JPH0285229A - α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高純度のα−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸を安価に製造する方法に関するものである。

α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、消炎
、鎮痛及び解熱作用を有する有用な医薬品となるもので
ある。

（従来の技術及び課題点） 従来α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、
極めて多岐に亘る化合物を出発原料として、種々の方法
により合成されている。

例えば、−船釣にはイソブチルアセトフェノンを原料と
して５工程を経てα−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸を合成する方法等がある。

しかしながら、従来法においては高価な原料や触媒を使
用すること、高純度品を得る為には反応工程が複雑なこ
と、及び各工程収率が低いこと等カラ、製品α−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸を工業的に安価に取
得しえないのが実情である。

最近では、ｐ−イソブチルスチレンやα−（４−イソブ
チルフェニル）エチルアルコールヲ原料とし、これらの
原料と一酸化炭素、あるいは−酸化炭素と水又はアルコ
ールとを反応させることにより、−段でα−（４−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸又はそのエステルを合成
する方法が提案されている。

ｐ−イソブチルスチレンを原料とする場合には、特開昭
５９−１０５４５及び特開昭５９−２１６８４９におい
てパラジウム錯体を触媒として使用する方法が開示され
ている。　これらは比較的高価な貴金属であるパラジウ
ム触媒を使用すること、及び原料ｐ−イソプチルスチレ
ンはα−（４−イソブチルフェニル）エチルアルコール
を脱水して得られるものであるが、脱水工程の収率は必
ずしも高くない為に原料は比較的高価とならざるを得な
いこと等があり、更に重合物の副生も多く満足な製品収
率が得られない等の問題がある。

又、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアルコール
を原料とする場合には、特開昭６２−２４２６４２にお
いてロジウムとヨウ素の組合せ触媒を使用すること、及
び特開昭６２−２６３１４０において炭化水素と含酸素
有機化合物との混合溶媒を使用することが開示されてい
る。　　しかしこれらの方法では極めて高価な貴金属で
あるロジウムを触媒として使用すること、及び分離の困
難な異性体であるβ−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸がかなり副生成すること等に加えて、重合物の
副生も多く、満足なα−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸収率が得られない等の問題がある。

（課題点を解決するための手段） 本発明者等は、以上の如き問題点を有するα−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸の製造法に関して、原
料として比較的安価なα−（４−イソブチルフェニル）
エチルアルコールを使用する方法について鋭意検討した
結果、ニッケルーホスフィン−ヨウ素又は臭素から構成
される三成分系触媒の存在下、及び特定のケトン化合物
の存在下において、該原料と一酸化炭素と反応させるこ
とによりα−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
を収率良く製造できることを見出し、本発明を完成させ
ることができた。

即ち本発明は、ニッケル化合物、ホスフィン化合物、及
びヨウ素化合物又は臭素化合物から構成される三成分系
触媒の存在下、及びアセトフェノン又はシクロヘキサノ
ン等の溶媒の存在下において、α−（４−イソブチルフ
ェニル）エチルアルコールと一酸化炭素とを反応させる
こと特徴とするα−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸の製造法である。　本発明について詳しく述べる
と、主触媒としては、周期率表第■族の卑金属元素であ
る鉄、コバルト、及びニッケルの内、ニッケルのみが選
ばれる。　即ち、他の元素ではα−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸はほとんど生成しないが、ニッケ
ル元素を主触媒とする場合に、特異的に触媒性能が発現
される。

本発明の方法に使用される主触媒としてのニッケル化合
物は、反応に際してカルボニル化合物を形成し得る化合
物であればよく、例えばニッケル金属、塩化ニッケル、
臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、硫酸ニッケル、酢酸ニ
ッケル、酸化ニッケル、ニラケロセン、ジカルボニルビ
ストリフェニルホスフィンニッケル、及びこれに類する
他のニッケル化合物等である。

又、本発明の方法に使用される触媒配位子としてのホス
フィン化合物は、トリエチルホスフィン、トリーｎ−ブ
チルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロ
ヘキシルホスフィン、トリベンジルホスフィン、ビス−
１，４−ジフェニルホスフィノブタン、及びその他の第
三級ホスフィン類等である。

又、本発明の方法に使用される助触媒としてのヨウ素化
合物は、ヨウ素、ヨウ化水素、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム、ヨウ化メチル、ヨウ化−［：　−ｆ−ル、
ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチル
ホスホニウム、及びその他のヨウ化物が用いられる。

