CN104370759B

CN104370759B - 一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法

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Publication number: CN104370759B
Application number: CN201410638622.7A
Authority: CN
Inventors: 汪忠华; 吴范宏; 苏飞飞; 李丹丹; 吴闯; 巫辅龙
Original assignee: Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2014-11-13
Filing date: 2014-11-13
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2034-11-13
Also published as: CN104370759A

Abstract

本发明属于有机合成领域，提供了一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法。氘代磺酸酯在有机溶剂中与叠氮化合物反应，制得叠氮化苯甲醚；叠氮化苯甲醚与还原剂反应得到对甲氧基苯基丁胺；对甲氧基苯基丁胺在碱性条件下与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮反应，经还原得到氘代二甲基莱克多巴胺。本发明以氘代磺酸酯为原料，经叠氮化、还原、亲核取代、还原得氘代二甲基莱克多巴胺。本发明的方法设计新颖，条件温和，操作简便，具有大规模制备前景。

Description

一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种同位素标记化合物，具体来说是一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法。

背景技术

盐酸莱克多巴胺属于国家违禁药物，大量或长期使用易在动物体内累积，引发一系列中毒事件。但由于其能显著提高动物体内瘦肉含量，利润较大，使得莱克多巴胺的非法滥用日益严重。以氘代莱克多巴胺为内标，可以定量检测食品中莱克多巴胺的残留量，同时减少了前处理和基质效应带来的差异，提高检测的稳定性和准确度。氘代二甲基莱克多巴胺仅需脱甲基即可获得氘代莱克多巴胺，是合成氘代莱克多巴胺的关键，其结构式如下式（一）所示：

（一）

目前尚无氘代二甲基莱克多巴胺合成的报道。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，所述的这种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法解决了现有技术中的氘代莱克多巴胺的合成方法中反应不完全、提纯困难、收率低、成本高的技术问题

本发明提供了一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，包括如下步骤：

1）称取氘代磺酸酯，所述的氘代磺酸酯的结构式如下所示，

，G为对硝基苯基、甲基、乙基、氯、氟、丁基、N-对甲苯磺酰基-L-苯丙氨基、苄基、间甲基苯基、或者对甲基苯基，再称取叠氮化合物，所述的叠氮化合物为叠氮盐，所述的氘代磺酸酯与叠氮化合物的摩尔比为1：1~20，所述的氘代磺酸酯在第一有机溶剂中与叠氮化合物反应得到叠氮化苯甲醚III，所述的叠氮化苯甲醚III的结构式如下所示，

所述的第一有机溶剂为醇类、醚类、酰胺类、或者亚砜类，所用的氘代磺酸酯与第一有机溶剂的质量比为1：0.1~100，反应温度为-90℃~180℃，反应时间为0.1~60小时；

（2）称取叠氮化合物III，再称取第一还原剂，所述的第一还原剂为金属氢化物、氯化亚锡、或者三苯基磷，叠氮化苯甲醚III与第一还原剂的摩尔比为1：0.1~50，将叠氮化合物III在第二有机溶剂中与第一还原剂反应得到对甲氧基苯基丁胺IV，所述的对甲氧基苯基丁胺IV结构式如下所示，

，所述的第二有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的叠氮化苯甲醚与第二有机溶剂的质量比为1：0.1~100，反应温度为-90℃~100℃，反应时间为0.1~35小时。

（3）称取对甲氧基苯基丁胺IV，再称取a-溴代-4-甲氧基苯乙酮，所述的对甲氧基苯基丁胺IV与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：0.1~80，将对甲氧基苯基丁胺IV与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮溶解在第三有机溶剂中，再加入碱溶液，所用的对甲氧基苯基丁胺IV与碱溶液的质量比为1：0.01~70，所述的碱为有机碱和无机碱，所用的第三有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的对甲氧基苯基丁胺与第三有机溶剂的质量比为1：0.1~100，反应温度-80℃~275℃，反应时间为0.1~34小时；

（4）将步骤（3）获得的反应液旋干得到偶联产物粗品，再称取第二还原剂，所述的第二还原剂为金属氢化物，所用的偶联产物粗品与第二还原剂的摩尔比为1：0.01~60，将偶联产物粗品在第四有机溶剂中与第二还原剂反应得到氘代二甲基莱克多巴胺，所述的氘代二甲基莱克多巴胺的结构式如下所示，

，所述的第四有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的偶联产物粗品与第四有机溶剂的质量比为1：0.1~100，反应温度-40℃~180℃，反应时间为0.1~30小时。

进一步的，在步骤（1）中，所述的氘代磺酸酯为对硝基苯磺酰氯、甲基磺酰氯、磺酰氯、苄磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、或者对甲基苯磺酰氯。

进一步的，在步骤（1）中，所述的叠氮盐为叠氮化钡、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钠、或者叠氮化铯。

进一步的，在步骤（1）中，所述的氘代磺酸酯与叠氮化合物的摩尔比为1：1~10；第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO或NMP，所用的氘代磺酸酯与第一有机溶剂的质量比为1：0.1~20；反应温度为-70℃~100℃，反应时间为0.1~30小时。

