JPH0317300B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロペリドールの免疫学的定量用試薬
に関する。

ハロペリドールは、後記一般式（）における
Ｘがフツ素原子である構造を有するブチロフエノ
ン系抗精神病剤である。本剤は精神分裂病にみら
れる精神運動興奮状態、幻覚、妄想、無為、自閉
などの症状改善および躁病の治療に優れた効果を
発揮する。本剤の副作用として、血圧降下、強度
の筋強剛、頻脈、肝障害、錘体外路症状、眼の調
節障害、貧血、食欲不振、悪心嘔吐、呼吸困難、
不眠、焦燥感、眠け等が報告されており、患者の
ハロペリドール血中濃度が高くなると副作用を生
じやすくなる。一方、薬効を維持するのに必要な
血中濃度は５〜15nｇ／ml程度といわれている。
各患者に体重当たり同量のハロペリドールを投与
しても同じ血中濃度は得られない。これは薬剤の
吸収、分布、代謝、排泄等に個体差があるためで
あり、更に併用される薬剤がある場合はそれとの
相互作用による影響も考えられる。このため各患
者における血中濃度を測定し、上記のレベルを保
つように投与量を増減させることが必要であり、
迅速、正確かつ簡便なハロペリドール定量法の開
発が望まれていた。

従来、ラジオイムノアツセイによつてハロペリ
ドールを定量することが行われており、ハプテン
抗原としては、ハロペリドールのカルボニル部分
で牛血清アルブミンと結合させたもの［Life
Sci.、20、319（1977）；Fed.Proc.、35、531
（1976）］およびヒドロキシ部分で牛血清アルブミ
ンと結合させたもの［ヤンセン社報（1977）］
が提案されている。しかしながら、これらの化合
物から調製した抗体を用いて血中ハロペリドール
を定量すると、還元型ハロペリドールとの交差
（、）または易水溶性の未知代謝物質との交
差（）により実際より高い値に出ることが報告
されている［Arch.Gen.Psychiatry、37、1069
（1980）およびEur.J.Drug Metab.
Pharmacokinet.、５、45（1980）］。この弊害を避
けるため、現在、上記試薬によつてハロペリドー
ルを定量するには、免疫反応を行う前に溶媒抽出
を行い、検体からハロペリドールのみをとり出し
て行われているが、検体量が多く必要であるこ
と、よけいな手間がかかること、検体毎に抽出率
が異なるので予めRI標識ハロペリドールを検体
に加えておき抽出率を補正しなければならないこ
と等の理由により、この定量方法を臨床検査に適
用することは困難である。本発明者らはこの欠点
がなく、迅速、正確かつ簡便に血中ハロペリドー
ル濃度を測定し得る定量用試薬を求めて鋭意研究
を行い、ハロペリドールのフツソ原子の部分にお
いて標識物または免疫原性蛋白を結合せしめた結
合物を用いることにより所期の目的を達成できる
ことを見出し、更に研究を続けて本発明を完成し
た。

本発明は少なくとも次の成分から構成されてな
るハロペリドール定量用試薬に関する。

成分(A) 下記化合物またはその塩と免疫原性蛋白との結
合物を動物に投与して生成せしめた抗体、および 成分(B) 下記化合物またはその塩と標識体との結合物た
る標識抗原。

（式中Ｘはアミノ基を意味するか、またはカルボ
キシル基、メルカプト基もしくはアミノ基のいず
れかを含む置換基を意味する。） 化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。好ましい
化合物としては、Ｘが−NR₁R₂基（ここにお
いて、R₁は水素原子、低級アルキル基もしくは
−CO−（CH₂）_o−R′で表わされる基を意味し、R₂
は水素原子または低級アルキル基を意味し、ｎは
１〜５の整数を、R′はカルボキシル基、メルカ
プト基またはアミノ基を意味する。但し、R₁と
R₂がともに低級アルキル基である場合を除く。）
である化合物が挙げられる。

本試薬は成分(A)、(B)以外に必要に応じて、検量
線作成用の標準ハロペリドール含有溶液、標識活
性測定用試薬（例えば、標識体が酵素である場合
には基質や基質溶解液、酵素反応停止液等）、第
２抗体、緩衝化剤などを更に含んでいてもよい。

