JPH03173829A - 安定な経口投与用免疫原組成物 - Google Patents

安定な経口投与用免疫原組成物

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JPH03173829A
JPH03173829A JP2262750A JP26275090A JPH03173829A JP H03173829 A JPH03173829 A JP H03173829A JP 2262750 A JP2262750 A JP 2262750A JP 26275090 A JP26275090 A JP 26275090A JP H03173829 A JPH03173829 A JP H03173829A
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JP
Japan
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immunogen
spheres
enteric
gelatin
composition
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JP2262750A
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Kuniaki Nejime
国昭 根路銘
Kuniharu Seki
関　邦春
Katsuhiko Oyama
勝彦 大山
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Nisshin Oillio Group Ltd
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Nisshin Oil Mills Ltd
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、安定な経口投与用免疫原組成物に関する。
（ロ）従来の技術及び発明が解決しようとする課題 人体又は動物を免疫しうる免疫原は、通常、緩衝性の生
理食塩水中に懸濁した状態で用いられる。
このような懸濁液は、ワクチンと称せられ、ワクチンに
は、不活化ワクチン（たとえば腸チフスワクチン、百日
ぜきワクチン、狂犬病ワクチンなど）、弱毒化ワクチン
（たとえば病原菌、ポリオ生ワクチンなど）、無毒化ワ
クチン（たとえばジフテリアトキソイド、破傷風トキソ
イドなど）か知られている。免疫原は、主にタンパク質
から構成されていることから、温度、光、振とうなどの
物理的因子により不活性化され易い。そのため、ワクチ
ンの製造、保存には特別な注意をはらう必要があった。
そして保存安定性向上のため、ワクチンに糖や水溶性ゼ
ラチン（分子量２万以下）を添加することが知られてい
る。
一方、ワクチンは、通常注射の形で投与されるため、投
与の簡便性に欠ける外に、投与部位での発赤や発熱や筋
萎縮症、ショックなどの副作用を生じ易い欠点がある。
この欠点を改善する剤型として経口投与製剤の提案がな
されている。その代表例としては、免疫原をラクトース
、サッカロース等の固形担体に支持させ、散剤、錠剤な
どに製剤化したもの（特公昭６２−５０２２６２号）が
ある。
さらに、免疫原とは異なるが、チトクロムＣを分子量５
万以上のゼラチンと処理して、複合体を形威し、各種の
経口投与用製剤とすることが知与れている（特公昭５５
−３７９７１号）。
この発明は、免疫原を経口的に投与することによって注
射剤の有する諸種の欠点を解消すると共に、免疫原の力
価の低下のない製剤を見出すことを目的になされたしの
である。
（ハ）課題を解決するための手段 この発明によれば、人体又は動物を免疫しうる免疫原と
、平均分子量８０，０００〜１２０，０００でゼリー強
度１５０以上（ブルーム、ｇ、６・２７３％）を有する
ゼラチンとからなる乾燥球状体でかつ腸溶性である安定
な経口投与用免疫原組成物が提供される。
この発明で、人体又は動物を免疫しうる免疫原には、感
染症の予防のため用いられるものが全て含まれる。具体
的には、不活化ワクチン（インフルエンザ、日本脳炎、
百日ぜき、三種混合、コレラ、肺炎球菌等）、 弱毒化ワクチン（ポリオ、麻疹、風疹、おたふくかぜ、
ＢＣＧ、チフス、痘そう等）、 無毒化ワクチン（ジフテリア、破傷風、はぶトキソイド
、腸チフス、ポツリヌス等）、および成分ワクチン（イ
ンフルエンザＨＡ％Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、ヘルペ
ス等） が挙げられる。
この発明の組成物は、免疫原含有の緩衝性の生理食塩水
から製造することができろ。しかし、免疫原の原体を単
