JPH0272190A - ５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍剤または抗ウィルス剤として有用な作用
を有する５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の工業
的製造方法に関する。

従来の技術及びその問題点 ５−トリフルオロメチルウリジン誘導体は抗腫瘍、抗ウ
ィルス作用を有し、医薬品及びその製造中間体として有
用である。

５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の一般的製造方
法としては、例えば、特開昭６２−１５３２９６号公報
及び薬学雑誌１０５．７１３−７２３　（１９８５）に
よる方法が知られ、これらの方法は特公昭５０−１１８
９１及び特開昭５６−１０１２１号公報に記載されたト
リフルオロメチル化を応用するものである。該方法は、
下記反応式の如く、一般式（１）で表わされる５−ハロ
ゲノウリジン誘導体に一般式（２）で表わされる／％ロ
ゲノトリフルオロメタン及び金属銅をＨＭＰＡ（ヘキサ
メチルホスホールトリアミド）等の極性溶媒中で作用さ
せることにより、一般式（３）で表される５−トリフル
オロメチルウリジン誘導体を製造するものである。この
反応は、ノーロゲノトリフルオロメタンと金属銅とが錯
体（ＣＦ３−Ｃｕ）を生成し、この錯体と５−ハロゲノ
ウリジン誘導体が反応することにより進行する。従って
、この反応は上記３種の反応物質を一度に反応させてト
リフルオロメチル化する方法でも、ハロゲットリフルオ
ロメタンと金属銅とを反応させて銅錯体を形成させた後
、５−ハロゲノウリジン誘導体を添加してトリフルオロ
メチル化する方法のどちらによっても良い。

（式中、Ｒは水素原子を含む任意の置換基を、Ｘｌはヨ
ウ素原子又は臭素原子を、Ｘ２はヨウ素原子、臭素原子
をＲｉｂは糖残基を示す。）しかしながら、本発明者ら
が上記に記載の方法を追試したところ、下記に示す欠点
が生じ、５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の工業
的製造方法として不適当であることが判明した。

即ち、一般式（２）で表される化合物のうち、ｘ２がヨ
ウ素原子であるトリフルオロメチルアイオダイドを使用
した場合には、銅錯体形成が容易で、反応は容易に進行
するものの、トリフルオロメチルアイオダイドは非常に
高価な物質であり、このような高価な物質を５−トリフ
ルオロメチルウリジン誘導体の工業的製造に使用できる
ものではない。

また、Ｘ２が臭素原子であるトリフルオロメチルブロマ
イドを使用した場合、銅錯体の生成が遅く、又、そのコ
ントロールが非常に難しいため収率に再現性がないこと
が判明した。従って、トリフルオロメチルブロマイドを
使用する反応は５−トリフルオロメチルウリジン誘導体
の工業的製造には適していないことがわかった。しかし
、トリフルオロメチルブロマイドはトリフルオロメチル
化の反応試剤としては上記問題点を有しているものの、
消火剤として多量に製造され、市場の供給量も多く、ト
リフルオロメチルアイオダイドと比較して安価である。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は安価なトリフルオロメチルブロマイドを
製造原料として使用する５−トリフルオロメチルウリジ
ン誘導体の工業的製造方法を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記状況に鑑みて、安価なトリフルオロメ
チルブロマイドをトリフルオロメチル化試剤として使用
する５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の工業的製
造方法について鋭意研究した結果、ある一定量の４−ジ
メチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略す）を添加
した場合、トリフルオロメチルアイオダイドを使用した
場合と同程度若しくはそれを上回る収率で５−トリフル
オロメチルウリジン誘導体が製造でき、更に反応の再現
性が良いことを見出し本発明を完成するに至った。

本発明は、フッ素以外のハロゲン原子により５位を置換
されたウリジン誘導体、トリフルオロメチルブロマイド
及び金属鋼を溶媒の存在下に反応させ、５−トリフルオ
ロメチルウリジン誘導体を合成する方法において、４−
ジメチルアミノピリジンが反応系に存在することを特徴
とする５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の工業的
製造方法に係わる。