成分(A)における化合物と免疫原性蛋白との結
合物は、この分野における常法により製造するこ
とができる。この結合物は、例えば、化合物の
Ｘがカルボキシル基を含む置換基である場合はそ
のカルボキシル基を活性エステルに変換し、これ
を免疫原性蛋白のアミノ基と縮合せしめるとか、
Ｘがアミノ基を含む置換基である場合はこれと免
疫原性蛋白のアミノ基とを、好ましくはグルタル
アルデヒド、トルエンジイソシアネート、ジハロ
ゲン化ニトロベンゼンなどの結合剤の助けをかり
て結合せしめることにより製造できるし、また、
Ｘがアミノ基である場合にはこれをジアゾ化した
後、免疫原性蛋白中のチロシン残基またはヒスチ
ジン残基とカツプリングさせることにより製造し
てもよい。更に該結合物は、化合物のＸがメル
カプト基を含む置換基である場合は、そのメルカ
プト基と免疫原性蛋白のアミノ基の間を架橋する
結合剤（例えば、Ｎ−（ｍ−マレイミドベンゾイ
ルオキシ）サクシンイミドのようなマレイミドサ
クシンイミド誘導体等）の存在下に結合させるこ
とにより製造できる。適当な免疫原性蛋白として
はアルブミン、グロブリン、サイログロブリン、
貝ヘモシアニン、エデスチンなどがある。

このようにして製造した成分(A)における結合物
を適当なアジユバントと混合してウサギ、モルモ
ツト、羊、ヤギ等の動物の皮下または筋肉内に投
与し、血清を採取し、公知の処理をなすことによ
つて成分(A)の抗体が得られる。なお、成分(A)は、
後に説明するようにＢ／Ｆ分離のために細菌細飽
壁、天然の不溶性多糖類、化学処理したデキスト
ランゲル、寒天ゲル、プラスチツクビーズ、アク
リルアミドゲル、ガラスビーズ、微細金属粉末、
合成ゴムチユーブ等によつて不溶化しておくこと
ができる。

成分(B)の標識抗原は、化合物と標識体とを結
合せしめることによつて製造される。この際に用
いる化合物は、成分(A)の場合と必ずしも同一で
あることを要しない。例えば、成分(A)をＸ＝−
CO−（CH₂）₂−COOHの化合物から調製し、成
分(B)をＸ＝−NH₂の化合物から調製しても、
本発明の目的を達成することができる。標識体と
しては酵素や蛍光性物質などが用いられる。適当
な酵素としては、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、パ
ーオキシダーゼ、リパーゼ、アルカリホスフアタ
ーゼ、グルコース−６−ホスフエートデヒドロゲ
ナーゼ等があり、蛍光性物質としては、例えば、
フルオレツセンまたはその誘導体などが挙げられ
る。

酵素と化合物との結合は既に説明した化合物
と免疫原性蛋白との結合の場合と同様にして実
施できる。また、フルオレツセンもしくはその誘
導体と化合物との結合は常法に従つて行える。
例えば、特開昭57−150680に開示の方法に準じて
カルボキシル化フルオレツセンとＸがアミノ基で
あるかまたはアミノ基を含む置換基である化合物
とを、好ましくは縮合剤の存在下、縮合せしめ
るとか、特開昭57−58695に開示の方法に準じて
アミノフルオレツセンと塩化シアヌールとの反応
生成物であるジクロロトリアジニルアミノフルオ
レツセンとＸがアミノ基であるかまたはアミノ基
を含む置換基である化合物とを反応せしめるこ
とにより結合できる。

ハロペリドールの定量は、検体中のハロペリド
ールと成分(B)とを成分(A)に対して競合的に抗原抗
体反応せしめた後、成分(A)と結合している成分(B)
と、成分(A)と結合していない成分(B)とをＢ／Ｆ分
離し、そのいずれかの標識活性を測定することに
より実施できる。本Ｂ／Ｆ分離の代表的な方法と
しては次の二方法がある。一つは、成分(A)を予め
細菌の細胞壁で不溶化しておき、抗原抗体反応を
行わせる方法である。もう一つは、抗原抗体反応
の前後または同時に成分(A)とIgGに対する抗体
（第２抗体）とを反応せしめて不溶化する方法で
ある。第２抗体は、通常、溶液状態で用いられる
が、前もつて第２抗体を細菌の細胞壁等で不溶化
しておくと、その使用量が少なく、反応時間が短
時間ですむ利点がある。

