JPH0320225B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

β−フエネタノールアミン類（β−
phenethanolamines）の化学および用途は広範に
研究されている。これらの化合物の多くに有用な
心臓活性が報告されている（アメリカ特許第
3987200号参照）。更に、これらの化合物は、交感
神経興奮作用を有すると共に子宮弛緩剤としての
用途も見出されている（Van Dijkら、Recueil、
92、1281（1973））。最近では、β−フエネタノー
ルアミン類化合物が抗過血糖症活性を有するとの
報告もあり、動物の体重を減少させる作用の存在
することも見出された（アメリカ特許第4391826
号）。 本発明は、家畜の体重を増加させ、しかも飼料
利用効率を改善すると共に食用肉の品質を改良す
る方法を提供するものである。更に詳しくは、本
発明は式（）： （式中、R¹は水素、水酸基またはメトキシ、R²
は水素または弗素、R³は水素またはC₁−C₂アル
キル、R⁴はメチル、R⁵た水素、弗素、ニトロ、
水酸基、SO₂CH₃またはCONH₂を表わす。但し、
R¹はR⁵がニトロまたはSO₂CH₃の場合にのみ水素
である。） で示される化合物およびこの酸付加塩を与えるこ
とにより成長を促進すると共に、飼料利用効率を
改善し、赤身肉を改良する方法を提供するもので
ある。 本発明に係る好ましい成長促進および、飼料利
用効率並びに赤身肉の改良法において使用される
ものは、上記の一般式においてR¹が水酸基、R²
が水素、R³が水素またはメチル、R⁴がメチルで
ある化合物である。本発明方法を実施するには、
R¹およびR⁵が共に水酸基、R²およびR³が共に水
素であり、R⁴がメチルである化合物を用いるの
が最適である。R¹が水酸基またはメトキシの場
合には、これらがパラ位にあることが好ましい。
また、水素以外のR⁵もパラ位にあることが好ま
しい。 本発明はまた、上記式で表わされるβ−フエネ
タノールアミンを適当な担体と共に含有せしめて
なる動物飼料用プレミツクスを提供するものであ
る。 本発明に係る化合物は当該技術分野で公知であ
るか、あるいは周知の合成手段で容易に製造する
ことができる。好ましい化合物は１−（３−ヒド
ロキシフエニル）−２−〔１−メチル−３−（４−
ヒドロシキフエニル）プロピルアミノ〕エタノー
ルである。このβ−フエネタノールアミンは南ア
フリカ特許第673994号（1967年５月発行）に開示
されている。本発明において用いられる更に好ま
しい化合物は、１−（４−ヒドロキシフエニル）−
２−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミノ〕エタノールであり、この化
合物は子宮弛緩作用を有することが明らかにされ
ている（Van Dijkら、Recueil、92、1281
（1973））。 一般式（）の化合物はスチレンオキシドと３
−フエルプロピルアミン誘導体とを反応させるこ
とにより得ることができる。例えば、２−フルオ
ロスチレンオキシドの如きスチレンオキシドと、
等モル量の１−メチル−３−（４−ニトロフエニ
ル）プロピルアミンの如きアミンとを、エタノー
ル、メタノール、ｎ−プロパノール、ジオキサン
などの非反応性有機溶媒中で反応させることがで
きる。反応は通常約50〜約120℃で行なわれ、こ
のような温度条件下では、該反応は実質的に約６
〜約10時間で完了する。生成物であるβ−フエネ
タノールアミンは例えば減圧蒸溜する等の手段で
単に溶媒を除去することにより容易に単離され、
さらに、所望により結晶化、クロマトグラフイ
ー、酸−塩基抽出などの方法を含む標準的手法に
従つて精製することができる。 β−フエネタノールアミン類の他の製造方法
は、マンデル酸誘導体と３−フエニルプロピルア
ミン誘導体とを反応させ、次いで得られたアミド
体を還元し前述の式で示される化合物にする方法
である。例えば、１−メチル−３−（３−フルオ
ロフエニル）プロピルアミンの如きフエニルプロ
ピルアミン誘導体と、水酸基を保護したマンデル
酸ハライドの如きアシル化剤とを反応させるか、
あるいは、好ましくは前者を、Ｎ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（通常EEDQと称
す）の如き一般的にペプチドカツプリング試薬の
存在下に、単にマンデル酸と反応させてもよい。
この直接的なカツプリング反応は、通常ベンゼン
またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行なわ
れ、約−30〜約100℃において反応させた場合、
一般に約２〜48時間で完了する。生成物質のアミ
ド体は反応混合物を単に過し、次いで溶媒を除
くことにより容易に単離することができる。この
アミド体を、ジボランまたは類似の一般的に還元
剤で還元することにより前述の一般式で定義され
るβ−フエネタノールアミンを得ることができ
る。 類似した更にもう１つの別法として、フエネタ
ノールアミンとフエニルエチルケトンを反応させ
てシツフの塩基を得、これを還元して本発明方法
に用いる化合物とすることもできる。例えば、２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
エチルアミンの如きフエネタノールアミンとメチ
ル−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルケト
ンの如きケトン体とを反応させて対応するイミン
体を得、これを例えば５％パラジウム黒で還元す
ることにより１−（４−ヒドロキシフエニル）−２
−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノールを得ることができ
る。 本発明で用いられる化合物には少くとも１個の
不整中心（即ちカルビノール中心）が存在し、さ
らにR³とR⁴が異る場合には２個の不整中心が存
在することに注意すべきである。個々の光学異性
体を使用するためには、β−フエネタノールアミ
ン類を、光学活性な出発物質を用いるか、あるい
は費用のかかる分離工程を経て調整することが必
要となるので、獣医学分野に係る本発明では、光
学異性体の混合物を用いることが好ましい。一例
として、１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミノ〕エタノールは、ラセミ化合物、例
えばdl−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミンおよびdl−４−ヒドロキシ