进一步的，在步骤（2）中，所述的第一还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、三苯基磷、或者氯化亚锡。

进一步的，在步骤（2）中，所述的叠氮化苯甲醚III与第一还原剂的摩尔比为1：0.2~40。

进一步的，在步骤（2）中，所述的第二有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者二氯甲烷，所用的叠氮化苯甲醚与第二有机溶剂的质量比为1：0.1~20，反应温度为-20℃~90℃，反应时间为0.2~24小时。

进一步的，在步骤（3）中，所述的碱为二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠，所用的对甲氧基苯基丁胺IV与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：0.1~40，所述的第三有机溶剂为甲醇、叔丁醇、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、DMF、DMSO、或者二氯甲烷，所用的对甲氧基苯基丁胺与第三有机溶剂的质量比为1：0.1~20，反应温度为-30℃~180℃，反应时间为0.2~24小时。

进一步的，在步骤（3）中，所述的第二还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、或者硼氢化锂。

进一步的，在步骤（4）中，所述的偶联产物粗品与第二还原剂的摩尔比为1：0.1~40，所述的第四有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者二氯甲烷，所用的偶联产物粗品与第四有机溶剂的质量比为1：0.1~20，反应温度为-10℃~100℃，反应时间为0.1~24小时。

本发明合成路线如下：

本发明的方法是以磺酸酯II为原料，磺酸酯II在有机溶剂中与叠氮化合物反应，制得叠氮化苯甲醚III；叠氮化苯甲醚III与还原剂反应得到对甲氧基苯基丁胺IV；对甲氧基苯基丁胺IV在碱性条件下与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮发生亲核取代反应，再经还原得到氘代二甲基莱克多巴胺I。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明是以磺酸酯II为原料，经叠氮化、还原、偶联还原得氘代二甲基莱克多巴胺。本发明的方法设计新颖，条件温和，操作简便，收率高，具有大规模制备前景。

具体实施方式

实施例1叠氮化苯甲醚III的制备

在氮气保护下，将10g甲基磺酸酯II、40mL甲醇、2g叠氮化钾置于50mL茄形瓶中，于50℃下反应12小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，干燥、减压过柱，即得到叠氮苯甲醚III，HPLC为99%，收率为85%。

¹HNMR(CDCl₃，ppm)：

δ=1.278(s,3H,CH3),1.688-1.823(m,2H,CH2),2.583-2.726(m,2H,CH2),3.793(s,3H,CH3),6.842(d,2H,CH),7.106(d,2H,CH)。

实施例2叠氮化苯甲醚III的制备

在氮气保护下，将14g对硝基苯磺酸酯II、40mL丙酮的水溶液（丙酮与水体积比为2:1）、1.2g叠氮化锂置于100mL茄形瓶中，于70℃下反应7小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，干燥、减压过柱，即得到叠氮化合物III，HPLC为99.2%，收率为86%。

¹HNMR(CDCl₃，ppm)：

δ=1.354(d,3H,CH3),1.836-1.952(m,2H,CH2),2.503-2.563(m,2H,CH2),3.782(s,3H,CH3),6.791(d,2H,CH),6.980(d,2H,CH),8.074(d,2H,CH),8.367(d,2H,CH)。

实施例3对甲氧基苯基丁胺IV的制备

在氮气保护下，将6.1g叠氮化苯甲醚III、1.2g四氢铝锂、20mL四氢呋喃置于50mL茄形瓶中，室温下反应8小时。反应结束后,旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到胺IV，HPLC为99.2%，收率为98%。

¹HNMR(CDCl₃，ppm)：

δ=1.092(s,3H,CH3),1.612(q,2H,CH2),2.570-2.620(m,2H,CH2),3.785(s,3H,CH3),6.822(m,2H,CH),7.105(d,2H,CH)。

ESI-HRMS：（m/z）=181.1434([M+H]⁺),203.1254（[M+Na]⁺）；理论值：（m/z）=181.1451([M+H]⁺)。

实施例4对甲氧基苯基丁胺IV的制备

在氮气保护下，将5.0g叠氮化苯甲醚III、4.5g三苯基磷、20mL四氢呋喃置于50mL茄形瓶中，室温下反应18小时。反应结束后,旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到胺IV，HPLC为99.0%，收率为95%。

¹HNMR和HRMS与实例3一致。

实施例4氘代二甲基莱克多巴胺I的制备

将15g对甲氧基苯基丁胺IV、7.5gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮、12.4g碳酸钾、25mLDMF置于茄形瓶中，加热回流9小时，冷却、减压抽滤、旋干溶剂得偶联产物粗品，将偶联产物粗品、3.7g四氢铝锂、75mL四氢呋喃置于250mL茄形瓶中，室温下反应6小时。反应结束后,旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代二甲基莱克多巴胺I，HPLC为99.1%，收率为83%。

¹HNMR(CDCl₃，ppm)：δ=1.246(d,3H,CH3),1.731-1.995(m,2H,CH2),2.549-2.695(m,2H,CH2),2.721-3.055(m,2H,CH2),3.766(d,3H,CH3),3.787(d,3H,CH3),4.904(d,1H,CH),6.796(d,2H,CH),6.850(d,2H,CH),7.077(m,2H,CH),7.277(q,2H.CH)。