また、標識体としてフルオレツセンまたはその
誘導体を用い、特開昭57−58695の開示の方法に
準じて行われる蛍光偏光免疫測定法（FPIA；
Fluroescence Paolarization lmmuno Assay）
を採用すればＢ／Ｆ分離を行うことなくハロペリ
ドールの定量ができる。

本発明の定量用試薬を用いれば、血液サンプル
に面倒な前処理操作をすることなく0.5〜40nｇ／
mlの血中ハロペリドールが迅速に精度よく、かつ
再現性よく定量することができる。

成分(A)および(B)の製造に用いられる化合物の
うちＸがアミノ基である化合物は公知であつて、
J.Med.Chem.、18、533（1975）にその合成法が記
載されている。そのほかの化合物は新規である
が、例えば、上記化合物を常法によりアシル化す
ることにより得られる。

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明
する。

実施例 １ 4′−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−４
−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロフエニル
ピペリジノ）ブチロフエノン塩酸塩の合成 6.6ｇの4′−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−４
−ｐ−クロロフエニルピペリジノ）ブチロフエノ
ンと無水コハク酸９ｇを無水ピリジン65mlにとか
し室温で一夜放置後70℃で20分間加温し、冷後析
出する沈殿を濾取した。沈殿を水300ml、エタノ
ール150ml、エーテル150mlで順に洗浄し、乾燥し
て無色結晶性粉末の4′−（３−カルボキシプロピ
オニルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−
クロロフエニルピペリジノ）ブチロフエノン７ｇ
を得た。m.p.258−263℃（分解） 元素分析（C₂₅H₂₉ClN₂O₅） 計算値 Ｃ；63.49 Ｈ；6.18 Ｎ；5.92 Cl；7.50 実測値 Ｃ；63.72 Ｈ；6.33 Ｎ；5.99 Cl；7.33 本品0.9ｇをジオキサン30mlに懸濁し、室温撹
拌下に濃塩酸0.22mlをジオキサン５mlにとかした
溶液を加えた後、１時間撹拌した。析出する沈殿
を濾取しエーテル10mlで洗浄後メタノール−エー
テル混液から再結晶し無色結晶の目的物0.87ｇを
得た。m.p.235−238℃ 元素分析（C₂₅H₂₉ClN₂O₅・HCl・0.75H₂O） 計算値 Ｃ；57.42 Ｈ；6.07 Ｎ；5.36 Cl；13.56 実測値 Ｃ；57.24 Ｈ；6.24 Ｎ；5.15 Cl；13.80 実施例 ２ 4′−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−４
−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロフエニル
ピペリジノ）ブチロフエノン塩酸塩−牛血清ア
ルブミン結合物の調製 実施例１で得た0.51ｇの4′−（３−カルボキシ
プロピオニルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−４
−ｐ−クロロフエニルピペリジノ）ブチロフエノ
ン塩酸塩（以下「化合物−１」という）、Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミド0.13ｇ、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩0.11ｇおよび無水ジメチルホルムアミ
ド（DMF）６mlの混合物を室温で一夜放置した
後、DMFを減圧下に留去し、残渣をエーテル50
mlで洗い、エーテル不溶部に水を加えて析出する
沈殿を濾取した。これをDMF−酢酸エチル−エ
ーテル混液から再結晶して、化合物−１のＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル0.38ｇを無色
結晶として得た（m.p.164〜167℃）。該エステル
の80mgをDMF4mlに溶かし、牛血清アルブミン
（BSA）（Fraction Ｖ；アーマー社、米国）250
mgを0.2Mリン酸緩衝液（PH7.0）の20mlに溶解し
た溶液に全量加えて撹拌しながら２時間室温に保
つた。この反応液を透析チユーブ（ヴイスキング
社、米国）に入れ一夜流水透析した。沈殿を生ず
るので1N−NaOHでPHを８にし、水不溶物を遠
心分離（10000r.p.m.、10分間）し、上清を水で
平衡化したSephadex Ｇ−25（フアルマシア社、
スウエーデン）カラム（φ2.9cm×27cm）に添加
し、水で展開し10mlずつ分画した。各フラクシヨ
ンについて280nｍの吸光度を測定し吸光度の高
いフラクシヨンNo.11〜16を集め限外濾過器（限外
濾過膜PM−30使用）（アミコン社、米国）で濾
過して約20mlまで濃縮し凍結乾燥し乾燥品200mg
を得た。

