JPH03220190A

JPH03220190A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH03220190A
Application number: JP1174590A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Nobuhiko Iwasaki; 岩崎　信彦; Kenichi Miyamoto; 謙一宮本
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1990-01-23
Filing date: 1990-01-23
Publication date: 1991-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なキサンチン誘導体およびその薬理学的に
許容しうる塩に関するものであり、気管支拡張剤、脳機
能改善剤及び抗消化性潰瘍剤として有用である。

従来の技術テオフィリン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃ
ｋＩｎｄｅｘ）、１１版、９．２１２）あるいはペント
キシフィリン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃ
ｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、７０９２）に代表されるキ
サンチン誘導体は、閉鎖性気道疾患あるいは脳機能疾患
の治療剤として広く臨床に供されている。

発明か解決しようとする課題キサンチン誘導体を用いる治療の主な欠点は、その薬剤
がしばしば重篤な副作用、即ち、痙傘等の中枢性の副作
用を引き起こすことである。従って、臨床の場では、こ
れら副作用の発現の少ない新しい薬剤の開発が強く望ま
れている。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキサンチン誘導体が、閉鎖性気道疾患
、脳機能疾患及び消化性潰瘍の治療に有用な気管支拡張
作用、脳機能改善作用及び抗消化性潰瘍作用を有するこ
とを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はカルボキシル基、カルバモイル基。

シアノ基、ビニル基、水酸基、アセチル基。

ｎは１から３の整数を表し、ここに、Ｒ３及びＲ３は同
一もしくは異なって、それぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ４及びＲ１はそれぞれ低級アルキル基を表す
。）で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２，Ｒ、、Ｒ、及びＲ
６で示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、　　１ｓｏ−プロピ
ル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基。

１ｓｏ−ブチル基、　５ｅＣ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−
ブチル基等か挙げられる。

又、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理
学的に許容しうる塩としては、アルカリ付加塩もしくは
酸付加塩か挙げられ、アルカリ付加塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウム。

カルシウム、アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるい
は、エチレンジアミン、エタノールアミン。

Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノールアミン、トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等か、酸付加塩としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマル酸
、クエン酸、シュウ酸。

コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸。

１０−カンファースルホン酸、マンデル酸等の有機酸塩
等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体は種々の方法により製造することかできる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
次式（ｎ）で示される３、７−シヒドロー１−メチル−３−ｎ−プ
ロピル−ＩＨ−プリン−２，６−シインに、次の一般式
（Ｉ［）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｘ　　　　　　（ＵＩ）（式中、
Ｒ１及びｎは前述と同意義を表し、Ｘはハロゲン原子を
表す。）て示されるハロゲン化合物を、有機溶媒中、脱酸剤とし
ての塩基の存在下で反応させることにより製造すること
ができる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
イソプロパツール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジ
メチルホルホギシド等の非プロトン性極性溶媒等か挙げ
られ、使用される塩基としては、たとえば、金属すトリ
ウム。

水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
が挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温度まで
の範囲で行われる。

尚、本発明の製造方法において出発原料となった前記式
（ＩＦ）で示される化合物は、特開平１１９０６８５号
に記載されている公知化合物である。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ３がカルボキシル基である化合物
は、前記一般式（Ｉ）中Ｒ１か−Ｃ００Ｒ５基（Ｒ６は
前述と同意義を表す。）である化合物を加水分解するこ
とにより製造することができる。

この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリ
を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸。

硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化すトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール、エタノール
、ｎ−ブタノール、　５ｅＣ−ブタノール、　ｔｅｒｔ
−ブタノール等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶
液として反応に用いることができ、反応は室温から溶媒
の還流温度までの範囲で行われる。

本発明の前記−数式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体、あるいはその薬理学的に許容しつる塩を有効成
分とする気管支拡張剤、脳機能改善剤及び抗消化性潰瘍
剤は、通常、カプセル剤。

錠剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤等の経口投与
剤、あるいは注射剤、小網として投与される。これらの
製剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加え
、常法により製造できる。即ち、経口剤及び小網にあっ
ては、賦形剤（乳糖。

Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セルロース等）。

崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン等）。

滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）。

コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、白糖等）、基剤（ポリエチレングリコール、ハードフ
ァツト等）等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しつる溶解剤ないし
溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレング
リコール等）。

ｐＨ調節剤（無機酸、有機酸又は無機塩基）、安定化剤
等の製剤用成分が使用される。

重刑の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常成人の場合、経口投与て１回ｌＯ〜１０００ｍｇで
ある。

実施例以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
れらの例の特定の細部に限定されるものではない。

実施例１（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル・−２，
６−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−７−
イル）酢酸エチル３．７−シヒドロー１−メチル−３−ｎ−プロピル−Ｉ
Ｈ−プリン−２，６−ジオン２．ＯＯｇ。

