JPH03246266A - ３―アセチルアミノ―４―（３―メトキシフェノキシ）安息香酸の製造方法 - Google Patents
３―アセチルアミノ―４―（３―メトキシフェノキシ）安息香酸の製造方法Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本願発明は脂質ならびに過酸化脂質低下作用。
血圧降下作用および血小板凝集抑制作用等を有し医薬と
して有用な３−メトキシ−１１−メチルベンズ［ｂ、ｆ
］ ［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸の製造
中間体である３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシ
フェニル）安息香酸の製造方法に関する。
して有用な３−メトキシ−１１−メチルベンズ［ｂ、ｆ
］ ［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸の製造
中間体である３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシ
フェニル）安息香酸の製造方法に関する。
（従来の技術）
従来、医薬として有用な３−メトキシ−１１−メチルジ
ベンズ［ｂ、ｆ］ ［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボン酸は、特開昭５６−１６７６４９号公報並びに特
開昭５６−１６６１８０号公報に記載の方法に従って製
造する方法が知られている。即ち、従来法は４−（３−
メトキシフェニル）−３−ニトロ安息香酸エチルを有機
溶媒に溶解した後、接触還元反応に付し３−アミノ−４
−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸エチルとして単
離後、これを有機溶媒中のアセチル化反応により３−ア
セチルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香
酸エチルとして単離する（特開昭５６−１６７６４９号
公報記載）。次いでこの化合物にオキシ塩化リンを加え
乾燥トルエン中で還流、脱水縮合反応を行って、３−メ
トキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆ］ ［１，４
］オキサゼピン−８−カルボン酸エチルとして単離後、
これをエステルの加水分解反応に付すことからなるもの
である（特開昭５６−１６６１８０号公報記載）。
ベンズ［ｂ、ｆ］ ［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボン酸は、特開昭５６−１６７６４９号公報並びに特
開昭５６−１６６１８０号公報に記載の方法に従って製
造する方法が知られている。即ち、従来法は４−（３−
メトキシフェニル）−３−ニトロ安息香酸エチルを有機
溶媒に溶解した後、接触還元反応に付し３−アミノ−４
−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸エチルとして単
離後、これを有機溶媒中のアセチル化反応により３−ア
セチルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香
酸エチルとして単離する（特開昭５６−１６７６４９号
公報記載）。次いでこの化合物にオキシ塩化リンを加え
乾燥トルエン中で還流、脱水縮合反応を行って、３−メ
トキシ−１１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆ］ ［１，４
］オキサゼピン−８−カルボン酸エチルとして単離後、
これをエステルの加水分解反応に付すことからなるもの
である（特開昭５６−１６６１８０号公報記載）。
（発明が解決しようとする問題点）
上述した従来法は、最終目的物である３−メトキシ−１
１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆ］ ［１゜４］オキサゼ
ピン−８−カルボン酸を製造するにあたり、中間体化合
物として３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェ
ノキシ）安息香酸エチルを経由していた。この為、これ
を工業的規模で合成する場合、出発原料として３−メト
キシフェノールと４−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチ
ルを有機溶媒中で反応せしめる必要があり、またこの反
応で得られた４−（３−メトキシフェノキシ）−３−ニ
トロ安息香酸エチルは一旦単離した後、更に有機溶媒中
で接触還元反応に付して３−アミノ−４−（３−メトキ