実施例 ３ 4′−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−
クロロフエニルピペリジノ）ブチロフエノン−
牛血清グロブリン結合物の調製 4′−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−４−ｐ−
クロロフエニルピペリジノ）ブチロフエノン（以
下「化合物−２」という）60mgをDMF4mlに溶
解し、0.2N塩酸4.6mlとKBr6.8mgおよび精製水を
加えて13.2mlとし、氷冷した。3.6mlの亜硝酸ソ
ーダ溶液（7.1mg／ml）を上記反応液に加え氷冷
下１時間保つた。牛血清グロブリン（Fraction
；シグマ社、米国）250mgを0.01Mホウ酸緩衝
液（PH9.0）25mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら、
さきに反応させた溶液を30分間にわたつて徐々に
加えた。この間0.2N NaOHを加えながらPHを9.0
に保つた。反応液は氷冷下で４時間保つた。その
後0.9％NaClの２に対して３日間透析し、この
間外液を６回交換した。透析内液をとり出し凍結
乾燥し乾燥物として260mgを得た。

実施例 ４ 化合物−２−β−Gal結合物の調製 大腸菌由来β−ガラクトシダーゼ（ベーリンガ
ー社、西独）１mg（蛋白として）を0.2Mリン酸
緩衝液（PH7.0）の４mlに溶解し、これに化合物
−２の５mgをDMF1mlに溶解した溶液0.2mlを
添加し、次いで撹拌しながら1.5％グルタルアル
デヒド水溶液0.2mlを添加し室温で２時間撹拌し
た。この液を0.02Mリン酸緩衝液（PH7.0）−0.9％
NaCl（以下「PBS」という）で平衡化した
Sephadex Ｇ−25カラム（φ2cm×25cm）にかけ
0.02M PBSで溶出し、５mlずつ分画した。酵素
活性の高いNo.６〜８フラクシヨンを集め、PM−
30膜を用いて限外濾過した。膜上に残つた残渣を
PBS100mlで洗浄した後、0.9％NaCl−0.1％BSA
−0.1％NaN₃含有リン酸緩衝液（PH7.0）（以下
「緩衝液Ａ」という）８mlでとり出し最終容量10
mlとした。これを標識抗原原液とし、冷蔵庫中に
保存した。

実施例 ５ 化合物−１−β−Gal結合物の調製 大腸菌由来β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ベーリ
ンガー社、西独）１mg（蛋白として）を0.2Mリ
ン酸緩衝液（PH7.0）の９mlに溶解し、これに実
施例２第１パラグラフで調製した化合物−１の
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル２mgを
DMF1mlに溶解した溶液0.5mlを添加し、室温２
時間撹拌した。この液をPBSの２に対して24
時間透析した。透析内液をとり出し遠心分離して
不溶物を除去した。上清液を限外濾過器PM−30
で濾過し、PBS50mlで洗浄し、0.1％BSA含有
PBSの５mlでとり出し、0.02M PBSで平衡化し
たSephadex Ｇ−25（スーパーフアイン）カラム
（φ2.7cm×25cm）に添加し同上緩衝液で展開し、
１フラクシヨン５mlずつ分画した。酵素活性の高
いNo.７〜９フラクシヨンを集め、これに15mgの
BSA、および15mgのNaN₃15mgを加え４℃で保存
した。