スチレンオキシドを出発物質とし、生成物質のと
り得る４個の光学異性体の混合物として製造する
のが好ましい。本発明方法においては、この光学
異性体の混合物を更に個々の異性体に分離するこ
となく使用する。 本発明方法に用いるβ−フエネタノールアミン
類は、本来アルカリ性であるので、多くの無機ま
たは有機酸と容易に酸付加塩を形成する。これら
の塩類は本発明方法に用いることができ、遊離の
塩基に比較して、一般に水の如き溶媒に溶け易
く、動物飼料としてより簡便に製剤化できるの
で、塩基そのものよりも好ましいことが多い。酸
付加塩を形成するのに通常使用される酸には、塩
酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、および酢
酸、クエン酸、コハク酸、パラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、乳酸等の有機酸が含まれ
る。本発明方法に用いるに好ましい塩類は、塩酸
塩および臭化水素酸塩である。 本発明方法に用いられる代表的なβ−フエネタ
ノールアミン類には以下のものが含まれる： １−（３−ヒドロキシフエニル）−２−〔１−メ
チル−１−エチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミノ〕エタノール； １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）
−２−〔メチル−３−（４−フルオロフエニル）プ
ロピルアミノ〕エタノール； １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔３−（３
−ニトロフエニル）プロピルアミノ〕エタノー
ル； １−（３−ヒドロキシ−２−フルオロフエニル）
−２−〔３−（４−メチルスルホニル）プロピルア
ミノ〕エタノール； １−（４−メトキシフエニル）−２−〔１−メチ
ル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルア
ミノ〕エタノール； １−フエニル−２−〔１，１−ジメチル−３−
（３−メチルスルホニルフエニル）プロピルアミ
ノ〕エタノール； １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミノ〕エタノール塩酸塩； １−（フエニル）−２−〔１−メチル−３−（４−
ニトロフエニル）−プロピルアミノ〕エタノー
ル； １−（３−ヒドロキシフエニル）−２−〔１−メ
チル−３−（４−フルオロフエニル）プロピルア
ミノ〕エタノールコハク酸塩； １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１−メ
チル−１−エチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミノ〕エタノール； １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−フエニルプロピルアミノ〕エタ
ノール臭化水素酸塩；および、 ｄ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，
１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノール。 本発明に係る、成長を促進し、赤身肉および飼
料利用効率を改良する方法は、栄養学的に適切な
飼料を供給されている家畜に、有効量の一般式
（）で示される化合物を投与することからなる。
本明細書において用いられる“家畜
（domesticaticated animal）”という語句には、
例えば育成／成熟（grower／finisher）豚、家
禽、反芻動物、などの人間が食用として飼育する
温血動物が含まれる（ただしネズミなどは除く）。
本発明方法の好ましい実施態様においては、β−
フエネタノールアミンを使用することにより、
豚、鶏および七面鳥の成長促進がみられる。ま
た、他の好ましい実施態様は、牛、羊および山羊
等の反芻動物で実施される。更に、赤身肉の改良
法は、食肉用動物に限らず犬や猫等の他の温血動
物にも実施することができる。後者の爺知態様
は、成熟動物を比較的やせた体型に維持すること
が望ましい場合に特に有用である。 本発明方法は、β−フエネタノールアミンの有
効量を動物に経口投与して実施することが好まし
い。筋肉内投与、静注等の他の投与方法も可能で
あるが実用性に乏しい。動物に対する投与量は、
成長の促進、飼料利用効率の改善あるいは、脂肪
組織が少なく赤身肉が多い状態の動物の食用肉の
質を改良するのに有効な量である。投与すべき有
効量は処置される動物の種類、および使用される
活性成分によつて幾分変化するが、一般的に、１
日当りの全飼料摂取量の百万分の約１〜約1000部
（ppm）である。この値は、投与量約0.05〜約50
mg／Kgに相当する。約１〜約200ppmが好ましく、
より好ましくは約５〜約100ppmである。豚に対
する活性成分の投与量は約５〜約40ppmである。
例えば、本発明方法を反芻動物あるいは豚に適用
するには、毎日の飼料中に本発明化合物を約５〜
約100ppmの割合で添加する。 経口投与するには、活性なβ−フエネタノール
アミンを、動物農業分野で通常用いられている担
体または希釈剤に混合するのが好ましい。本発明
のもう１つの目的は、この様なβ−フエネタノー
ルアミンを含有する動物用飼料プレミツクスを提
供することである。このような飼料に用いられる
一般的な担体または希釈剤にはコーン・ミール、
大豆ミール、アルフアルフア・ミール、籾穀、大
豆絞り粕、綿実油ミール、ボーン・ミール、粉砕
トウモロコシ、コーンコブ（トウモロコシの穂
軸）・ミール、塩化ナトリウム、尿素、さとうき
び糖蜜などが含まれる。この様な担体は、これら
組成物が加わつて構成される飼料完成物中への活
性成分の均一な分布を促すことにより、活性成分
を飼料全体に適切に含有せしめるものである。本
発明の係る飼料組成物は、活性成分を約５〜約95
重量（％）含有するが、約10〜約50重量（％）が
より日常的である。既に述べた様に、一般に経口
投与には活性成分の酸付加塩が好適であり、従つ
て本発明に係る飼料組成物にもこの形態の活性成
分が好ましい。 この成長促進剤の経口投与法としては、日常の
飼料を通じて与えるのが好ましいが、本発明化合
物は簡便な経口摂取法として飲料水に混入するこ
とができる外、塩塊（salt blocks）やミネラル