又、ヨウ素化合物に変えて助触媒として臭素化合物を用
いる場合には、臭素、臭化水素、臭化ナトリウム、臭化
カリウム、臭化メチル、臭化エチル、臭化テトラメチル
アンモニウム、臭化テトラメチルホスホニウム等が用い
られる。

本発明の三成分系触媒を構成するに当たっては、主触媒
、配位子、及び助触媒の各成分それぞれにおいて、上記
の各成分群の内、二種以上の化合物を組合せることもで
きる。

本発明の三成分系触媒を使用するに当たっては、溶媒は
なくても反応は進行するが、α−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の収率は低く、特定の溶媒の存在が
必要となる。

本発明の方法に使用される溶媒は、ケトン化合物の内、
特にアセトフェノン等の環式化合物の非環状モノアシル
化合物、及びシクロヘキサノン等の炭素環式ケトン化合
物である。

即ち、本発明の該化合物を溶媒として用いる場合には、
顕著な溶媒効果を示し、高収率及び高選択率ヲ以てα−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸が得られる。

これに対して、−ｉ的なアセトン、ジエチルケトン、メ
チルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン等の非
環状ケトン化合物を溶媒とする場合には、満足なα−（
４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の収率は得られ
ない。

又この反応には、一般にベンゼン、トルエン、ヘキサン
、オクタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、酢酸、酪酸等の有機酸類
も使用されるが、目的物の枚重は低く好ましくない。

又、本発明の方法に使用される溶媒は、アセトフェノン
、及びシクロへギサノン等の特定されたケトン化合物で
あるが、他の化合物と混合溶媒として使用することもで
きる。

以下に、本発明の方法を更に詳しく述べる。

本発明の主触媒であるニッケル化合物の使用量は、α−
（４−イソブチルフェニル）エチルアルコール１モルに
対して１０−ｓ〜１０グラム原子、好ましくは１０−　
’〜１クラム原子である。　　これより多くても差し支
えないが経済的ではな（、スルない場合には反応速度が
遅く好ましくない。

本発明の触媒配位子としてのホスフィン化合物の使用量
は、ニッケル化合物のニッケルに対する原子比で０．１
〜２０、好ましくは１〜６である。

これより多い場合は経済的ではなく、スルない場合には
α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の収率及
び選択率が低下し好ましくない。

本発明の助触媒としてのヨウ素化合物又は臭素化合物の
使用量は、ニッケル化合物に対する原子比で０．１〜１
００、好ましくは１〜２０である。

これより多くても差し支えないが経済的でなく、スルな
い場合には反応速度が低下するので好ましくない。

本発明の溶媒としてのアセトフェノン、又はシクロヘキ
サノンの使用量は、α−（４−イソブチルフェニル）エ
チルアルコール１重量部当り　１００重量部未満、好ま
しくは１〜２０重量部である。

これより多くてもよいが経済的ではない。

反応温度は、５０〜３００°Ｃであり、実用的に好まし
い範囲は１５０〜２５０°Ｃである。　これより温度が
低すぎると反応が進行せず、又高すぎると副生成物が増
加する。

反応圧力は、−酸化炭素分圧として５〜５００　Ｋｇ／
ｃｍ２、好ましくは１０〜２００Ｋｇ／ｃｍ２である。

５００にｇ／ｃｍ２より高い一酸化炭素分圧は実用的で
はなく、又５Ｋｇ／ｃｍ”より低い一酸化炭素分圧では
α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の収率が
低くなり好ましくない。

又、本発明に使用される一酸化炭素は、窒素、メタン等
の不活性ガスが混合されていてもよい。

反応時間は、原料、触媒、溶媒等の仕込条件、及び温度
、圧力等の反応条件、更には反応形式等により決められ
るが、通常は０．３　＝２０時間、好ましくは０．３〜
５時間である。

本発明の方法は、反応形式として回分又は連続のいずれ
の方式を採用しても実施できるものであり、又生成する
α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、反応
生成液の蒸留や抽出、晶出や再結晶等の艮作により分離
精製される。

〔実施例〕

以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
。　本発明はこれらの実施例により限定されるものでは
ない。