シフェノキシ）安息香酸エチルとし、これを単離後、有
機溶媒中のアセチル化反応に付すことにより、３−アセ
チルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸
エチルを合成しなければならなかった。
１−メチルジベンゾ［ｂ、ｆ］ ［１゜４］オキサゼ
ピン−８−カルボン酸を製造するにあたり、中間体化合
物として３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェ
ノキシ）安息香酸エチルを経由していた。この為、これ
を工業的規模で合成する場合、出発原料として３−メト
キシフェノールと４−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチ
ルを有機溶媒中で反応せしめる必要があり、またこの反
応で得られた４−（３−メトキシフェノキシ）−３−ニ
トロ安息香酸エチルは一旦単離した後、更に有機溶媒中
で接触還元反応に付して３−アミノ−４−（３−メトキ
シフェノキシ）安息香酸エチルとし、これを単離後、有
機溶媒中のアセチル化反応に付すことにより、３−アセ
チルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸
エチルを合成しなければならなかった。
この従来法を工業的に実施するには多種の有機溶媒を使
用する為、有害蒸気の発生、廃液処理の問題、引火の危
険性（特に接触還元反応においては、引火−爆発の危険
性が高い）、溶媒コストが高い等、多くの問題点を有し
ていた他、各反応の終了後、その都度中間体化合物を単
離する必要が有り、目的物を得る迄に多くの日数を要し
た。
用する為、有害蒸気の発生、廃液処理の問題、引火の危
険性（特に接触還元反応においては、引火−爆発の危険
性が高い）、溶媒コストが高い等、多くの問題点を有し
ていた他、各反応の終了後、その都度中間体化合物を単
離する必要が有り、目的物を得る迄に多くの日数を要し
た。
（問題点を解決するための手段）
本発明者等は上記の問題点に鑑み検討を重ねた結果、中
間体化合物として３−アセチルアミノ−４−（３−メト
キシフェノキシ）安息香酸を経由して３−メトキシ−１
１−メチルジベンゾ［ｂ。
間体化合物として３−アセチルアミノ−４−（３−メト
キシフェノキシ）安息香酸を経由して３−メトキシ−１
１−メチルジベンゾ［ｂ。
ｆ］ ［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸を製
造する新規な合成ルートを試みたところ、この中間体化
合物の合成が水又は含水有機溶媒中で効率よく合成でき
、且つ反応中間体化合物を単離することな〈実施できる
との知見を得、本発明を完成した。
造する新規な合成ルートを試みたところ、この中間体化
合物の合成が水又は含水有機溶媒中で効率よく合成でき
、且つ反応中間体化合物を単離することな〈実施できる
との知見を得、本発明を完成した。
即ち本願発明は、３−メトキシフェノールと４−クロロ
−３−ニトロ安息香酸を、水又は水溶性の非プロトン性
極性有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中でアルカリの
存在下、ジフェニルエーテル化反応に付して４−（３−
メトキシフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸とし、次い
でこれを水又は含水有機溶媒中で還元反応に付し３−ア
ミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸とした
後、水又は含水有機溶媒中でアセチル化反応に付すこと
からなる３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェ
ノキシ）安息香酸の製造方法である。
−３−ニトロ安息香酸を、水又は水溶性の非プロトン性
極性有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中でアルカリの
存在下、ジフェニルエーテル化反応に付して４−（３−
メトキシフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸とし、次い
でこれを水又は含水有機溶媒中で還元反応に付し３−ア
ミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸とした
後、水又は含水有機溶媒中でアセチル化反応に付すこと
からなる３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェ
ノキシ）安息香酸の製造方法である。
本発明を更に詳細に説明すると１次の通りである。先ず
