JPH029573B2 - - Google Patents
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- JPH029573B2 JPH029573B2 JP1553282A JP1553282A JPH029573B2 JP H029573 B2 JPH029573 B2 JP H029573B2 JP 1553282 A JP1553282 A JP 1553282A JP 1553282 A JP1553282 A JP 1553282A JP H029573 B2 JPH029573 B2 JP H029573B2
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式()
(式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされる
2―ブロム―5―〔2―(ジアルキルアミノ)エ
トキシ〕p―シメンの製法に関する。
2―ブロム―5―〔2―(ジアルキルアミノ)エ
トキシ〕p―シメンの製法に関する。
本発明は下記一般式()
(式中Rは前記に同じ)で表わされる3―〔2―
(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p―シメンを
臭素化する方法において、側鎖のアミノ基を強酸
との塩に変換し、テトラヒドロフランの存在下で
臭素を反応させることを特徴とする2―ブロム―
5―〔2―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p
―シメン()の製法に関する。
(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p―シメンを
臭素化する方法において、側鎖のアミノ基を強酸
との塩に変換し、テトラヒドロフランの存在下で
臭素を反応させることを特徴とする2―ブロム―
5―〔2―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p
―シメン()の製法に関する。
一般式()で表わされる化合物は交感神経抑
制作用を有し(K.Credner,R.Graebner,
Arzneim.―Forsch.,17,305(1967)),さらに循
環器系用薬剤として英国薬局方(British
Pharmacopoeia 1980,P455)にも収載されてい
る下記式() で表わされる塩酸チモキサミンを合成するための
中間体として有用な化合物である。
制作用を有し(K.Credner,R.Graebner,
Arzneim.―Forsch.,17,305(1967)),さらに循
環器系用薬剤として英国薬局方(British
Pharmacopoeia 1980,P455)にも収載されてい
る下記式() で表わされる塩酸チモキサミンを合成するための
中間体として有用な化合物である。
一般に活性な芳香核を臭素化するためには、通
常溶媒として、水、酢酸などの他に、クロロホル
ム、四塩化炭素のような塩素化炭化水素,ベンゼ
ンのような不活性な芳香族炭化水素が、被反応物
の性質、反応条件などによつて選択して用いられ
る。しかしこれらの方法では、芳香環上に活性な
位置が複数個ある場合に、特定の位置のみに選択
的に臭素化することは困難である。たとえば3―
〔2―(ジメチルアミノ)エトキシ〕―p―シメ
ン(式(),R=メチル)を酢酸溶液中で、当
量の臭素と反応させると、薄層クロマトグラフイ
ー(条件:メルク60F254シリカゲルプレート;展
開溶媒,シクロヘキサン:トルエン:ジエチルア
ミン=7.5:1:1.5)でRf≒0.57の目的とするモ
ノブロム体(式(),R=メチル)以外にRf≒
0.42のジブロム体を含む数種のスポツトを有する
生成物が得られる。
常溶媒として、水、酢酸などの他に、クロロホル
ム、四塩化炭素のような塩素化炭化水素,ベンゼ
ンのような不活性な芳香族炭化水素が、被反応物
の性質、反応条件などによつて選択して用いられ
る。しかしこれらの方法では、芳香環上に活性な
位置が複数個ある場合に、特定の位置のみに選択
的に臭素化することは困難である。たとえば3―
〔2―(ジメチルアミノ)エトキシ〕―p―シメ
ン(式(),R=メチル)を酢酸溶液中で、当
量の臭素と反応させると、薄層クロマトグラフイ
ー(条件:メルク60F254シリカゲルプレート;展
開溶媒,シクロヘキサン:トルエン:ジエチルア
ミン=7.5:1:1.5)でRf≒0.57の目的とするモ
ノブロム体(式(),R=メチル)以外にRf≒
0.42のジブロム体を含む数種のスポツトを有する
生成物が得られる。
本発明者らは、反応操作の簡便化,目的物の収
率の向上を目的として種々検討した結果、()
を強酸との塩に変換した後、テトラヒドロフラン
の共存下で、この塩に臭素を作用させることによ
つて、目的の2―ブロム体()を効率良く得る
ことに成功し本発明を完成した。すなわち臭素と
反応しない、水に不溶で、中間に生成する塩を溶
解させる溶媒、たとえばクロロホルム、1,2―
ジクロルエタン、ジクロルメタンなどに3―〔2