各実施例及び比較例において、生成物の同定及び定量は
、’ＩＩＮＭＲ及びガスクロマトグラフィーにより行な
った。

災施炭上 内容積１００ｍ１のハステロイＣ製振盪式オートクレー
ブに、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアルコー
ル４．０ｇ　、ヨウ化ニッケル０．４７ｇ、　　トリフ
ェニルホスフィン０．５９ｇ、ヨウ化メチル０．３２ｇ
、溶媒アセトフェノン１０．０ｇを仕込み、−酸化炭素
を分圧が１００Ｋｇ／ｃｍ”となるように圧入して、１
７０″Ｃで２時間反応させた。

反応後オートクレーブを冷却し、残留ガスをパージした
。後、生成液をガスクロマトグラフにより内部標準法で
分析した。

その結果、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアル
コール反応率は９９．０χであり、α−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸への選択率は８１．２χであ
った。

実」１述１ ホスフィンとして実施例１のトリフェニルホスフィンの
代りに、トリー〇−ブチルホスフィン０．４５ｇを用い
た以外は実施例１と同様に行なった。

その結果、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアル
コール反応率は９９．２χであり、α−（４−イソプチ
ルフエニル）プロピオン酸への選択率は８０．４χであ
った。

実施例３ ホスフィンとして実施例１の１−リフェニルホスフィン
の代りに、トリシクロヘキシルホスフィン０．６３ｇを
用いた以外は実施例１と同様に行なった。

その結果、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアル
コール反応率は９９．ｌχであり、α−（４−イソプチ
ルフエニル）プロピオン酸へのＭ　＋Ｅ、　率は８７．
４χであった。

実施例４ 実Ｒ％　例１の）８媒アセトフェノンの代りにシクロヘ
キサノンを使用だ以外は実施例１と同様に行なった。　
その結果、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアル
コール反応率は９８．６χであり、α−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸への選択率は７９．３χであ
った。

ス１１足 実施例１の溶媒アセトフェノンに更にヘキサン２．０ｇ
を加えた以外は実施例１と同様に行なった。

その結果、α−（４−イソブチルフェニル）エチルアル
コール反応率は９９．６２であり、α−（４−イソプチ
ルフエニル）プロピオン酸への選択率は８１．７χであ
った。

４川較」ロー トリフェニルホスフィンを加えない以外は実施例１と同
様の反応及び操作を行なった結果、目的物のα−（４−
イソブチルフェニル）プロピオン酸はほとんど生成しな
かった。

ル較桝Ｉ 溶媒アセトフェノンを加えない以外は実施例１と全く同
様の反応及び操作を行なった結果　目的物はほとんど生
成しなかった。

ル較開ユ ヨウ化ニッケルの代わりに、ヨウ化コバルト０゜３５ｇ
又はヨウ化鉄０．３５ｇを用いた以外は実施例１と同様
の反応及び操作を行なった結果、原料の反応率は３０〜
５０χ、目的物への選択率は２％以下であった。

此−較」口ユ 溶媒アセトフェノンの代わりにアセトンを用いた以外は
実施例１と同様の反応及び操作を行なった結果、原料の
反応率は９９χ、目的物への選択率は３７．８χであっ
た。

比較例５ 比較例４において、溶媒アセトンに更にヘキサン２ｇを
加えた以外は実施例１と同様の反応及び操作を行なった
結果、原料の反応率は９９．２χ、目的物への選択率は
３６．５χであった。

比較例６ 溶媒アセトフェノンの代わりに、ヘキサン、ジオキサン
、ベンゼン、酢酸、又は酢酸フェニルを使した以外は実
施例１と同様の反応及び操作を行なった結果、原料の反
応率は８０〜９７χ、目的物への選択率は１５％以下で
あった。

（発明の効果） 本発明によれば、高価な貴金属触媒を用いることもなく
、比較的安価なα−（４−イソブチルフェニル）エチル
アルコールを原料とし、−酸化炭素との一段の反応によ
り、α−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を収
率良く経済的に製造することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ニッケル化合物及びホスフィン化合物とヨウ素化
   合物又は臭素化合物とから構成される三成分系触媒の存
   在下において、α−（４−イソブチルフェニル）エチル
   アルコールと一酸化炭素とを反応させることを特徴とす
   るα−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造
   法。
2. （２）環式化合物の非環状モノアシル化合物、及び炭素
   環式ケトン化合物であるケトン化合物溶媒中で反応させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。