炭酸カリウム１．４６ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｒＩＬｌの混合物に、室温攪拌下、ブロモ酢
酸エチル１．１７−を滴下後、室温で４．５時間攪拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出結
晶を濾取する。得られた結晶を水及びｎ−へキサンで順
次洗浄して淡褐色結晶２゜３５ｇを得る。イソプロピル
エーテルより再結晶して融点１１５〜１１７℃の無色針
状晶を得る。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ｍＮ４０− 理論値　Ｃ，５３，０５，Ｈ，６，１６，Ｎ、１９．０
４実験値　Ｃ，５３，０１；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、１
９．０１実施例２（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−２，６
−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−７−イ
ル）酢酸（２，３，６，７−テトラヒドロ−ｌ−メチル−２，６
−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−７−イ
ル）酢酸エチル１．９０ｇにエタノール１８ｒｎｌ及び
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９゜７０ｍ１を加えた後、
室温で１．５時間攪拌する。

溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、希塩酸にてｐＨ３
とし、析出結晶を濾取する。得られた結晶を水で洗浄し
て無色結晶０．９９ｇを得る。酢酸エチルより再結晶し
て融点１７０〜１７２℃の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃｒ　、Ｈｌ　４　Ｎ　４０４理論値　Ｃ
，４９，６２；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、２１．０４実験
値　Ｃ，４９，５４；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、２０．９
７実施例１及び実施例２の方法に準拠し、以下の化合物
を得る。

実施例３３−　（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−
２，６−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−
７−イル）プロピオン酸エチル性状　無色粘稠性液体ＴＲスペクトル　ν（液膜法）ｃｍ−’：１７３６、１
７０６．１６６２ＮＭＲスペクトルδ（ＣＤＣｈ）　ｐｐｍ　　：０、９
８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．２４（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

１、８０（２Ｈ，５ｅｘｔ、　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
　２．９６（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　３．４
０（３１（、Ｓ）、　４．０７（２１（、ｔ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、　４．１４（２１（、ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、　４．５７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　
７．６８（ＩＨ，ｓ）マススペクトル（ｍ／ｚ）　　：　　３０８　　（Ｍ”
）実験値　Ｃ，５１，３３，Ｈ，５，６４，Ｎ、２０．
１４実施例５（２，３，６，７−テトラヒドロ−ｌ−メチル−２，６
−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−７−イ
ル）アセトアミド性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ）融点　２８４〜２８５°Ｃ元素分析値　Ｃ１＋　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ３理論値　
Ｃ，４９，８１；　Ｈ，５，７０，Ｎ、２６．４０実験
値　Ｃ，４９，７６；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、２６．３
８実施例４３−　（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−
２，６−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−
７−イル）プロピオン酸性状　無色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１７９〜１８０．５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ。