―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p―シメン
()を溶解し、次に強酸、たとえば塩化水素ま
たは濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸などを式()の化合物に対し1〜2倍当量を
加えて溶液中で塩を形成させるか、あるいはあら
かじめ式()の化合物の強酸塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩を製して、上記溶媒に溶解する。この
溶液に次いで、テトラヒドロフランを1〜5倍モ
ル量を加える。添加すべきテトラヒドロフラン量
は、臭素とのコンプレツクス形成のためと、臭素
化が進行するにつれて生成する臭化水素を反応系
内で捕捉し、かつ反応後の洗浄操作の効率化をは
かるために、上記式()の化合物に対して、2
〜4倍のモル量が好ましい。このようにして調製
した溶液に、−5〜10℃の温度で、当モル量の臭
素を、単独であるいは、式()の化合物を溶解
するのに用いた溶媒と同一の溶媒に溶解したもの
を滴下すると、臭素化は短時間で終了する。反応
液に過剰の臭素または酸化性物質が残存する場合
は、亜硫酸塩などの還元剤を用いて除去する。次
いで反応液をアルカリで中和後、溶媒を留去する
とわずかに黄色を呈する高純度の式()のモノ
ブロム体がほとんど定量的に得られる。ここに得
られたモノブロム体はそのまま次の反応に使用し
うる程度の純度である、必要に応じて減圧蒸留す
ると純粋な無色の液体として得られる。
率の向上を目的として種々検討した結果、()
を強酸との塩に変換した後、テトラヒドロフラン
の共存下で、この塩に臭素を作用させることによ
つて、目的の2―ブロム体()を効率良く得る
ことに成功し本発明を完成した。すなわち臭素と
反応しない、水に不溶で、中間に生成する塩を溶
解させる溶媒、たとえばクロロホルム、1,2―
ジクロルエタン、ジクロルメタンなどに3―〔2
―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕―p―シメン
()を溶解し、次に強酸、たとえば塩化水素ま
たは濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸などを式()の化合物に対し1〜2倍当量を
加えて溶液中で塩を形成させるか、あるいはあら
かじめ式()の化合物の強酸塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩を製して、上記溶媒に溶解する。この
溶液に次いで、テトラヒドロフランを1〜5倍モ
ル量を加える。添加すべきテトラヒドロフラン量
は、臭素とのコンプレツクス形成のためと、臭素
化が進行するにつれて生成する臭化水素を反応系
内で捕捉し、かつ反応後の洗浄操作の効率化をは
かるために、上記式()の化合物に対して、2
〜4倍のモル量が好ましい。このようにして調製
した溶液に、−5〜10℃の温度で、当モル量の臭
素を、単独であるいは、式()の化合物を溶解
するのに用いた溶媒と同一の溶媒に溶解したもの
を滴下すると、臭素化は短時間で終了する。反応
液に過剰の臭素または酸化性物質が残存する場合
は、亜硫酸塩などの還元剤を用いて除去する。次
いで反応液をアルカリで中和後、溶媒を留去する
とわずかに黄色を呈する高純度の式()のモノ
ブロム体がほとんど定量的に得られる。ここに得
られたモノブロム体はそのまま次の反応に使用し
うる程度の純度である、必要に応じて減圧蒸留す
ると純粋な無色の液体として得られる。
上記3―〔2―(ジアルキルアミノ)エトキ
シ〕―p―シメン()は側鎖に第3アミノ基を
有するために、遊離アミンの状態で臭素化する
と、アミノ基も反応に関与し、赤褐色の樹脂状物
を副生する。たとえば3―〔2―(ジメチルアミ
ノ)エトキシ〕―p―シメン(式(),R=メ
チル)をテトラヒドロフランの共存下に臭素化す
ると、目的とするモノブロム体が約65%の収率で
得られる以外に、未反応の原料および濃赤褐色の
樹脂状物を生成する。したがつて本臭素化反応を
実施するに当つては、被反応物の側鎖のアミノ基
を強酸との塩にして保護することが不可欠な条件
である。
シ〕―p―シメン()は側鎖に第3アミノ基を
有するために、遊離アミンの状態で臭素化する
と、アミノ基も反応に関与し、赤褐色の樹脂状物
を副生する。たとえば3―〔2―(ジメチルアミ
ノ)エトキシ〕―p―シメン(式(),R=メ
チル)をテトラヒドロフランの共存下に臭素化す
ると、目的とするモノブロム体が約65%の収率で
得られる以外に、未反応の原料および濃赤褐色の
樹脂状物を生成する。したがつて本臭素化反応を
実施するに当つては、被反応物の側鎖のアミノ基
を強酸との塩にして保護することが不可欠な条件
である。
本反応においてテトラヒドロフランの代りにジ
オキサンを用いることもできる。臭素はジオキサ
ン中では不溶の付加体を形成するのに対し、テト
ラヒドロフラン中で生成した付加体は溶媒に可溶
である。したがつて、本反応においては、所要の
テトラヒドロフランをあらかじめ被反応物と共存
させることなく、滴下すべき臭素中に加えても、
同様の結果が得られる。