ESI-HRMS：（m/z）=331.2122([M+H]⁺)；理论值（m/z）=331.2132([M+H]⁺)。

实施例5氘代二甲基莱克多巴胺I的制备

将14.3g对甲氧基苯基丁胺I、6.4gα-溴代-4-甲氧基苯乙酮、3.1g氢化钠、50mL四氢呋喃置于100mL茄形瓶中，加热回流6小时，冷却、减压抽滤、旋干溶剂得偶联产物粗品，将偶联产物粗品、3g硼氢化钠、50mL四氢呋喃置于100mL茄形瓶中，室温下反应8小时。反应结束后,旋干溶剂，粗产物经柱层析分离得到氘代二甲基莱克多巴胺I，HPLC为98.9%，收率为87%。

¹HNMR和HRMS与实例4一致。

本发明不限于上述实例。

Claims

1.一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)称取氘代磺酸酯，所述的氘代磺酸酯的结构式如下所示，

G为对硝基苯基、甲基、乙基、氯、氟、丁基、N-对甲苯磺酰基-L-苯丙氨基、苄基、间甲基苯基、或者对甲基苯基，再称取叠氮化合物，所述的叠氮化合物为叠氮盐，所述的氘代磺酸酯与叠氮化合物的摩尔比为1：0.1～80，所述的氘代磺酸酯在第一有机溶剂中与叠氮化合物反应得到叠氮化苯甲醚，所述的叠氮化苯甲醚的结构式如下所示，

所述的第一有机溶剂为醇类、醚类、酰胺类、或者亚砜类，所用的氘代磺酸酯与第一有机溶剂的质量比为1：0.1～100，反应温度为-90℃～180℃，反应时间为0.1～60小时；

2)称取叠氮化苯甲醚，再称取第一还原剂，所述的第一还原剂为金属氢化物、氯化亚锡、或者三苯基磷，所述的叠氮化苯甲醚与第一还原剂的摩尔比为1：0.1～50，将叠氮化苯甲醚在第二有机溶剂中与第一还原剂反应得到对甲氧基苯基丁胺，所述的对甲氧基苯基丁胺的结构式如下所示，

所述的第二有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的叠氮化苯甲醚与第二有机溶剂的质量比为1：0.1～100，反应温度为-90℃～100℃，反应时间为0.1～35小时；

3)称取对甲氧基苯基丁胺，再称取a-溴代-4-甲氧基苯乙酮，所述的对甲氧基苯基丁胺与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：0.1～80，将对甲氧基苯基丁胺与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮溶解在第三有机溶剂中，再加入碱溶液，所用的对甲氧基苯基丁胺与碱溶液的质量比为1：0.01～70，所述的碱为有机碱和无机碱，所用的第三有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的对甲氧基苯基丁胺与第三有机溶剂的质量比为1：0.1～100，反应温度-80℃～275℃，反应时间为0.1～34小时；

4)将步骤(3)获得的反应液旋干得到偶联产物粗品，再称取第二还原剂，所述的第二还原剂为金属氢化物，所用的偶联产物粗品与第二还原剂的摩尔比为1：0.01～60，将偶联产物粗品在第四有机溶剂中与第二还原剂反应得到氘代二甲基莱克多巴胺，

所述的氘代二甲基莱克多巴胺的结构式如下所示，

所述的第四有机溶剂为卤代烷烃类、醇类、酯类或醚类，所用的偶联产物粗品与第四有机溶剂的质量比为1：0.1～100，反应温度-40℃～180℃，反应时间为0.1～30小时。

2.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的叠氮盐为叠氮化钡、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钠、或者叠氮化铯。

3.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的氘代磺酸酯与叠氮化合物的摩尔比为1：0.2～50；第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO或NMP；所用的氘代磺酸酯与第一有机溶剂的质量比为1：0.1～50；反应温度为-70℃～100℃，反应时间为0.1～30小时。

4.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的第一还原剂为氢化铝锂、三苯基磷、或者氯化亚锡。

5.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的叠氮化苯甲醚与第一还原剂的摩尔比为1：0.2～40。

6.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的第二有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者二氯甲烷，所用的叠氮化苯甲醚与第二有机溶剂的质量比为1：0.1～50，反应温度为-20℃～90℃，反应时间为0.2～24小时。

7.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的碱为二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠、或者碳酸氢钠，所用的对甲氧基苯基丁胺与a-溴代-4-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：0.1～40，所述的第三有机溶剂为甲醇、叔丁醇、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、或者二氯甲烷，所用的对甲氧基苯基丁胺与第三有机溶剂的质量比为1：0.1～50，反应温度为-30℃～180℃，反应时间为0.2～24小时。

8.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述的第二还原剂为氢化铝锂。

9.根据权利要求1所述的一种氘代二甲基莱克多巴胺的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述的偶联产物粗品与第二还原剂的摩尔比为1：0.1～40，所述的第四有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者二氯甲烷，所用的偶联产物粗品与第四有机溶剂的质量比为1：0.1～50，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为0.1～24小时。