リツク（mineral licks）に混ぜることもできる。
さらに、所望量の活性成分の供給（放出）を維持
することが必要な場合にのみ、本発明化合物を長
期放出のための多形態物質、ワツクスその他の物
質と共に製剤化し、巨丸剤または錠剤にして動物
に与えることもできる。 非経口投与するには、β−フエネタノールアミ
ン類をトウモロコシ油、ゴマ油、カーボワツク
ス、ステアリン酸カルシウムその他の一般的な担
体に混合することができる。これらの製剤をペレ
ツト（小丸薬）に成型し、注入あるいは徐放性皮
下埋込み剤として投与することができる。これら
の投与処理は、所望の成長促進速度および赤身肉
並びに飼料利用効率の改良度を達成するに適切な
投与を確保するために、何度も繰返して行なうこ
とができる。 本発明に係る化合物は１日当りの平均体重増加
量の促進および飼料利用効率の改良に有効である
と共に、産生される肉質の観察し得る改善をもも
たらす。例えば、これらの化合物は、脂肪組織か
ら遊離の脂肪酸を移動させ、動物の体重増加の際
の脂肪の沈着を抑制すると考えられている。この
様な脂肪の減少は、本発明に従つて処理されてい
る動物がより有用な赤身肉の形で体重を増やすこ
とを意味し、従つて不要部分を減少し、本処理に
係る動物の価値を改善するが故に有益である。ま
た、体重の増加を意図しない成熟動物において
は、本発明に係る化合物の投与により、望ましい
やせた体型に維持することができる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ dl−４−（ベンジルオキシ）マンデル酸の製造 dl−４−ヒドロキシマンデル酸5.0ｇ、塩化ベ
ンジル11.0ｇおよび炭酸カリウム10.0ｇをメタノ
ール50mlに入れた溶液を、72時間撹拌下に加熱還
流した。反応混合物を室温まで冷却し、水50mlで
希釈した。水溶液をベンゼン50mlづつで２回洗浄
し、濃塩酸で酸性にした。この酸性の水溶液を酢
酸エチル50mlづつで３回抽出し、有機層を合わせ
て水洗し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した
後、乾燥した。様媒を減圧下に留去して得られた
固型物5.7ｇをトルエン300mlから再結晶してdl−
４−（ベンジルオキシ）マンデル酸5.33ｇを得た。
mp＝153〜155℃。 元素分析（C₁₅H₁₄O₄） Ｃ Ｈ 理論値(%)：69.76 5.46 実測値(%)：69.96 5.33 実施例 ２ dl−４−（ベンジルオキシ）マンデル酸の分割
によるＲ（−）−（４−ベンジルオキシ）マンデ
ル酸の製造 dl−（４−ベンジルオキシ）マンデル酸185.6ｇ
を酢酸エチル2500mlに入れた80℃の撹拌溶液中に
Ｒ（＋）−α−メチルベンジンアミン43.6ｇを一度
に加えた。反応混合物を室温に冷却して生成した
沈殿を取し、新しい酢酸エチルで洗浄した。固
型物を90％エタノール水溶液から２回再結晶して
Ｒ（−）−４−（ベンジルオキシ）マンデル酸のＲ
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩91.4ｇを得
た。mp＝208.5〜209.5℃。〔α〕_D＝−38.6°、〔α〕
₃₆₅＝−155.3°（メタノール）。 元素分析（C₂₃H₂₅NO₄） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 72.80 6.64 3.69 実測値(%) 72.95 6.83 3.95 上記の塩91.4ｇを酢酸エチル2000mlに入れた撹
拌懸濁液に、10％塩酸水溶液150mlを加えた。こ
の酸性水溶液を分液し、有機層を水洗して乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去してＲ（−）−４−（ベン
ジルオキシ）マンデル酸、即ち、Ｒ（−）−２−
（４−ベンジルオキシフエニル）−２−ヒドロキシ
酢酸54.5ｇを得た。mp＝155〜161℃。〔α〕_D＝−
102.2°、〔α〕₃₆₅＝−410.6°（メタノール）。 元素分析（C₁₅H₁₄O₄） Ｃ Ｈ 理論値(%)：69.76 5.46 実測値(%)：69.67 5.41 実施例 ３ dl−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミンの製造 メチル２−（４−ベンジルオキシフエニル）エ
チルケトン40.0ｇおよび無水アモニア160mlをエ
タノール300mlに入れた溶液を75℃に加熱して２
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後ラ
ネーニツケル4.0ｇを一度に加え、300psiの水素
雰囲気下において25℃で12時間撹拌した。次いで
反応混合物を過し、液から溶媒を減圧下に留
去して油状物質を得た。この油状物質を3N塩酸
120mlに溶かし、析出した生成物の塩酸塩を取
してメタノールおよびトルエンから再結晶し、dl
−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）プロピルアミニウムクロライド36.2ｇを得
た。mp＝195〜197.5℃。 実施例 ４ dl−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミンの分割によるＲ（−）−
１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）プロピルアミンの製造 dl−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミニウムクロライド629.3ｇ
の溶液を、水400ml中に入れた水酸化ナトリウム
95ｇと反応させて、遊離のアミンに変換した。次
いで遊離アミンを塩化メチレン2000mlに溶かし、
Ｄ−（−）−マンデル酸328ｇをメタノール1000ml
に入れた溶液に加えた。析出した遊離アミンのマ
ンデル酸塩の沈殿をメタノールから３回再結晶し
てＲ−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミンのＲ−マンデル酸塩322
ｇを得た。mp＝166〜167℃。〔α〕_D＝−30℃、
〔α〕₃₆₅＝−119°（メタノール）。 得られた塩に水酸化ナトリウム水溶液を反応さ
せ、その塩を遊離の塩基であるＲ−１−メチル−
３−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルア
ミンに変換した。 実施例 ５ Ｒ，R7N−〔２−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−オキソエチル〕−１
−メチル−３−（４−ベンジルオキシフエニル）
プロピルアミン Ｒ−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミン93.9ｇを、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール63.0ｇおよびＲ−２−（４
−ベンジルオキシフエニル）−２−ヒドロキシ酢
酸104.6ｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド500ml中に入れた溶液を０℃に冷却し、この
中の撹拌下、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド83.6ｇをジメチルホルムアミド300mlに
入れた溶液を１時間で滴下した。反応混合物を３
℃で12時間撹拌した後水10mlを加えて希釈し、さ
らに１時間撹拌し、氷−アセトン浴中で−30℃に
冷却した。反応混合物からジシクロヘキシウレア
を去した後、液を減圧濃縮して溶媒を除去し
た。濃縮液を酢酸エチルで希釈し、これを炭酸ナ
トリウム飽和水溶液、水、1N塩酸300ml、および
水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧
下に留去し、得られた白色固体の生成物をアセト
ニトリルから１回再結晶し、メタノールから再々
結晶化してＲ，Ｒ−Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキ
シフエニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソエチ
ル〕−１−メチル−３−（−４ベンジルオキシフエ
ニル）プロピルアミン159.7ｇを得た。mp＝145
〜148℃。〔α〕_D＝−15.9°、〔α〕₃₆₅＝−50.1°（
メタ
ノール）。 元素分析（C₃₂H₃₃NO₄） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%)：77.55 6.71 2.83 実測値(%)：77.04 6.84 2.53 実施例 ６ Ｒ，Ｒ−Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３
−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルア
ミン Ｒ，Ｒ−Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−オシソエチル〕−１−
メチル−３−（４−ベンジルオキシフエニル）プ
ロピルアミン10.0ｇを蒸留したてのテトラヒドロ
フラン500mlに入れ、窒素ガス雰囲気下に撹拌し
ている溶液中に、２モルボラン−ジメチルスルフ
イドコンプレツクスをテトラヒドロフランに入れ
たもの41mlを30分間で滴下した。反応混合物を25
℃で20時間撹拌した後、さらに３時間撹拌下に加
熱還流した。反応混合物25℃に冷却して更に18時
間撹拌した後、メタノール400mlを少量づつゆつ
くり加えることにより過剰のボランを分解した。
次いで反応混合物から溶媒を減圧下に留去して油
状の生成物を得た。この油状物質を熱メタノール
250mlに溶かし、次いで125mlに濃縮すると生成物
が析出し始めた。この結晶生成物を取してメタ
ノールから２回再結晶してＲ，Ｒ−Ｎ−〔２−（４
−ベンジルオキシフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフ
エニル）プロピルアミン6.65ｇを得た。mp＝119
〜123.5℃。 上記アミンをメタノールに溶かした溶液を、塩
化水素のエーテル溶液に加えて、Ｒ，Ｒ−Ｎ−
〔２−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−ベンジル
オキシフエニル）プロピルアミニウムクロライド
6.49ｇを得た。mp＝214.5〜216℃。〔α〕_D＝−
13.4°、〔α〕₃₆₅＝−30.2°（メタノール）。 元素分析（C₃₂H₃₆NO₃Cl） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値(%)：74.19 7.00 2.70 6.84 実測値(%)：74.20 6.98 2.65 6.63 実施例 ７ Ｒ，Ｒ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩（別名、
Ｒ，Ｒ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウ
ムクロライド） Ｒ，Ｒ−Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−３−
（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルアミン
ニウムクロライド51.6ｇとラネーニツケル5.0ｇ
を、エタノール２および酢酸エチル２に入れ
た混合物を60psiの水素雰囲気下で25℃において
４時間半撹拌した。反応混合物を過して残存す
るラネーニツケルを除き、過中の溶媒を減圧下
に留去して得られた油状物質を、新しいエタノー
ルおよびジエチルエーテルから結晶化させＲ，Ｒ
−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−３−（４−ヒドロ
キシフエニル）プロピルアミニウムクロライド
29.8ｇを得た。mp＝176〜176.5℃（分解）。〔α〕_D
＝−22.7°、〔α〕₃₆₅＝−71.2°（3.7mg／mlメタノー
ル）。 元素分析（C₁₈H₂₄NO₃Cl） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％）：63.99 7.16 4.15 実測値（％）：63.70 7.26 4.32 実施例 ８ 既述した様に、本発明の好ましい実施態様で
は、実施例７の化合物の４個の光学異性体全ての
混合物を用いる。このラセミ混合物は前記の如
く、dl−４−（ベンジルオキシフエニル）マンデ
ル酸とdl−１−メチル−３−（４−ベンジルオキ
シフエニル）プロピルアミンとをDCCの存在下
に反応させてラセミ体の１−（４−ベンジルオキ
シフエニル）−２−オキソ−２−〔１−メチル−３
−（４−ベンジルオキシフエニル）プロピルアミ