理論値　Ｃ，５１，４２；　Ｈ，５，７５，Ｎ、１９．
９９実施例６３−　（２，３，６，７−テトラヒドロ−ｌ−メチル−
２，６−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨプリン−７
−イル）プロピオナミド性状　無色針状晶　（ＭｅＯＨ）融点　２１４〜２１５．５℃ 元素分析値　ＣＩ　２　Ｈ１７Ｎ　ｓ　Ｏ３理論値　Ｃ
，５１，６０；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、２５．０７実験
値　Ｃ，５１，４７；　Ｈ，６，０３，Ｎ、２５．２０
実験値　Ｃ，５５，０５；Ｈ，５，６８；　Ｎ、２６．
６６実施例７（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−２，６
−シオキソー３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−７−イ
ル）アセトニトリル性状　無色針状晶　（１ｓｏ−Ｐｒ２ｏ）融点　１２０
．５〜１２２℃ 元素分析値　Ｃ＋　、Ｈｌ　３　Ｎ　ｓ　Ｏ２理論値　
Ｃ，５３，４３，Ｈ，５，３０，Ｎ、２８．３２実験値
　Ｃ，５３，３９；　Ｈ，５，１３，Ｎ、２８．４３実
施例９３．７−シヒドロー１−メチル−７−（’２−オキソプ
ロビル）−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，６−
ジオン性状　無色針状晶　（Ａｃ０Ｅｔ）融点　１２８〜１２９．５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０゜理論値　Ｃ，５４，５４；　Ｈ，６，１０，Ｎ、２１．
２０実験値　Ｃ，５４，５９；　Ｈ，６，０２，Ｎ、２
１．３２実施例８３−　（２，３，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−
２，６−シオキソー３−ｎ−プロピル−１８−プリン−
７−イル）プロピオニトリル性状　無色針状晶　（Ａｃ
ＯＥｔ）融点　１５１〜１５２．５℃ 元素分析値　ＣＩ＊　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏを理論値　
Ｃ，５５，１６；　Ｈ，５，７９，Ｎ、２６．８０実施
例１０３．７−シヒドロー１−メチル−７−（３−オキツブチ
ル）−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，６−ジオ
ン性状　無色プリズム晶　（１ｓｏ−ＰｒＯＨ−１ｓｏ−
Ｐｒ２０）融点　１１７〜１１８．５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０゜理論値　Ｃ，５６，１０；　Ｈ，６，５２；　Ｎ、２０
．１３実験値　Ｃ，５６，２０，Ｈ，６，４３，Ｎ、２
０．１１実験値　Ｃ，５３，９６；　Ｈ，６，５９；　
Ｎ、２０．７３実施例１１３．７−シヒドロー７−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，６−
ジオン性状　無色針状晶　（１ｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１４８
〜１５１″Ｃ元素分析値　Ｃ＋　ｒ　Ｈ＋　−Ｎ　４０−理論値　Ｃ
，５２，３７；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、２２．２１実験
値　Ｃ，５２，５６；　Ｈ，６，１７，Ｎ、２１．９１
実施例１３７−（２−ジメチルアミノエチル）−３，７−シヒドロ
ー１−メチル−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，
６〜ジオン・塩酸塩性状　無色針状晶　（ＥｔＯｌ（）融点　２１４〜２１６℃ 元素分析値　Ｃ＋　＊　Ｈ２ＩＮ　ｓ　Ｏ＊・ＨＣＩ理
論値　Ｃ，４９，４４；　Ｈ，７，０２；　Ｎ、２２．
１８実験値　Ｃ，４９，３６；　Ｈ，６，９５；　Ｎ、
２２．１２実施例１２３．７−シヒドロー７−（３−ヒドロキシプロピル）−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，６
−ジオン性状　無色結晶　（１ｓｏ−ＰｒＯＨ−１ｓｏ−Ｐｒ２
０）融点　８７〜９１”Ｃ元素分析値　ＣＩ！Ｈ１，Ｎ４０゜理論値　Ｃ，５４，Ｉ２；　Ｈ，６゜８１；　Ｎ、２１
．０４実施例１４７−（３−ジメチルアミノプロピル）−３，７＝ジヒド
ロ−１−メチル−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２
，６−ジオン・塩酸塩性状　無色プリズム晶　（ｉｓｏ−ＰｒＯ）１）融点　
１７８〜１８３℃ 元素分析値　ＣＩ４Ｈ！３Ｎ　Ｓｏ　ｔ　・ＨＣ１理論
値　Ｃ，５０，９８；　Ｈ，７，３３；　Ｎ、２１．２
３実験値　Ｃ，５０，８２；　Ｈ，７，２０，Ｎ、２１
．２６実験値　Ｃ，５５，７１；　Ｈ，７，１４；　Ｎ
、２０．０２実施例１５３．７−シヒドロー７−（２−メトキシエチル）■−メ
チルー３−ｎ−プロピルーＩＨ−プリン−２，６−ジオ
ン性状　無色結晶　（１ｓｏ−Ｐｒａｙ）融点　８３．５
〜８６℃ 元素分析値　Ｃ１＊Ｈｒ−Ｎ　４０　ａ理論値　Ｃ，５
４，Ｉ２；　Ｈ，６，８１，Ｎ、２１．０４実験値　Ｃ
，５４，２４；　Ｈ，６，７８，Ｎ、２１．１２実施例
１７３．７−シヒドロー１−メチル−７−（２−プロペニル
）−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２゜６−ジオン性状　無色針状晶　（１ｓｏ−ＰｒｚＯ）融点　７１〜
７２℃ 元素分析値　ＣＩ！　Ｈ、−Ｎ　４０　！理論値　Ｃ，
５Ｂ、０５；　Ｈ，６，５０；Ｎ、２２．５７実験値　
Ｃ，５８，１４；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、２２．５１実
施例１６７−（２−エトキシエチル）−３，７−シヒドロー１−
メチル−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２，６−ジ
オン性状　無色プリズム晶　（ｉｓｏ−ＰｒｘＯ）融点　７
８〜７９℃ 元素分析値　Ｃ１−Ｈ！。Ｎ４０゜理論値　Ｃ，５５，７０；　Ｈ，７，１９；　Ｎ、１９
．９９実施例１８７−（３−ブテニル）−３，７−ジヒドロ−ｌ−メチル
−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−プリン−２゜６−ジオン性状　無色柱状晶　（１ｓｏ−ＰｒｔＯ）融点　６１．
５〜６２℃ 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ−Ｏを理論値　Ｃ，５９，５３；　Ｈ，６，９２；　Ｎ、２１
．３６実験値　Ｃ，５９，６２；　Ｈ，６，８９，Ｎ、
２１．２５発明の効果本発明によれば、キサンチン誘導体あるいはその薬理学
的に許容しうる塩を有効成分として含有する新しい医薬
品が提供される。

即ち、本発明の前記−数式（Ｉ）で示される新規なキサ
ンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れ
た気管支拡張作用、脳機能改善作用及び抗消化性潰瘍作
用を有し、医薬品として極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はカルボキシル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ビニル基、水酸基、アセチル基、▲数式、化学
式、表等があります▼基、−ＯＲ＿４基又は−ＣＯＯＲ
＿５基を、ｎは１から３の整数を表し、ここに、Ｒ＿２
及びＲ＿３は同一もしくは異なって、それぞれ水素原子
又は低級アルキル基を、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ低
級アルキル基を表す。）で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩。