JPH03232876A - Ｌ―アスコルビン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法に関す
る。

［従来の技術］ 従来、５．６〜Ｏ−イソプロピリデン−し−アスコルビ
ン酸を原料に、２位アルキル置換し一アスコルビン酸誘
導体を製造する方法として、例えば、特開昭６０−１３
０５８２号公報、特開平１２２８９７８号公報等に記載
の方法がある。特に、特開昭６０−１３０５８２号公報
には、３０−メトキンメチル−５，６−０−イソプロピ
リデン−し−アスコルビン酸に沃化アルキルを反応させ
て２位アルキル置換し一アスコルビン酸誘導体を製造す
る方法が記載されている。

本発明者らが、上記方法を追試したところ、目的とする
２−０−アルキル−Ｌ−アスコルビン酸を１〜２％の収
率でしか得ることができず、しがもその分離精製には困
難を極めた。すなわち、３０−メトキシメチル−５，６
−０−イソプロピリデン−し−アスコルビン酸に沃化ア
ルキルを反応させると、２−０−アルキル−Ｌ−アスコ
ルビン酸が得られるものの、３位の保護基が脱離した結
果、３−〇−アルキル体、２．３−ジー０−アルキル体
が副生された。このように、従来アルキルエーテル製造
に際し、ハロゲン化アルキルとし′て沃化アルキルを用
いるのは、例えば（Ｄ、　Ｅ。

Ｐｅａｒｓｏｎ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅ
ｓ、　１９７０．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ
、　Ｉｎｃ、　２８５頁）に記載されているように、そ
の他のハライドを用いるよりも収率がよいとされている
ためである。しかしながら、上記従来法においては副生
物のために目的物の収率が低下し、その分離精製が困難
となり、たとえ沃化アルキルを用いても目的物を高収率
で得ることはできない。

従って上記従来法は実験室的には合成可能な方法である
が、工業的に利用可能な方法とは言いがたい。

［発明が解決しようとする課題］ このため、収率よく、また工業的に製造が容易でかつ爆
発等の危険性が少なく選択的に２−０アルキル−Ｌ−ア
スコルビン酸を得る方法の開発が望まれている。

［課題を解決するための手段］ 本発明においては、分子中の３位の水酸基がブロックさ
れているアスコルビン酸に臭化アルキルをエーテル化反
応させて２−０−アルキル−Ｌ−アスコルビン酸類を製
造することにより」二記課題を解決するようにした。

ここで、本発明における上記アスコルビン酸としては、
Ｌ−アスコルビン酸および／または５．６位を酸加水分
解可能な保護基で保護したし一アスコルビン酸と、アル
キルエーテルハロゲン化物とを反応して得られたものが
好ましく、また臭化アルキルをエーテル化反応させる際
には、炭酸アルカリ金属塩を加えることが好ましい。

本発明では、Ｌ−アスコルビン酸または５．６位を酸加
水分解可能な保護基で保護したし一アスコルビン酸に対
し１．０５倍モルから１．５倍モル量の酸加水分解可能
なアルキルエーテルハロゲン化物を反応させた後に、臭
化アルキルを用いて２位のＯ−アルキル化反応を行う。

酸加水分解可能なアルキルニー、チルハロゲン化物とし
ては、メトキシメチルクロリド、エトキシメチルクロリ
ド、メトキシエトキシメチルクロリド等が用いられるが
、中でもメトキシメチルクロリドが好ましい。

このような保護基は、酸によって容易に脱離させること
ができるので、例えばベンジルエーテルのように水素添
加による脱離が必要な保護基を用いること、あるいは装
置的に特別な容器を必要とする保護基を用いることを避
けることができる。

本発明は、」二連したように装置的にも、また使用する
試薬等も爆発の危険性のないものを用いる方法であり、
更にハロゲン化アルキルとして臭化物を用いることによ
って、沃化物を用いる従来法では殆ど得られなかった本
願発明の目的とする２０−アルキル−し−アスコルビン
酸を確実に得ることが可能となる。

次に本製造法について更に詳しく説明する。

まず、原料としてのＬ〜アスコルビン酸、またはその５
．６−０−イソプロピリデン体を、Ｎ、Ｎジメチルホル
ムアミド、ジメヂルスルホキシド等の極性非プロトン性
溶剤に溶解させ、ここに炭酸カリウム、炭酸ソーダ等の
炭酸アルカリを加えた後、このアルカリと等モル量でか
つＬ−アスコルビン酸または５６−Ｏ−イソプロピリデ
ンＬ−アスコルビン酸に対して１．０５〜１．５モル量
のクロロメチルメチルエーテル、クロロメチルエチルエ
ーテル等のアルキルエーテルハロゲン化物を０°Ｃ−１
００Ｃにて滴下する。