ノ〕エタノールを得る方法によつて調整すること
ができる。後者の化合物を還元し、次いでベンジ
ル基を除去するとラセミ体の１−（４−ヒドロキ
シフエニル）−２−〔１−メチル−３−（４−ヒド
ロキシフエニル）プロピルアミノ〕エタノールが
得られる。この化合物のより好ましい製造工程を
次に示す。 メチル２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル
ケトン32.8ｇ（0.2ｍ）および１−（４−ヒドロキ
シフエニル）−２−アミノエタノール42.6ｇ（0.2
ｍ）を５％パラジウム黒3.8ｇを含有するエタノ
ール380mlに入れた溶液を55psで水素雰囲気下、
60℃において16時間撹拌した。反応混合物を過
し、液を水350mlで希釈した。この水性混合物
を約400mlまで濃縮し、ジクロロメタンで洗浄し
た。この水性混合物を濃塩酸50mlを加えて酸性に
して室温で２時間放置した後、この水性酸混合物
を過し、過ケーキを氷水40mlで洗浄し、50℃
において減圧下に乾燥すると１−（４−ヒドロキ
シルフエニル）−２−〔１−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピルアミノ〕エタノール
塩酸塩47ｇが得られた。mp＝124〜129℃。 元素分析（C₁₈H₂₄NO₃Cl） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値(%)：63.99 7.16 4.15 10.49 実測値(%)：63.77 6.80 3.91 10.68 この生成物は ¹³CNMR分析により、RR，SS
ジアステレオマーを51％、RS，SRジアステレオ
マーを49％含有することがわかつた。 実施例 9A １−フエニル−２−〔１−メチル−３−（４−ニ
トロフエニル）プロピルアミノ〕エタノール塩
酸塩 ２−アミノ−１−フエニルエタノール5.0ｇ
（25.9ｍＭ）およびメチル２−（４−ニトロフエニ
ル）エチルケトン3.55ｇ（25.9ｍＭ）をパラトル
エンスルホン酸10mgを含有するトルエン60ml中に
入れた溶液を、デイーンスターク（Dean−
Stark）トラツプを備えたフラスコ内で６時間加
熱還流した。反応中に生成する水をトラツプで除
き、次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下に
溶媒を蒸発させて乾固した。残留した固型生成別
物をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、この溶液
を加熱還流した。この反応混合物に、テトラヒド
ロフラン中に2Nボラン−メチルスルフイドコン
プレツクス13.5mlを入れた溶液を滴下し、この混
合物をさらに90分間還流した。反応混合物を室温
まで冷却した後、塩化水素を飽和させたジエチル
エーテルで希釈した。生成した沈殿を取してエ
タノールおよびジエチルエーテルから結晶化させ
ると１−フエニル−２−〔１−メチル−３−（４−
ニトロフエニル）プロピルアミノ〕エタノール塩
酸塩3.29ｇが得られた。mp＝203〜213℃。 元素分析（C₁₈H₂₃ClN₂O₃） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値(%)：61.62 6.61 7.98 10.11 実測値(%)：61.76 6.62 7.76 10.13 実施例 9B （Ｒ，Ｓ）（Ｓ，Ｒ）−１−フエニル−２−〔１
−メチル−３−（４−ニトロフエニル）プロピ
ルアミノ〕エタノール、塩酸塩 ボラン−メチルスルフイド還元で得られた遊離
の塩基を塩酸塩に変換する代りに、アセトニトリ
ル、ベンゼンおよびイソプロピルアルコールによ
り順次再結晶する外は、実施例9Aを正確に踏襲
してラセミ体の（Ｒ，Ｓ）（Ｓ，Ｒ）−ジアステレ
オマー遊離塩基を得た。 このジアステレオマーをメタノールに溶かし、
塩化水素のエーテル溶液を加えることにより塩酸
塩を得た。この塩酸塩のmp、198〜202℃。 実施例 10 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−フエニルプロピルアミノ〕エ
タノール 1.1−ジメチル−３−フエニルプロピルアミン
32.6ｇ（0.2ｍ）および２−（４−メトキシフエニ
ル）−オキソエチルブロミド22.9ｇ（0.1ｍ）をテ
トラヒドロフラン75mlに入れた溶液を36時間加熱
還流した。次いで反応混合物を冷却し、ジエチル
エーテル２中に加え、沈殿を去して液を臭
化水素酸で酸性にすると１−（４−メトキシフエ
ニル）−１−オキソ−２−（１，１−ジメチル−３
−フエニルプロピルアミノ）エタン臭化水素酸塩
18.15ｇが得られた。mp＝174〜178℃ このようにして得られた化合物を、臭化水素酸
35mlを含有する氷酢酸85ml中に溶かし、この溶液
を９時間加熱還流した。次に溶液を冷却し、溶媒
を留去し、エタノールおよびジエチルエーテルか
ら結晶化させると１−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−オキソ−２−（１，１−ジメチル−３−フ
エニルプロピルアミノ）エタン臭化水素酸塩7.8
ｇが得られた。mp＝228〜230℃。 上で得た化合物5.0ｇを５％パラジウム黒1.25
ｇを含有するエタノール44ml中で接触水素添加
し、次いでアセトンおよびジエチルエーテルから
結晶化させると１−（４−ヒドロキシフエニル）−
２−（１，１−ジメチル−３−フエニルプロピル
アミノ）エタノール臭化水素酸塩2.3ｇが得られ
た。mp＝168〜170℃ 元素分析（C₁₉H₂₆BrNO₂） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%)：60.00 6.89 3.68 実測値(%)：60.28 6.67 3.62 実施例 11 １−（３−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（４−フルオロフエニル）プ
ロピルアミノ〕エタノール ２−（３−ベンジルオキシフエニルフエニル）−
２−オキソエチルブロマイド67.2ｇ（0.22M）を
アセトニトリル200mlに入れた撹拌溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン42ml（0.22M）含有アセ
トニトリル600mlにＮ−ベンジル−１，１−ジメ
チル−３−（４−フルオロフエニル）プロピルア
ミン54.3ｇ（0.20M）を入れた溶液を加えた。反
