンビトール、スビラジジン、 グロスビジン、ロフエナール、インボス、エチミジン等を使用することを特徴と する特許請求の範８８の方法。