離して成分ワクチンとして用いることもできる。生ポリ
オワクチンは安定化のため凍結乾燥法が知られているが
、この凍結乾燥品を原料とすることは不適当であること
を見出している。
この発明の組成物を構成するゼラチンは、平均分子！！
８０．ＯＯＱ〜１２０．０００とゼリー強度１５０以上
（ブルーム、ｇ、６・２／３％）を有するものが必須と
される。
分子量が、上記範囲内であってもゼリー強度が１５０以
上でないと所望な安定な組成物が得られないことか判明
している。ゼリー強度の上限は、約３４０である。また
、好ましいゼリー強度は約３００である。上記の条件を
満たす限り、ゼラチンの原料の種類は制限されない。
この発明の組成物は、免疫原含有の緩衝性の生理食塩水
にゼラチンを加え、低温（たとえば０〜１０℃、好まし
くは４〜５℃）で均一に混合し、次いで加温（たとえば
５０℃以下、好ましくは４０℃以下）でゾル化する。得
られるゾルは、水と非混和性でかつ水より低比重で生理
的に無毒な液体中（たとえばヒマシ油、椿油、大豆油、
流動パラフィンなど）に滴下することによって軟らかな
球体を形成させる。この際、ゾル体は加温状態を保持し
、上記液体は上層部を加温状態で下層部を冷却状態（た
とえば０〜ｌＯ℃）になるようにするのか好ましい。
得られる軟らかな球体は、低温（たとえば０〜１０℃、
好ましくは４〜５°Ｃ）で常圧下で徐々に乾燥に付すこ
とにより固形の球体が得られる。この球体の直径は、特
に限定されないが、たとえば０．５〜２２ス程度が好ま
しい。また、乾燥程度は、球体中の水分含量３０％以下
が好ましく、２０〜１０％がより好ましい。
このようにして得られた球体は、通常それ自体が腸溶剤
で被覆される。腸溶剤は、当該分野で公知のものを適宜
選択して用いることができる。たとえば、メタクリル酸
・メタクリル酸アルキルエステルコポリマー、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カル
ボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ート、精製ンエラック、白色シェラツク、エチルセルロ
ース、アミノアルキルメタクリレートポリマーなどが好
適な例である。
被覆は、フローコーターを用いるフィルムコート法また
は遠心造粒機を用いるフィルムコート法で行うことがで
きる。かくして得られる腸溶性の球体が、経口投与剤と
して用いられる。上記の代わりに、球体と医薬的に受容
な賦形剤もしくは希釈剤、結合剤などを加えて、錠剤に
成型し、それを腸溶性にしてもよい。また、上記の球体
を、腸溶性カプセルに入れてカプセル剤としてもよい。
この発明による球体を製造するに当たって、免疫原は、
ゼラチンに対して、少量用いられることが必要である。
その量は、免疫原の種類によって異なるが、一般にゼラ
チンの１重量部に対し５０〜１００．０００．０００分
の１程度が好ましい。上記の方法によれば、免疫原の安
定性が保持されたものとなる。これは、免疫原が立体配
置（ことに免疫原のビールス、細菌、死細菌に存在する
抗原決定基の配置）を維持したまま、化学結合すること
なく、ゼラチン内に封入されるためと考えられる。この
発明の組成物は、免疫原がゼラチンと複合体を形成して
いないことが確認されている。
この発明の組成物には、アジュバントを含有させてもよ
い。アジュバントとしては、ムラミルペプチド誘導体（
たとえばヨーロッパ特許公開第０３１８９３４Ａ２号）
、リピドＡ類縁体を用いるのが好ましい。このようなア
ジュバントの添加は、この発明の組成物の有効性を高め
、固体差による効果のバラツキを減少さす効果を奏する
。
この発明の組成物は、経口投与すれば腸で膓溶皮が溶解
するとともに、ゼラチンが溶解し、免疫原が腸内に放出
され、腸管から吸収され、腸管にあるバイエル氏盤で免
疫されると考えられる。
経口投与量は、免疫原の種類によって大きく変動する。
たとえば、インフルエンザの場合は、通常、大人−人当
り１回５０〜２０，０００　ＣＣＡ（Ｃｈｉｃｈ　Ｒｅ
ｄＣｅｌｌ　Ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ）を経口投与
し、２〜４遁間後に更に同様に投与することらある。Ｂ
型肝炎の場合は、通常、大人−人当り１回抗原蛋白量と
して０．１〜ｌ、Ｑｘｙを経口投与、初回から４週間後
に１回、初回から２０〜２４週間後に１回、都合３回経
口投与する。日本脳炎の場合は、生後６力月以上を対象
とし抗原蛋白量としてｔｏ−１，０００μｇをｌ〜２週
間の間隔で２回経口投与する。
（ニ）実施例 次にこの発明を実施例によって説明する。
実施例１ （Ｌ）乾燥球体の製造 インフルエンザＨＡワクチン（２００μ？／　ｊ！１２