、３−メトキシフェノールと４−クロロ−３−ニトロ安
、ワ、香酸をＮ、Ｎ’ −ジメチルイミダゾリジノン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシドの如き水溶性の非プロ
トン性有機溶媒中或いは水溶媒中、又は前記有機溶媒と
水の混合溶液からなる含水有機溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム或いは炭酸カリウムの如きアルカリ
の化学量論量又は過剰量存在下に、アルカリ及び反応溶
媒の種類に応じて、０〜１５０℃、５分〜４８時間、ジ
フェニルエーテル化反応に付すことにより、４−（３−
メトキシフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸を含有する
反応液を得る。この反応液はそのまま次の反応工程に供
することができる。次いで前記反応液を用いて水、又は
含水有機溶媒中、ラネーニッケル又はパラジウム−カー
ボン等の触媒の存在下、水素気流中で攪拌して接触還元
反応を行わせしめ、３−アミノ−４−（３−メトキシフ
ェノキシ）安息香酸を合成した後、この反応液に無水酢
酸を加えアセチル化反応に付すことにより、３−アセチ
ルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸を
生成させ、結晶を析出させた後、単離する。
、３−メトキシフェノールと４−クロロ−３−ニトロ安
、ワ、香酸をＮ、Ｎ’ −ジメチルイミダゾリジノン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシドの如き水溶性の非プロ
トン性有機溶媒中或いは水溶媒中、又は前記有機溶媒と
水の混合溶液からなる含水有機溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム或いは炭酸カリウムの如きアルカリ
の化学量論量又は過剰量存在下に、アルカリ及び反応溶
媒の種類に応じて、０〜１５０℃、５分〜４８時間、ジ
フェニルエーテル化反応に付すことにより、４−（３−
メトキシフェノキシ）−３−ニトロ安息香酸を含有する
反応液を得る。この反応液はそのまま次の反応工程に供
することができる。次いで前記反応液を用いて水、又は
含水有機溶媒中、ラネーニッケル又はパラジウム−カー
ボン等の触媒の存在下、水素気流中で攪拌して接触還元
反応を行わせしめ、３−アミノ−４−（３−メトキシフ
ェノキシ）安息香酸を合成した後、この反応液に無水酢
酸を加えアセチル化反応に付すことにより、３−アセチ
ルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸を
生成させ、結晶を析出させた後、単離する。
本発明の製造方法は、下記発明の効果の項にも述べる如
く、各工程における反応が終了後、生成した化合物を結
晶化、単離することなく反応液をそのまま次の工程に供
することができるという利点を有するが、各工程で反応
が終了した後、その都度生成化合物を単離することも出
来る。
く、各工程における反応が終了後、生成した化合物を結
晶化、単離することなく反応液をそのまま次の工程に供
することができるという利点を有するが、各工程で反応
が終了した後、その都度生成化合物を単離することも出
来る。
（発明の効果）
本発明の製造方法に従えば、殆どの工程が水溶媒で実施
できることから、従来法のように多種の有機溶媒を大量
に必要とせず、ジフェニルエーテル化反応工程に於いて
有機溶媒を使用した場合でも、引火、爆発の危険性の高
い接触還元反応工程においては１反応溶液中に水を加え
た後、還元反応に付すことが出来るので、引火、爆発の
危険性が著しく低減でき、その結果、特殊な製造設備を
設ける必要性がなくなる。又、先の反応工程における反
応液をそのまま次の反応工程に移すことが出来るので、
従来法の如き各反応の終了後に、その都度反応生成物を
析出単離する工程が省略でき、製造時間の短縮を図るこ
とが出来るので、この点に於いても製造設備を簡略化す
ることが出来る。以上の如く本発明の方法は従来法に比
べ、安全性、経済性において極めて優れた製造方法であ
る。
できることから、従来法のように多種の有機溶媒を大量
に必要とせず、ジフェニルエーテル化反応工程に於いて
有機溶媒を使用した場合でも、引火、爆発の危険性の高
い接触還元反応工程においては１反応溶液中に水を加え
た後、還元反応に付すことが出来るので、引火、爆発の
危険性が著しく低減でき、その結果、特殊な製造設備を
設ける必要性がなくなる。又、先の反応工程における反
応液をそのまま次の反応工程に移すことが出来るので、
従来法の如き各反応の終了後に、その都度反応生成物を
析出単離する工程が省略でき、製造時間の短縮を図るこ
とが出来るので、この点に於いても製造設備を簡略化す