滴下終了後徐々に室温に戻し、その後約５〜２０時間撹
拌を続け３位に保護基を形成する。引続き、炭酸カリウ
ム、炭酸ソーダ等の炭酸アルカリを加えた後、このアル
カリと等モル量の臭化アルキルを、原料のし一アスコル
ビン酸、または５６−０−イソプロピリデン体と等モル
量添加し４０〜７０℃にて、２〜１０時間反応させた。

この反応液を５０℃に保ち無機の不溶物が沈澱する場合
にはこれを濾過した後、あるいは直接溶媒を減圧下で濃
縮する。濃縮後の残渣に多量の酢酸エチルを加え、溶解
させた後、水洗を行い酢酸エチル層は芒硝で脱水する。

脱水後溶媒を減圧下に留去し、残渣はヘキサンで洗浄し
０℃以下でしばらく撹拌し不溶物を濾過する。

次に、この不溶物をテトラヒドロフラン、メタノール、
稀塩酸混合液に加え４０〜６０°Ｃにて４〜６時間撹拌
し保護基を脱離させる。室温に数時間放置して生じた沈
澱を濾別し、濾液を０−１０℃で、好ましくは、６℃以
下で一晩放置しここで生じた沈澱を濾取し、乾燥後クロ
ロホルムで再結晶して目的物を得る。

このような方法によって目的物が純度よく製造できる。

本製造法で特に重要な点は２点ある。第１には原料とし
てＬ−アスコルビン酸の２または３位にエーテルタイプ
の置換基を導入するに際し、従来のように５．６位をイ
ソプロピリデン化して保護した原料を用いることもでき
る点と、特願平１５８４６６号に記載のようにＬ−アス
コルビン酸の５．６位を同等保護することなく直接反応
に使用することができる点である。もちろんこのことは
少なくとも反応工程の削減、能率の向上につながるもの
であり、大いに望ましいことである。本発明においては
、反応収率的にみても原料中の保護基の有無にかかわら
ずＬ−アスコルビン酸からの収率は殆ど変わらない。

第２には、２位のエーテル化に際し、臭化アルキルを用
いるこ七にある。本発明者らは、当初、沃化アルキルを
用い反応を行っていたが、この場合、２，３−ジー０−
アルキル体が副生物としてかなりの割合で生成し、目的
とする化合物を殆ど得ることができなかった。しかし、
臭化物を用いると、２，３−ジー０−アルキル体の生成
はきイっめて少量に抑制することが可能となった。

このような製造法によって、例えば下記に示すような化
合物を製造することができる。尚当然のことながら、本
発明を実施して得られるし一アスコルビン酸誘導体はこ
れらに限定されない。

１−０−オクタデシル−し−アスコルビン酸２−０−ド
デシル−し−アスコルビン酸２−０−デシル−Ｌ−アス
コルビン酸 ２−０−ノニル−Ｌ−アスコルビン酸 ２−０−オクチル−し−アスコルビン酸２−０−ヘキシ
ル−し−アスコルビン酸２−０−（２−オキソデシル）
−Ｌ−アスコルビン酸 ２−０−（２−オキソドデシル）−Ｌ−アスコルビン酸 ２−０−（２−オキソテトラデシル）−Ｌ−アスコルビ
ン酸 ２−０−（２−オキソペンタデシル）−Ｌアスコルビン
酸 ［実施例］ 次に実施例をもって本発明を更に詳しく説明するが、こ
れをもって同等本発明を制限するものではない。

実施例１ １０．８ｇの５．６−０−イソプロピリデンし一アスコ
ルビン酸を１２５ｍ　Ｑのジメチルホルムアミドに加え
、ここに炭酸カリウム８．２８ｇを加えた。この溶液を
０°Ｃ以下に保持し撹拌しながらクロロメチルメチルエ
ーテル４．８３ｇを３０分間で滴下した。その後、」二
記溶液を室温で１５時間撹拌した後、炭酸カリウム６．
９ｇを加え、さらに臭化ｎ−オクタデシル１６．７ｇ、
＋８クラウン−６−エーテル１．０２ｇを加えたうえで
５５℃にて５時間撹拌して反応させた。その後減圧下で
溶媒を留去し残渣に多量の酢酸エチルおよび水を加え、
酢酸エチル層を水洗した。この酢酸エチル層を濃縮した
後、５００ｍ（２のメタノール、１８０ｍ（！のテトラ
ヒドロフラン及び１８０ｍρの２規定塩酸水溶液からな
る混合液中に加えた。この混合液を５０℃に保ち均一な
溶液とした後、５時間撹拌した。その後室温で２時間保
持して少量の沈澱を生じさせ、これを濾別し、濾液を０
℃にて２０時間保って生じノこ結晶を濾過し、クロロホ
ルムから再結晶して目的とする１−０−オクタデシル−
１７−アスコルビン酸を４．１ｇ得た。

融点　１２６〜１２７°Ｃ 比旋光度＋２３．１度（Ｃ＝０．５メタノール２９８Ｃ
） 紫外部吸収λｍａｘ＝２３９ｎｍ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） （主要吸収値）　（ｃ　ｍ　−’） ２９４０　２８６０　１７４０．１６６０゜１４７０　
１４１０ 核磁気共鳴スペクトルδ値 （ＭｅＯＨｄ＝４） ０８９ｔ　　　　　３Ｈ １，２８３０Ｔ（ １，６９ｍ　　　　　２Ｈ ３，６７ｄ ３　　９０　　ｍ ３．９９ｍ ４　　８３　　ｄ （を−トリプレッ ダブレット） 実施例２ １０５．６ｇのし一アスコルビン酸を１．５ρのツメデ
ルホルムアミドに加え、窒素気流下で９９４ｇの炭酸カ
リウムを加えたのち、撹拌しなから０℃に液温を下げた
。ここに、クロロメチルメチルエーテル５８０ｇをツメ
デルホルムアミド１００ｍＱに希釈した溶液を約１時間
で加え、その後室温で１５時間撹拌した。次に、ここに
炭酸カリウム８２．８ｇを加えたのち、撹拌しながら１
９９゜８ｇの臭化オクタデシル、１５ｇの１８−クラウ
ン−６−エーテルを加えて６０〜６５℃で４時間加熱撹
拌した。その後４０〜４５℃に冷却し不溶物を濾別口濾
液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル８ρ中に溶解
させ酢酸エチル層を水洗した。

　　Ｈ １−Ｔ 　　Ｈ Ｉ−Ｔ マルチプレット、 ト、 ＋１ 次いで、この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、
昔硝で脱水し、濃縮して２５０ｇの残渣を得た。この残
渣を２．８Ｑのヘキサン中に加えて十分に撹拌したと１
：ろ、ヘキサンに不溶の沈澱物を濾過により得た。収量
は１１２ｇであった。次いで、ヘキサンに不溶の沈澱物
１１２ｇを、２５Ｑのメタノールおよび７６０ｍＱのテ
トラヒドロフランの溶液に溶解させ、これに２規定塩酸
水溶液７００πＱを加えたうえて５０℃にて４時間撹拌
した。この間析出した不溶物を４０°Ｃの液温にて濾別
した。次いで、濾液を室温で１５時間放置して沈澱を生
じさせ、これを濾過により得た。収量は４０５ｇであっ
た。この沈殿物をクロロホルムより再結晶して３６．０
ｇの２−０−オクタデシル−１、−アスコルビン酸を得
た。

得られた化合物の物性値は実施例１のデータと全く一致
した。

［発明の効果］ 本発明によれば、Ｌ−アスコルビン酸の２位エーテル型
化合物を工業的に容易にかつ高収率て製２ 造することができる。また、本発明によれば製造に際し
、爆発等の危険性のない装置あるいは試薬を使用するこ
とが可能であるので、安全に目的物を得ることができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、分子中の３位の水酸基がブロックされているアスコ
   ルビン酸に臭化アルキルをエーテル化反応させることを
   特徴とする２−Ｏ−アルキル−Ｌ−アスコルビン酸の製
   造方法。 ２、分子中の３位の水酸基がブロックされているアスコ
   ルビン酸が、Ｌ−アスコルビン酸および／または５、６
   位を酸加水分解可能な保護基で保護したＬ−アスコルビ
   ン酸と、アルキルエーテルハロゲン化物とを反応して得
   られたものであることを特徴とする請求項１記載の製造
   方法。 ３、臭化アルキルをエーテル化反応させる際に、炭酸ア
   ルカリ金属塩を加えることを特徴とする請求項１記載の
   製造方法。 ４、酸加水分解可能なアルキルエーテルハロゲン化物と
   して、メトキシメチルクロリドを用いることを特徴とす
   る請求項１記載の製造方法。 ５、一般式（ I ） Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ＿＋＿１（ＣＯ）＿ｍＣＨ＿２Ｂｒ（
   I ）（式（ I ）中、ｎは５から２０の自然数を表し、
   ｍは０または１を表す。） で示される臭化アルキルを用いることを特徴とする請求
   項、１または２記載の製造方法。