実施例 ６ ハロペリドール抗体の調製 実施例２で調製した化合物−１−牛血清アル
ブミン結合物を0.9％NaClに１％濃度になるよう
に溶かし、等量のフロインドの完全アジユバント
を加えてエマルジヨン化したものをウサギの足蹠
左右各１か所、背部皮下８か所に0.1mlずつ注射
した。２週間後に背部皮下５か所に0.1mlずつ注
射した。その後２週間毎に６回注射を行い、最終
注射の10日後に頚動脈より全採血することによつ
て抗ハロペリドール血清を得た。

実施例 ７ 抗ウサギ1gG山羊血清の不溶化 抗ウサギIgG山羊血清（マイルス社、米国）５
mlに0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）の５mlを加え、
氷冷下これに飽和硫安溶液10mlを加え20分間撹拌
した後、12000×ｇ、10分間遠心分離し沈殿を集
めた。この操作を２回繰り返した後の沈殿物を
0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）の５mlに溶解しPBS
の２に対して24時間透析し、抗ウサギIgG山羊
血清のIgG画分6.0mlを得た。抗ウサギIgG山羊血
清のIgG画分の６mlおよびLactobacillus
plantarumの細胞壁100mg、水126ml、1M酢酸緩
衝液（PH4.9）の１mlを混合し撹拌しながら25％
グルタルアルデヒド水溶液0.4mlを加え室温下２
時間撹拌した。この反応液を12000×ｇ、10分間
遠心分離することによつて沈殿を集め、この沈殿
を緩衝液A50mlで３回遠心洗浄した。この沈殿を
上記緩衝液に懸濁して25mlとし、これを不溶化抗
ウサギIgG山羊血清とした。

実施例 ８ 血中ハロペリドール測定キツトの製造 標準溶液：ハロペリドール4.0mgをメタノール100
mlに溶解し更にメタノールで10倍希釈（4μ
ｇ／ml）した。これをヒト血清にて100倍希釈
してハロペリドール40nｇ／ml溶液を調製し
た。これをヒト血清−メタノール混液（99：
１）で倍数希釈し各濃度の標準溶液を調製し
た。なお、ハロペリドール濃度０の標準溶液
は、前記ヒト血清−メタノール混液を用いた。

酵素標識抗原：実施例４で調製した標識抗原原液
140μに緩衝液A11.86mlを加えて希釈した。
これを15ml容無色びんに詰めた。

抗血清：実施例６で調製した抗血清を緩衝液Ａで
1000倍希釈したもの5.5mlを10ml容褐色びんに
詰めた。

不溶化第２抗体：実施例７で調製した不溶化抗ウ
サギIgG山羊血清を0.5％のLactobacillus
plantarumの細胞壁−緩衝液Ａで10倍希釈した
もの11mlを15ml容褐色びんに詰めた。

基質：0.8％２−ニトロフエニル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド−40％エチレングリコール−緩
衝液Ａ溶液5.5mlを10ml容褐色びんに詰めた。

酵素反応用緩衝液：緩衝液Ａの26mlを30ml容褐色
びんに詰めた。

反応停止液：1Mリン酸２カリウム−NaOH緩衝
液（PH11.0）の20mlを30ml容プラスチツクびん
に詰めた。

実施例 ９ 血中ハロペリドールの定量 実施例８で調製したキツトを用い、次の手順に
従つてヒト血中ハロペリドールの定量を行つた。

別々の試験管に入れた検体および標準溶液の
10μにそれぞれ標識抗原200μ、次いで撹拌し
ながら抗血清100μを加え室温10分間放置後、
不溶化第２抗体を撹拌しながら200μずつ加え
全試験管を撹拌後37℃30分間インキユベーシヨン
した。0.9％NaClの４mlを加え遠心分離（1000×
ｇ、10分間）して上清を除去した。酵素反応用緩
衝液0.5mlを全試験管に加え沈殿を均一に分散さ
せ37℃の恒温槽に２〜３分漬け、予熱した後、基
質溶液0.1mlを加え37℃30分間インキユベーシヨ
ンした。酵素反応停止液原液を精製水で10倍希釈
したもの2.5mlを各試験管に加え酵素反応を停止
した。3000rpm、10分間遠心分離し、上清液につ
いて精製水を対照に410nｍの吸光度を測定した。
標準曲線（第１図）から検体中ハロペリドール濃
度を求めた。