ることが出来る。以上の如く本発明の方法は従来法に比
べ、安全性、経済性において極めて優れた製造方法であ
る。
（実施例）
以下に本発明を実施例により説明するが１本発明はこの
実施例に限定されるものではない。
実施例に限定されるものではない。
実施例１゜
３−メトキシフェノール３７．２ｇ （０，３モル）、
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸４０．３ｇ （０，２
モル）、水酸化カリウム３３．０ｇ（０，５モル）、及
び水４０ｍ１を混合し、１１０℃で７時間反応させた１
反応液を室温まで冷却し、水２０ｍ１、パラジウム−カ
ーボン（５％パラジウム−炭素）３ｇを加え、室温で４
時間接触還元反応を行った。還元触媒を濾去後、無水酢
酸２４．５ｇ （０，２４モル）加え、室温で３０分間
攪拌した。反応液にメタノール１００ｍ１を加え、冷却
し析出結晶を濾取し、３−アセチルアミノ−４−（３−
メトキシフェノキシ）安息香酸５０．６ｇを得た。収率
８４％。
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸４０．３ｇ （０，２
モル）、水酸化カリウム３３．０ｇ（０，５モル）、及
び水４０ｍ１を混合し、１１０℃で７時間反応させた１
反応液を室温まで冷却し、水２０ｍ１、パラジウム−カ
ーボン（５％パラジウム−炭素）３ｇを加え、室温で４
時間接触還元反応を行った。還元触媒を濾去後、無水酢
酸２４．５ｇ （０，２４モル）加え、室温で３０分間
攪拌した。反応液にメタノール１００ｍ１を加え、冷却
し析出結晶を濾取し、３−アセチルアミノ−４−（３−
メトキシフェノキシ）安息香酸５０．６ｇを得た。収率
８４％。
融点＝ １７３〜１７４℃
ＩＲ（にＢｒ） ： ３３００．１７２２．１６７
２．１６０８．１５５０ｃｍ＋−”’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２− ＣＤ３０Ｄ） ： δ＝ ２．１３（ｓ、３Ｈ
）。
２．１６０８．１５５０ｃｍ＋−”’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２− ＣＤ３０Ｄ） ： δ＝ ２．１３（ｓ、３Ｈ
）。
３．７１（ｓ、３Ｈ）、 ６．３〜８．７（ｍ、７８）
実施例２゜ ３−メトキシフェノール１４．９ｇ （０，１２モル）
、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸２０゜２ｇ （０，
１モル）をＮ、Ｎ’ ジメチルイミダゾリジノン６０ｍ
１に溶解し、そこへ水酸化カリウム１３．８ｇ （０，
２１モル）を加え１１０〜１２０℃で３時間反応した。
実施例２゜ ３−メトキシフェノール１４．９ｇ （０，１２モル）
、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸２０゜２ｇ （０，
１モル）をＮ、Ｎ’ ジメチルイミダゾリジノン６０ｍ
１に溶解し、そこへ水酸化カリウム１３．８ｇ （０，
２１モル）を加え１１０〜１２０℃で３時間反応した。
反応液を室温まで冷却し、水２０ｍ１．５％パラジウム
ー炭素３．０ｇを加え水素圧２〜３ Ｋ ｇ ／ ａ
ｍ ”で４時間接触還元した。還元終了後、無水酢酸１
２．３ｇ （０゜１２モル）を加え、１時間攪拌した。
ー炭素３．０ｇを加え水素圧２〜３ Ｋ ｇ ／ ａ
ｍ ”で４時間接触還元した。還元終了後、無水酢酸１
２．３ｇ （０゜１２モル）を加え、１時間攪拌した。
触媒を濾別後、温水２００ｍ１を加え１時間攪拌し、室
温まで冷却後、析出結晶を濾取して３−アセチルアミノ
−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸２４、Ｏｇ
を得た。収率８０％。
温まで冷却後、析出結晶を濾取して３−アセチルアミノ
−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸２４、Ｏｇ
を得た。収率８０％。
融点＝ １７３〜１７４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ３３００．１７２２．１６７２．
１６０８．１５５０ｃｍ−””ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３−
ＣＤ３００） ： δ＝ ２．１３（ｓ、３Ｈ）。
１６０８．１５５０ｃｍ−””ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３−
ＣＤ３００） ： δ＝ ２．１３（ｓ、３Ｈ）。
３．７１（ｓ、３Ｈ）、 ６．３〜８．７（ｍ、７Ｈ）