プロティン、ＨＡ価、　１４０００）　８０スＱにゼリ
ー強度３００（ブルーム、ｇ，６・２７３％）および平
均分子量的ｌＯ万のゼラチンにッピ社製）粉末２０ｇｒ
、を加え４℃で均一に混合する。次に混合液を４００Ｃ
に加温しかきまぜながらゾル化する。一方大豆浦ｔ００
０村を１０１００Ｏのメスシリンダーに入れ、その上部
（ｔｉ面上部ｔｏａｍ）を４０〜５０℃に加温し、下部
（底部から５０ｃｍ）を４℃に冷却しておく。ゾル溶液
を４０°Ｃに保ちながら、直径２１１のシリンジ（２０
＋ｙ＋２）を用いて、大豆油の入ったメスシリンダーに
上部より滴下する。滴下後３０分間放置する。出来たゲ
ル球体だけをメスシリンダーからビーカーに移し、約１
００ｊｌｆ２の冷アセトンで１〜２回洗浄し、大豆油を
除く。さらに冷水５０００ｆｆ１２を用いて１００回経
水洗いをくり返し、最後に冷アルコール水溶液（６０％
）１０００ｘ（で洗浄する。このゲル状球体を４℃恒湯
漕で４〜５日間乾燥し、水分１５％、直径０．５〜２開
の乾燥球体を得た。
（２）電気泳動 上記の原料であるゼラチン、インフルエンザＨＡ抗原お
よび製剤化したフィルムコート前の乾燥球体の５ＤＳ−
ポリアクリルアミドゲルによる電気泳動では、ゼラチン
はブロードなスポット、インフルエンザＨＡ抗原は単一
スポット、乾燥球体は、ゼラチンおよびインフルエンザ
ＨＡ抗原と同じところに２ケのスポットを確認した。
このことよりゼラチンとインフルエンザＨＡ抗原との間
には腹合体の形成は見られないと判断される。
（３）腸溶コート つぎに下記の処方を用いて、乾燥球体に対し、２０％の
量をコートした。
表−１腸溶性フィルムコートの処方 メタクリル酸コポリマーＬ　　　　　５部ポリエチレン
グリコール４００　　　０．５部エタノール　　　　　
　　　　　　　　４５部ジクロルメタン　　　　　　　
　　　　４５部水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４．５部実施例２〜６ 実施例１と同様にして表−２の濃度のＢ型肝炎ワクチン
、日本脳炎ワクチン、百日咳ワクチン、非Ａ非Ｂ肝炎ワ
クチンおよびインフルエンザ不活化ワクチンを使ってそ
れぞれの乾燥球体及びフィルムコートした乾燥球体を得
た。
（以下余白） 表−２ 製剤化に用いたワクチンの濃度 実施例７〜ｌＯ インフルエンザＨＡワクチンと各種ゼリー強度のゼラチ
ン（但し平均分子量約１０万）とを用い実施例１と同様
に乾燥球体を得た。
乾燥球体中における抗原力価を測定するために、各乾燥
球体０．１９を５ｚ（ｌのコラゲナーゼ含有リン酸緩衝
液に溶解し、ニワトリ赤血球を用いてＨＡ（ヘムアグル
チニン）テストを行った。
結果は、表２に示す通りで、ゼリー強度１５０以上のゼ
ラチンを用いて得られた乾燥球体は、何れもＨＡ価が十
分に保持されていた。
表２ 実施例１１ 実施例１の乾燥球体（水分含量１５％）を得る代わりに
、水分含量を３０％、４０％、５０％の乾燥程度の乾燥
球体を作った。
各乾燥球体について、４０℃で２０日間放置後、ＨＡテ
ストを行った。その結果、実施例１の乾燥球体のＨＡ力
価は、１２８．０で、水分含量３０％の乾燥球体のＨＡ
力価は１０６．７であった。
一方、水分含量４０％と５０％の各乾燥球体のＨＡ力価
は、それぞれ６４．０と４２．７で不適合であることが
判明した。
実施例１２ 実施例１と同じ組成で、但しアジュバントとしてムラミ
ルジペプタイドを１００μ９／：ＩＱの濃度で添加し、
実施例ｉと同様にインフルエンザＨＡ含有の乾燥球体を
作った。
この乾燥球体についてＨＡテストを行った結果、ＨＡ価
は１０６．７であった。この結果から、アジュバント添
加によるＨＡ価の実質的低下が認められないことが分か
った（実施例１０参照）。
安定性試験 実施例１〜６に示した乾燥球体（フィルムコート未処理
）について、４０℃における２０日間の抗原力価保持率
を測定した。
対象として、原料に用いた各ワクチンを用いた。
結果は、第１〜６図に示す通りで、実施例【〜６の乾燥
球体は何れも抗原が安定に保持されていることが判明し
た。
免疫試験 実施例１，２．６及び１２に示した乾燥球体に腸溶性フ
ィルムコートを施して、４０℃で、２０日間放置後免疫
試験を測定した。すなわちマウスに経口免疫を行った後
、各週採血を行いその血清中のＩｇＧ抗体量をＥＬ　Ｉ
　ＳＡ法により測定した（結果は４１５ｎｍにおける吸
光度で示した）。対象として原料に用いた各ワクチンを
４０℃、２０日放置後のものを用いた。
結果は、第７〜第１０図に示す通りである。
実施例１３ 実施例１の乾燥球体を、次の処方の腸溶性コート（球体
量に対し１５％量）を付した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート　　　　　　　　　　２．５部