応混合物を約６時間、撹拌下に還流させた後、冷
却して室温に48時間放置した。反応混合物を水酸
化ナトリウム水溶液で希釈し、有機溶媒を減圧下
に蒸発させて除去した。アルカリ性の水性混合物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗して乾燥
し、濃縮乾固すると油状物質が得られた。この油
状物質をエタノールおよびジエチルエーテルに溶
かして過剰の塩化水素加えて塩酸塩に変換させ
た。固型の沈殿を取して酢酸エチルから再結晶
すると１−（３−ベンジルオキシフエニル）−１−
オキソ−２−〔（Ｎ−ベンジル）−１，１−ジメチ
ル−３−（４−フルオロフエニル）プロピルアミ
ノ〕エタン塩酸塩51.3ｇが得られた。mp＝137〜
145℃。 このようにして得た化合物をエタノール中でホ
ウ素化水素ナトリウム16ｇと反応させて還元し
た。生成物を分離した後、塩酸塩に変換してジエ
チルエーテルから結晶化させると１−（３−ベン
ジルオキシフエニルフエニル）−２−〔（Ｎ−ベン
ジル）−１，１−ジメチル−３−（４−フルオロフ
エニル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩55.0
ｇが得られた。mp＝186.5〜191℃。 この生成物10.0ｇをラネーニツケル3.0ｇ含有
のエタノール200mlに入れた溶液を、44psiの水素
雰囲気下で、25℃で２時間振盪した。次いで反応
混合物を過し、液から溶媒を減圧下に蒸発さ
せて除くことにより得られた白色固型物質に酢酸
エチルを加えてこすり、風乾すると１−（３−ヒ
ドロキシフエニル）−２−〔１，１−ジメチル−３
−（４−フルオロフエニル）プロピルアミノ〕エ
タノール塩酸塩5.9ｇが得られた。mp＝196.5〜
198.5℃。 元素分析（C₁₉H₂₅ClFNO₂） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値(%)：64.49 7.12 3.96 10.02 実測値(%)：64.29 6.97 4.06 9.89 実施例 12 １−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
ジメチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミノ〕エタノール １，１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン10.0ｇ（50ｍＭ）お
よび１−（４−ベンジルオキシフエニルフエニル）
−１−オキソエチルブロマイド15.0ｇ（50ｍＭ）
を、炭酸ナトリウム32.0ｇ（0.3M）含有アセト
ニトリル1000mlおよび水100ml中に入れた懸濁液
を25℃で１時間撹拌した。生成した沈殿を取し
て水洗し、次いでジエチルエテールで洗浄した
後、風乾すると１−（４−ベンジルオキシフエニ
ルフエニル）−１−オキソ−２−〔１，１−ジメチ
ル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミノ〕エタン8.0ｇが得られらた。mp＝
184〜187℃。この生成物を、ジメチルエーテル中
で塩化水素と反応させて塩酸塩に変換した。mp
＝219〜224℃。 この様にして得られた化合物をメタノール中で
ホウ素化水素ナトリウムと反応させ、次いで塩酸
塩に変換し、メタノールおよびジエチルエーテル
から結晶化させると１−（４−ベンジルオキシフ
エニル）−２−〔１，１−ジメチル−３−（４−ア
ミノアルボニルフエニル）プロピルアミノ〕エタ
ノール塩酸塩5.8ｇが得られた。mp＝141〜143
℃。 上記化合物をラネーニツケルの存在下に水素と
反応させてヒドロキシ保護基を分解し、塩酸塩の
形で結晶化させると１−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩
1.3ｇが得られた。mp＝185℃（分解）。 元素分析（C₂₀H₂₇ClN₂O₃） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値(%)：63.40 7.18 7.39 9.36 実測値(%)：63.26 7.01 7.45 9.42 実施例12の一般的操作に従つて実施例13および
14の化合物を得た。 実施例 13 １−（２−フルオロフエニル）−２−〔１，１−
ジメチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩 mp＝227〜230℃。 実施例 14 １−（３−ヒドロキシフエニル）−２−〔１，１
−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミノ〕エタノール臭化水素酸塩 mp＝161〜165℃。 実施例 15 １−フエニル−２−〔１−メチル−３−（４−メ
チルスルフオニルフエニル）プロピルアミノ〕
エタノール塩酸塩 メチル２−（４−メチルチオフエニル）エチル
ケトンをｍ−クロロ過安息香酸と反応させること
により酸化し、メチル２−（４−メチルスルフオ
ニルフエニル）エチルケトンを得た。２−アミノ
−１−フエニルエタノール6.73ｇおよびメチル２
−（４−メチルスルフオニルフエニル）エチルケ
トン11.10ｇをパラートルエンスルホン酸200mg含
有トルエン500mlに入れた溶液を24時間加熱還流
した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去するとシ
ツフ塩基、１−フエニル−２−〔１−メチル−３
−（４−メチルスルフオフエニル）プロピルアミ
ノ〕エタノールが得られた。このシツフ塩基をエ
タノール500ml中で０℃においてホウ素化水素ナ
トリウム3.7ｇと16時間反応させた。反応混合物
をアセトン50mlおよび3N塩酸20mlで希釈した後、
溶媒を蒸発させ油状物質を得た。この油状物質を
室温に放置して得られた結晶を熱エタノール200
mlから再結晶し、１−フエニル−２−〔１−メチ
ル−３−（４−メチルスルフオニルフエニル）プ
ロピルアミノ〕エタノール塩酸塩8.96ｇ（収率48
％）を得た。mp＝164〜170℃。 元素分析（C₁₉H₂₆ClNO₃S） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%)：59.44 6.83 3.65 実施値(%)：59.28 6.57 3.70 Cl Ｓ 理論値(%)：9.23 8.35 実施値(%)：9.36 8.11 実施例 16 鶏用プレミツクス