参考例 ３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）
安息香酸２４．Ｏｇ （８０ミリモル）にオキシ塩化リ
ン３６．６ｇ （０，２４モル）を加え、９０〜１００
℃にて、３０分間反応した。反応液を冷却後、アセトン
７２ｍ１を加え、その溶液を温水１７０ｍ１に徐々に展
開した。展開液を氷水で冷却後、析出結晶を濾取した。
参考例 ３−アセチルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）
安息香酸２４．Ｏｇ （８０ミリモル）にオキシ塩化リ
ン３６．６ｇ （０，２４モル）を加え、９０〜１００
℃にて、３０分間反応した。反応液を冷却後、アセトン
７２ｍ１を加え、その溶液を温水１７０ｍ１に徐々に展
開した。展開液を氷水で冷却後、析出結晶を濾取した。
得られた結晶を１０％−ＮａＯＨ水６５ｍ１に加熱（７
０〜８０℃）溶解後、冷却晶析し結晶を濾取した。
０〜８０℃）溶解後、冷却晶析し結晶を濾取した。
得られた結晶をメタノール３５ｍ１に加熱溶解し、活性
炭０．１ｇを加え攪拌した。活性炭を濾別後、水４０ｍ
１を加え冷却晶析し結晶を濾取した。得られた結晶を水
６０ｍ１に加熱溶解後、６Ｎ−塩酸にてｐＨを５〜６に
調整した。析出結晶を濾取して、標品とＮＭＲｌＩＲ，
ＨＰＬＣが一致する３−メトキシ−１１−メチルジベン
ズ［ｂ、ｆ］ ［１，４コオキサゼビン−８−カルボ
ンａ １０ 、 Ｏｇ （収［４４％） ヲｍｔ＝。
炭０．１ｇを加え攪拌した。活性炭を濾別後、水４０ｍ
１を加え冷却晶析し結晶を濾取した。得られた結晶を水
６０ｍ１に加熱溶解後、６Ｎ−塩酸にてｐＨを５〜６に
調整した。析出結晶を濾取して、標品とＮＭＲｌＩＲ，
ＨＰＬＣが一致する３−メトキシ−１１−メチルジベン
ズ［ｂ、ｆ］ ［１，４コオキサゼビン−８−カルボ
ンａ １０ 、 Ｏｇ （収［４４％） ヲｍｔ＝。
Claims (1)
- ３−メトキシフェノールと４−クロロ−３−ニトロ安息
香酸を、水又は水溶性の非プロトン性極性有機溶媒中、
又はこれらの混合溶媒中でアルカリの存在下、ジフェニ
ルエーテル化反応に付して４−（３−メトキシフェノキ
シ）−３−ニトロ安息香酸とし、次いでこれを水又は含
水有機溶媒中で還元反応に付し３−アミノ−４−（３−
メトキシフェノキシ）安息香酸とした後、水又は含水有
機溶媒中でアセチル化反応に付すことからなる３−アセ
チルアミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4077990A JPH03246266A (ja) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | ３―アセチルアミノ―４―（３―メトキシフェノキシ）安息香酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4077990A JPH03246266A (ja) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | ３―アセチルアミノ―４―（３―メトキシフェノキシ）安息香酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03246266A true JPH03246266A (ja) | 1991-11-01 |
Family
ID=12590115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4077990A Pending JPH03246266A (ja) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | ３―アセチルアミノ―４―（３―メトキシフェノキシ）安息香酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03246266A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007297338A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Ｎ−アシル化合物、その製造法及びその装置 |
-
1990
- 1990-02-21 JP JP4077990A patent/JPH03246266A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007297338A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Ｎ−アシル化合物、その製造法及びその装置 |
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