シェラツク　　　　　　　　　　　　　　　　０．５部
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
部グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　　０．３
部エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　２５　
　部ジクロルエタン　　　　　　　　　　　　　適量計
（００部実施例１４ 実施例１の乾燥球体を、次の処方の腸溶性コート（球体
量に対し１０％量）を付した。
腸溶性フィルムアンダーコート処方 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　　　　　　５　部シ
ェラツク　　　　　　　　　　　　　　　　０．５部グ
リセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　０．５部エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　　　４５　　部ジ
クロルエタン　　　　　　　　　　　　　適量計ｌＯＯ
部次に、このコート乾燥球体にさらに、次の処方のフィ
ルム（乾燥球体量に対し！０％量）をオーバーコートし
た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート２．５部 シェラツク　　　　　　　　　　　　　　　　０．５部
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３部
グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　　０．３部
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　
部ジクロルエタン　　　　　　　　　　　　　　２１量
計１００部実施例１５ 次の成分を打錠した。得られた錠剤を実施例１と同じ処
方の腸溶性フィルム（錠剤に対し５％重量）をコートし
た。
乾燥球体（実施例１）　　　　２０部 乳　Ｉｌｌ　　　　　　　　　　７０部ステアリン酸マ
グネシウム　　０．５部澱　粉　　　　　　　　　適量
計１００部
【図面の簡単な説明】
第１〜６図は、この発明による実施例１〜６の乾燥球体
と、対照としてのそれぞれの原料ワクチンの抗原力価の
経時変化を示す図である。 第７〜ＩＯ図は、この発明による実施例１．２．６およ
び１２のフィルムコートした乾燥球体と、それぞれの原
料ワクチンについて、４０℃、２０日間放置後の免疫活
性を示す図である。 第３図 第４図 第５図 ○ コ ０ ５ ０ （ヨ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、人体又は動物を免疫しうる免疫原と、平均分子量８
    ０，０００〜１２０，０００でゼリー強度１５０以上（
    ブルーム、ｇ，６・２／３％）を有するゼラチンとから
    なる乾燥球状体でかつ腸溶性である安定な経口投与用免
    疫原組成物。 ２、免疫原が、ゼラチンに対して５０〜１００，０００
    ，０００分の１（重量）用いられる請求項１の組成物。 ３、免疫原が、インフルエンザ、日本脳炎、Ｂ型肝炎、
    百日ぜき、非Ａ非Ｂ型肝炎用である請求項１または２の
    組成物。 ４、乾燥球状体が膓溶皮でコートされた形態である請求
    項１による組成物。 ５、乾燥球状体が、腸溶性カプセルに入れられている請
    求項１の組成物。 ６、乾燥球状体が、錠剤の型にされかつその錠剤が腸溶
    性である請求項１の組成物。 ７、免疫原の免疫性を向上しうるアジュバントを含有す
    る請求項１〜６項の何れか１つによる組成物。 ８、平均分子量８０，０００〜１２０，０００でゼリー
    強度１５０以上（ブルーム、ｇ，６・２／３％）を有す
    るゼラチンを、免疫原を含有する緩衝性の生理食塩水に
    加え、低温で均一に混合し加温してゾルを得、このゾル
    を水と非混和性で生理的に無毒な液体中に注いで、軟ら
    かな球体を形成し、それを低温で乾燥して固形の球体を
    得、次いでこれを腸溶性となすことを特徴とする安定な
    経口投与用免疫原組成物の製法。 ９、生理的に無毒な液体としてヒマシ油、椿油、大豆油
    または流動パラフィンが使用される請求項８による方法
    。
JP2262750A 1989-09-29 1990-09-28 安定な経口投与用免疫原組成物 Pending JPH03173829A (ja)

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