【表】 実施例 17 反芻動物用プレミツクス

【表】 実施例 18 豚用プレミツクス

【表】 上記成分を均一に混合することにより、飼料最
終品中の活性成分濃度が約20ppmになる様に通常
の動物用飼料に添加し得る乾燥した流動性のプレ
ミツクスを得ることができる。例えばこのプレミ
ツクスは、β−フエネタノールアミンを豚に簡便
に経口投与するため、以下の豚飼育用飼料中に混
合することができる。

【表】

【表】 実施例 19 子羊用飼料

【表】 本発明方法に用いられる化合物は、その栄養学
的な有用性を立証することを目的として行なつた
動物試験において有効性を示した。脂肪分解活性
を調べることを目的とする実験では、被検化合物
の血中グルコース、インシユリンおよび非エステ
ル化脂肪酸（NEFA）に及ぼす影響を雄性去勢
豚あるいは若年で未産の雌性豚のいずれかの正常
動物を用いて検討した。 試験動物を代謝クレートに入れ、順応期間経過
後に大腿静脈にカテーテルを設置した。被検化合
物の投与に先立ち、全動物を48時間絶食させた。
この絶食処理で血中NEFAが上昇する。試験当
日には全動物に通常の飼料を与え、一部を対照群
とし、他には被検化合物を投与した。被検化合物
200ｍcg／Kgを静注するか、あるいは１mg／Kgを
経口投与した。各々の動物から、処理の直前およ
び処理後１時間毎に６時間、血液試料を採取し、
血漿中のグルコース、インシユリンおよび
NEFA含有量を調べた。 被検化合物を含有しない通常飼料を与えた絶食
豚では血中NEFAレベルの劇的な下降と低レベ
ルの維持が認められた。本発明に係るβ−フエネ
タノールアミンは、NEFA値の上昇または
NEFA値の下降阻止を示した。β−フエタタノ
ールアミン類はまた、血糖ならびに血中インシユ
リン値の上昇作用を示した。 上記の試験方法に従つて求めたβ−フエネタノ
ールアミン類の脂肪分解活性を以下の表に示す。 結果は数回の試験の平均で表わした。

【表】 β−フエネタノールアミン類の飼料利用効率お
よび成長速度に対する効果を10日間のinvivo（生
体内）試験で検討した。この研究は、体重約60Kg
の雄性去勢豚および雌性の若い未経産豚を個別に
囲いに入れて行なつた。各試験動物を実験単位と
し無作為に選定した動物群に対し、各処置法を６
回反復して試験を行なつた。対照群の動物には下
記の成分からなる常用の豚飼育用飼料を与えた。

【表】 試験動物には同じ飼料に被検化合物を加えたも
のを与えた。全動物に飼料および水を任意に摂取
させた。全動物を第１日目と10日目に計量すると
共に飼料の消費量を、全ての支給飼料および10日
目の残存飼料の記録に基づいて算出した。いくつ
かのβ−フエネタノールアミン類に関して行なつ
た10日間試験の内２個の化合物に関する結果を表
に示した。表中、“ADG”は１日当りの平均体
重増加量（ポンド）、“AF”は試験動物による１
日当りの平均飼料消費量（ポンド）、およびＦ／
ＧはADF／ADGで算出される試験動物の飼料利
用効率を表わす。

【表】 本発明に係るβ−フエネタノールアミン類は、
動物に有益な作用を有する他の化合物と併用投与
することができる。β−フエネタノールアミン類
と併用投与される代表的な化合物には、豚、家
禽、反芻動物その他に一般的に用いられるテトラ
サイクリン類、タイロシン、ペニシリン類、セフ
アロスポリン類、ポリエーテル系抗生物質、グリ
コペプチド類、オルトソマイシン類等が選ばれる
任意の抗生物質、およびその関連化合物が含まれ
る。本発明方法の実施に好適な組み合せは、タイ
ロシンまたはテトラサイクリンの如き抗生物質と
１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１−メチ
ル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルア
ミノ〕エタノールから成る。このような組み合せ
はβ−フエネタノールアミン約１〜約２重量部と
他の成分約１〜約10重量部とをそれぞれ含有せし
めて構成される。 実施例８、9A、10および11で得た化合物の５
または20ppm経口投与が仕上げ（finishing）豚
の成長達成度並びに食用肉の質に及ぼす影響を、
試験開始時の平均体重約134ポンドの交配種の雄
性去勢豚および雌性の若い未経産豚180頭を用い
て調べた。試験期間中、粗蛋白質16％のコーン−
大豆食を与えると共に、豚を市販のコンクリート
スレートぶきの床を有する豚用畜舎に入れて飼育
した。１日当りの平均体重増加量（ADG）、平均
飼料量（ADF）および飼料／体重増加比に与え
る処置効果を表に示す。この処置の豚の食用肉
成分に対する影響を表に示す。

【表】

【表】

【表】 次に、β−フエネタノールアミン類の豚におけ
る同化作用活性を検討した。被検化合物の窒素保
持（retention）使用活性は仕上り豚を用いて調
べた。窒素保持量ほ窒素の摂取量と排泄量との差
で示される。窒素保持量の増大は同化作用活性の
増大に関連しており、従つて食用肉の筋肉質化、
低脂肪化をもたらすことが知られている。 代表的な研究は、約172ポンド（78Kg）の雄性
去勢豚に種々の用量の１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシ
フエニル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩
（化合物Ａ）を経口投与して行なつた。結果を表
に示すが、β−フエネタノールアミン処置例全
てにおいて対照に比較して窒素保持量の改善が認
められる。

【表】 前述の如く、本発明方法にはβ−フエネタノー
ルアミン類の個々の異性体、あるいは異性体およ
びジアステレオマーの混合物のいずれも使用する
ことができる。ジアステレオマーの種々の混合物
の体重増加および飼料利用効率に及ぼす影響を調
べるために、当初の体重が約177ポンドの雄性去
勢豚に、通常の豚用飼料にβ−フエネタノールア
ミン20ｇ／トンを添加したものを与えた。各処置
を12頭の、個別に飼育されている動物に対し繰返
し行なつた。結果を表に示す。この表から飼料
摂取量には殆んど差異を示さない２種の処置法に
よつていずれも成長達成度が改善されたことがわ
かる。

【表】 表のデーターは、飼料利用効率を改善し、成
長を増進せしめる本発明方法が、β−フエネタノ
ールアミン光学異性体化合物の任意の混合物を用
いて実現し得ることを示している。 これまで述べたβ−フエネタノールアミン類の
作用は家禽類においても証明された。その代表的
な実験は、21日令のブロイラーを使用し、その通
常飼料にβ−フエネタノールアミンを添加し、経
口投与することで行なつた。全動物に次の成鶏
（ブロイラー）用飼料を与えた。