実施例 10 血中ハロペリドールの定量 実施例８における酵素標識抗原および抗血清の
代わりに次のものを使用して血中ハロペリドール
測定キツトを製造した。

酵素標識抗原：実施例５で調製した標識抗原原液
300μに緩衝液Ａの11.7mlを加えて希釈した。
これを15ml容褐色びんに詰めた。

抗血清：化合物−２−牛血清グロブリン結合物
（実施例３で調製）を用い、実施例６と同様に
処理して得た抗血清を緩衝液Ａで1000倍希釈し
たもの5.5mlを10ml容褐色びんに詰めた。

上記キツトを用いて、実施例９と同じ手順に従
つて操作し血中ハロペリドール濃度を測定した。
この方法により0.5〜40nｇ／mlの血中ハロペリド
ールの定量が可能であつた。

実施例 11 ガスクロマトグラフ法との相関 ハロペリドールを投与された患者血清35例につ
いて、それぞれ実施例９の方法およびガスクロマ
トグラフ（GCL）法により血清中ハロペリドー
ル濃度を測定した。

結果は第２図に示すように、相関係数ｒ＝
0.986、回帰式Ｙ＝1.01X＋0.37であり、両者はよ
く相関し、本発明方法によつて血中ハロペリドー
ルが正確に定量できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明試薬を用いて作成したハロペリ
ドールの検量線であり、第２図は本発明方法と
GLC法との相関関係図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも次の成分から構成されてなるハロ
   ペリドール定量用試薬： 成分(A) 下記化合物またはその塩と免疫原性蛋白との結
   合物を動物に投与して生成せしめた抗体、および 成分(B) 下記化合物またはその塩と標識体との結合物た
   る標識抗原。 （式中Ｘはアミノ基を意味するか、またはカルボ
   キシル基、メルカプト基もしくはアミノ基のいず
   れかを含む置換基を意味する。） ２ 化合物におけるＸが−NR₁R₂（ここにおい
   て、R₁は水素原子または低級アルキル基もしく
   は−CO−（CH₂）_o−R′で表わされる基を意味し、
   R₂は水素原子または低級アルキル基を意味し、
   ｎは１〜５の整数を、R′はカルボキシル基、メ
   ルカプト基またはアミノ基を意味する。但し、
   R₁とR₂がともに低級アルキル基である場合を除
   く。）で表わされる基である特許請求の範囲第１
   項記載のハロペリドール定量用試薬。 ３ ＸにおけるR₁が水素原子または−CO−
   （CH₂）₂−COOHであり、R₂が水素原子である特
   許請求の範囲第２項記載のハロペリドール定量用
   試薬。 ４ 下記化合物もしくはその塩と標識体との結合
   物たるハロペリドール定量用標識抗原。 （式中Ｘはアミノ基を意味するか、またはカルボ
   キシル基、メルカプト基もしくはアミノ基のいず
   れかを含む置換基を意味する。） ５ 化合物におけるＸが−NR₁R₂（ここにおい
   て、R₁は水素原子または低級アルキル基もしく
   は−CO−（CH₂）_o−R′で表わされる基を意味し、
   R₂は水素原子または低級アルキル基を意味し、
   ｎは１〜５の整数を、R′はカルボキシル基、メ
   ルカプト基またはアミノ基を意味する。但し、
   R₁とR₂がともに低級アルキル基である場合を除
   く。）で表わされる基である特許請求の範囲第４
   項記載のハロペリドール定量用標識抗原。 ６ ＸにおけるR₁が水素原子または−CO−
   （CH₂）₂−COOHであり、R₂が水素原子である特
   許請求の範囲第５項記載のハロペリドール定量用
   標識抗原。 ７ 標識体が酵素である特許請求の範囲第４項、
   ５項または６項記載のハロペリドール定量用標識
   抗原。 ８ 酵素がβ−Ｄ−ガラクトシダーゼである特許
   請求の範囲第７項記載のハロペリドール定量用標
   識抗原。 ９ 標識体がフルオレツセンまたはその誘導体で
   ある特許請求の範囲第４項、５項または６項記載
   のハロペリドール定量用標識抗原。