オキサンを用いることもできる。臭素はジオキサ
ン中では不溶の付加体を形成するのに対し、テト
ラヒドロフラン中で生成した付加体は溶媒に可溶
である。したがつて、本反応においては、所要の
テトラヒドロフランをあらかじめ被反応物と共存
させることなく、滴下すべき臭素中に加えても、
同様の結果が得られる。
本発明の方法によれば、置換基としてアミノ基
を有する活性な芳香族化合物の選択的な臭素化反
応を、安全かつ簡便に反応操作することができ、
目的とする2―ブロム―5―〔2―(ジアルキル
アミノ)エトキシ〕―p―シメン()を高収率
で取得することができる。本発明は工業的な製法
として特にすぐれた方法である。
を有する活性な芳香族化合物の選択的な臭素化反
応を、安全かつ簡便に反応操作することができ、
目的とする2―ブロム―5―〔2―(ジアルキル
アミノ)エトキシ〕―p―シメン()を高収率
で取得することができる。本発明は工業的な製法
として特にすぐれた方法である。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 1
反応容器に未精製の市販テトラヒドロフラン
43.2g(0.6モル)および亜硫酸ナトリウム3.0g
を加えてかきまぜた後、1,2―ジクロルエタン
285mlおよび3―〔2―(ジメチルアミノ)エト
キシ〕―p―シメン(式(),R=メチル)
48.91g(0.221モル)を添加し、次いで上記混合
物に濃塩酸38.7ml(0.45モル)を加えた後、寒剤
浴中で0〜5゜に冷却した。この溶液に臭素37.10
g(0.232モル)を1,2―ジクロルエタン70ml
にとかした溶液を、反応温度を0〜5゜に保ちなが
ら滴下した。次いで、亜硫酸ナトリウム5.6g
(0.022モル)を水20mlにとかした溶液を滴下し、
つづいて20%NaOH水溶液を加えて中和した。
1,2―ジクロルエタン層を分取し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶剤を留去すると淡褐色の油
状物を得た。これをヘキサンに溶解し、十分水洗
し、乾燥した後、ヘキサンを留去すると淡黄色油
状物64.5gを得た。これを減圧蒸留し、沸点110
℃/0.3mmHgの2―ブロム―5―〔2―(ジメチ
ルアミノ)エトキシ〕―p―シメン(式(),
R=メチル)を無色の液体として62.9g(収率
94.8%)の量で得た。これを1,2―ジクロルエ
タンに溶かし塩化水素を導通し、得た結晶を1,
2―ジクロルエタンを用いて再結晶すると融点
183―184℃の無色針状の塩酸塩を得た。
43.2g(0.6モル)および亜硫酸ナトリウム3.0g
を加えてかきまぜた後、1,2―ジクロルエタン
285mlおよび3―〔2―(ジメチルアミノ)エト
キシ〕―p―シメン(式(),R=メチル)
48.91g(0.221モル)を添加し、次いで上記混合
物に濃塩酸38.7ml(0.45モル)を加えた後、寒剤
浴中で0〜5゜に冷却した。この溶液に臭素37.10
g(0.232モル)を1,2―ジクロルエタン70ml
にとかした溶液を、反応温度を0〜5゜に保ちなが
ら滴下した。次いで、亜硫酸ナトリウム5.6g
(0.022モル)を水20mlにとかした溶液を滴下し、
つづいて20%NaOH水溶液を加えて中和した。
1,2―ジクロルエタン層を分取し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶剤を留去すると淡褐色の油
状物を得た。これをヘキサンに溶解し、十分水洗
し、乾燥した後、ヘキサンを留去すると淡黄色油
状物64.5gを得た。これを減圧蒸留し、沸点110
℃/0.3mmHgの2―ブロム―5―〔2―(ジメチ
ルアミノ)エトキシ〕―p―シメン(式(),
R=メチル)を無色の液体として62.9g(収率
94.8%)の量で得た。これを1,2―ジクロルエ
タンに溶かし塩化水素を導通し、得た結晶を1,
2―ジクロルエタンを用いて再結晶すると融点
183―184℃の無色針状の塩酸塩を得た。
元素分析値、C14H23BrClNOとして
C% H% N%
計算値 49.94 6.89 4.16
実測値 49.74 6.88 4.06
実施例 2
3―〔2―(ジメチルアミノ)エトキシ〕―p
―シメン塩酸塩(融点157―158℃の無色針状晶)
25.78g(0.1モル)をクロロホルム130mlおよび
テトラヒドロフラン14.4g(0.2モル)にとかし、
これに、反応温度を0〜5℃に保ちながら、臭素
16.78g(0.105モル)をクロロホルム30mlにとか
した溶液を滴下した。その後は、実施例1の場合
と全く同じ手順によつて処理し、沸点129〜
130゜/1mmHgの無色液体の2―ブロム―5―
〔2―(ジメチルアミノ)エトキシ〕―p―シメ
ンを28.2g(収率93.9%)の量で得た。
―シメン塩酸塩(融点157―158℃の無色針状晶)
25.78g(0.1モル)をクロロホルム130mlおよび
テトラヒドロフラン14.4g(0.2モル)にとかし、
これに、反応温度を0〜5℃に保ちながら、臭素
16.78g(0.105モル)をクロロホルム30mlにとか
した溶液を滴下した。その後は、実施例1の場合
と全く同じ手順によつて処理し、沸点129〜
130゜/1mmHgの無色液体の2―ブロム―5―
〔2―(ジメチルアミノ)エトキシ〕―p―シメ
ンを28.2g(収率93.9%)の量で得た。
実施例 3
テトラヒドロフラン12g(0.166モル)および
亜硫酸ナトリウム0.5(0.002モル)を混合してか
きまぜた後、1,2―ジクロルエタン70mlおよび
3―〔2―(ジエチルアミノ)エトキシ〕―p―
シメン(式(),R=エチル)13.82g(0.055
モル)を加え、次いで濃塩酸9.5ml(0.11モル)
を加えて、反応液を0〜5℃に冷却した。この溶
液に、かきまぜながら、臭素9g(0.056モル)
を1,2―ジクロルエタン18mlに溶かした溶液を
滴下した。その後は、実施例1の場合の手順に準
じて処理し、沸点130―130.5゜/0.4mmHgの無色油
状の2―ブロム―5―〔2―(ジメチルアミノ)
エトキシ〕―p―シメン(式(),R=エチル)
を16.92g(93.0%)の量で得た。これをベンゼ
ンにとかし、塩化水素で処理すると無色の結晶を
得た。これをベンゼンによつて再結晶し、融点
135―136℃の無色プリズム晶の塩酸塩を得た。
亜硫酸ナトリウム0.5(0.002モル)を混合してか
きまぜた後、1,2―ジクロルエタン70mlおよび
3―〔2―(ジエチルアミノ)エトキシ〕―p―
シメン(式(),R=エチル)13.82g(0.055
モル)を加え、次いで濃塩酸9.5ml(0.11モル)
を加えて、反応液を0〜5℃に冷却した。この溶
液に、かきまぜながら、臭素9g(0.056モル)
を1,2―ジクロルエタン18mlに溶かした溶液を
滴下した。その後は、実施例1の場合の手順に準
じて処理し、沸点130―130.5゜/0.4mmHgの無色油
状の2―ブロム―5―〔2―(ジメチルアミノ)
エトキシ〕―p―シメン(式(),R=エチル)
を16.92g(93.0%)の量で得た。これをベンゼ
ンにとかし、塩化水素で処理すると無色の結晶を
得た。これをベンゼンによつて再結晶し、融点
135―136℃の無色プリズム晶の塩酸塩を得た。
元素分析値、C16H27BrClNOとして
C% H% N%
計算値 52.69 7.46 3.84
実測値 52.58 7.59 3.83
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() (上式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされ
る。3―〔2―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕
―p―シメンを臭素化する方法において、側鎖の
アミノ基を強酸との塩に変換し、テトラヒドロフ
ランの存在下で臭素を反応させることを特徴とす
る。 一般式() (式中Rは前記に同じ)で表わされる。2―ブロ
ム―5―〔2―(ジアルキルアミノ)エトキシ〕
―p―シメンの製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1553282A JPS58134057A (ja) | 1982-02-04 | 1982-02-04 | p−シメン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1553282A JPS58134057A (ja) | 1982-02-04 | 1982-02-04 | p−シメン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58134057A JPS58134057A (ja) | 1983-08-10 |
JPH029573B2 true JPH029573B2 (ja) | 1990-03-02 |
Family
ID=11891413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1553282A Granted JPS58134057A (ja) | 1982-02-04 | 1982-02-04 | p−シメン誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58134057A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0642222U (ja) * | 1992-11-09 | 1994-06-03 | 株式会社ワールド | メッセージセット |
-
1982
- 1982-02-04 JP JP1553282A patent/JPS58134057A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0642222U (ja) * | 1992-11-09 | 1994-06-03 | 株式会社ワールド | メッセージセット |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58134057A (ja) | 1983-08-10 |
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