【表】

【表】 試験動物に、種々の投与量の１−（４−ヒドロ
キシフエニル）−２−〔１−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピルアミノ〕エタノール
塩酸塩（化合物Ａ）を上記の飼料と共に与えた。
各処置を16回繰返し、56日令に達した時点で実験
を終了した。試験動物の体重増加と飼料利用効率
を調べた。ブロイラーに関する本実験の結果を、
平均体重増加量および、（飼料）／（体重増加量）
比の平均値で表に示した。

【表】 この実験結果はここで述べたβ−フエネタノー
ルアミン類が家禽の成長促進および飼料効率の改
善に有用であることを示している。 さらに、本発明に係る化合物の反芻動物での有
用性も証明された。種々の濃度の化合物Ａ（１−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔１−メチル−
３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミノ〕
エタノール塩酸塩）の効果を、去勢した交配種の
子羊48匹を用いた実験で検討した。16匹を対照と
し、16匹には化合物A40ppm、残る16匹には化合
物A80ppmを投与した。全動物の通常飼料と水を
任意に与えた。28日間の試験期間経過後の、平均
体重増加量／日および平均飼料消費量／日を表
に示す。この表に記載したデーターは、上記のβ
−フエネタノールアミンが反芻動物の成長促進お
よび飼料効率の改善に有効であることを示すもの
である。

【表】 驚ろくべきことに、R¹、R²およびR³が水素、
R⁴がメチル、R⁵がパラ−ニトロ置換基である式
の化合物、即ち、１−フエニル−２−〔１−メ
チル−３−（−４ニトロフエニル）プロピルアミ
ノ〕エタノール、およびその酸付加塩、例えば塩
酸塩は、該化合物の塩酸塩を被検対照とする下記
の試験にみられる様に、肥満のツツカーラツト
（Zucker rat）を用いた実験で抗肥満症活性を示
した。 遺伝的肥満症のツツカーラツトを対照群と被検
化合物投与に係る試験群とに均等に割当てた。両
群共、食物（Camm Researchカムリサーチ製）
と水を任意に与えた。動物は72〜75〓に保持され
明（７時〜19時）、暗（19時〜７時）が周期的に
コントロールされる室内のプラスチツク製のかご
（木切れ製寝床を有す）の中に収容された。肥満
症ラツトを、毎朝、薬物あるいは対照物質の投与
前に計量すると共に、その24時間内における食物
消費量を計算した。対照群の肥満症ラツトには明
週期中に、１日２回、0.9％食塩水中10％DMSO
溶液を体重100ｇ当り0.25mlの割合で経口投与し
た。また、試験群の肥満症ラツトには、被検薬物
の食塩水中10％DMSO溶液を、体重100ｇ当り
0.25mlの割合で午前８：30と午後３：30の２回、
経口投与した。 被検化合物（１−フエニル−２−〔１−メチル
−３−（４−ニトロフエニル）プロピルアミノ〕
エタノール塩酸塩）の効果は、対照群に比較した
体重増加パターンの変異に基づいて判定した。３
つの試験群のどれも、食物摂取量の減少に伴なう
体重増加量の減少あるいは欠如は示さなかつた。
３種類の試験例は以下の通りである：

【表】

【表】 このように被検化合物は塩酸塩または他の酸付
加塩のいずれであつても、ヒトにおける肥満症の
治療に有用であり、特にその心臓作用が減少され
ている点から潜在的な有用性を持つといえる。さ
らに、この作用は、Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒエナンチ
オマーの混合物において最も有意性を示すことが
明らかにされた。上記の表に見られる如く、パラ
ーニトロ化合物は経口投与で活性を示し、よつて
錠剤あるいはカプセルの様な経口投与に適した薬
剤型により投与することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、R¹は水素、水酸基またはメトキシ、R²
   は水素または弗素、R³は水素またはC₁−C₂アル
   キル、R⁴はメチル、R⁵は水素、弗素、ニトロ、
   水酸基、SO₂CH₃またはCONH₂を表わす。但し
   R¹はR⁵がニトロまたはSO₂CH₃である場合にのみ
   水素である。） で示される化合物、またはその塩を家畜に与える
   ことにより、該動物の成長を促進し、飼料利用効
   率を改善すると共に、赤身肉を改良する方法。 ２ 該化合物のR¹が水酸基でありR²が水素であ
   る第１項に記載の方法。 ３ 該化合物のR⁵がニトロ、水酸基あるいは水
   素である第１項または第２項に記載の方法。 ４ 該化合物のR¹および／またはR⁵がパラ置換
   基である第１項、第２項または第３項のいずれか
   に記載の方法。 ５ 該化合物が１−（４−ヒドロキシフエニル）−
   ２−［１−メチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
   ル）プロピルアミノ］エタノールまたはその塩酸
   塩である第４項に記載の方法。 ６ 式（）： （式中、R¹は水素、水酸基またはメトキシ、R²
   は水素または弗素、R³は水素またはC₁−C₂アル
   キル、R⁴はメチル、R⁵は水素、弗素、ニトロ、
   水酸基、SO₂CH₃またはCONH₂を表わす。但し
   R¹はR⁵がSO₂CH₃またはニトロである場合にのみ
   水素である。） で示される化合物、またはその塩を含有する動物
   飼料用プレミツクス。 ７ 式（）で示される化合物が１−（４−ヒド
   ロキシフエニル）−２−［１−メチル−３−（４−
   ヒドロキシフエニル）プロピルアミノ］エタノー
   ルまたはその塩酸塩である第６項に記載の動物飼
   料用プレミツクス。