本発明の製造方法は下記の二つの製造方法を包含する。

製法−１ ５−ハロゲノウリジン誘導体、金属銅及びトリフルオロ
メチルブロマイドを溶媒中ＤＭＡＰの存在下に反応させ
る方法 製法−２ 金属銅及びトリフルオロメチルブロマイドを溶媒中ＤＭ
ＡＰの存在下に反応させ、得られた銅錯体溶液に５−ハ
ロゲノウリジン誘導体を反応させる方法 上記製造方法について詳述する。

く製法−１〉 本反応において使用する溶媒としてはジメチルホルムア
ミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジエチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ＨＭＰＡ、ジメチルイミダゾリジノン等の非
プロトン性極性溶媒類、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ピリジン、ピコリン等のアミン類が例示でき、
これらは単独あるいは２種以上混合して使用できる。好
ましくはジメチルホルムアミドとピリジンを１＝５〜１
０：１に混合したものが良い。金属銅としては銅塊、銅
片を微粉砕したもの、市販の銅粉、硫酸銅等の銅塩の水
溶液に銅よりイオン化傾向の大きい金属を加え析出させ
た銅粉が使用できる。

５−ハロゲノウリジン誘導体、金属銅及びトリフルオロ
メチルブロマイドの反応割合は、広い範囲に亘り得るが
、通常５−ハロゲノウリジン誘導体１モルに対し、金属
鋼を１〜１００倍モル、好ましくは２〜８０倍モル、ト
リフルオロメチルブロマイドを１〜１００倍モル、好ま
しくは２〜５０倍モル使用するのが良い。又、ＤＭＡＰ
はトリフルオロメチルブロマイド１モルに対し０．０１
〜０．５倍モル、好ましくは０．０２〜０．２倍モル使
用する。トリフルオロメチルブロマイドは気体であり、
反応容器はオートクレーブ、封管等の密封容器で行うの
が好ましい。反応温度は通常、室温〜２００℃、好まし
くは８０〜１５０℃である。反応時間は使用する５−ハ
ロゲノウリジン誘導体、及び温度条件によって異なるが
通常１０〜３０時間である。

く製法−２〉 製法−２と製法−１との違いは、銅粉及びＤＭＡＰを溶
媒に溶解させたものをトリフルオロメチルブロマイドと
反応させて得られた銅錯体溶液に５−ハロゲノウリジン
誘導体を粉体のまま、もしくは適当な溶媒に溶解したも
のを反応させることにある。製造された銅錯体は比較的
安定であり、通常、未反応のトリフルオロメチルブロマ
イドを除去するだけで次の反応に供する。

従って、製法−２は製法−１に比べ以下に述べる利点を
有している。即ち、銅錯体溶液を製造する段階は製造−
１と同様密封容器で行わなくてはならないが、錯体が生
成したあとの５−ハロゲノウリジン誘導体との反応は開
放容器で行う事ができ、反応の監視及び制御が容易とな
る。

錯体生成の段階で使用する溶媒は上記製法−１と同様な
溶媒が使用できる。反応温度は通常、室温〜２００℃、
好ましくは８０〜１５０℃、反応時間は反応温度により
一定ではないが６時間で完結する。反応割合は製法−１
と同様である。

かくして得られた銅錯体溶液に５−／１０ゲノウリジン
誘導体をそのままあるいは適当な溶媒に溶解させたもの
を添加し、加熱撹拌することにより目的とする５−トリ
フルオロメチルウリジン誘導体を製造することができる
。この反応で使用できる適当な溶媒としては製法−１で
使用されるものの他、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、３−ペンタノン等のケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が使用で
き、これらを単独あるいは２種以上混合して用いる。こ
の反応の反応時間は通常、６時間までであり、反応温度
は室温〜１００℃好ましくは５０〜８０℃である。本反
応に使用する容器は前記トリフルオロメチル化の際、使
用した密封容器でも良く、又、別途、反応液を不活性気
流下、開放容器に移し換えて反応させても良い。

製法−１及び２で製造されたら一トリフルオロメチルウ
リジン誘導体は通常の精製手段である再結晶、カラムク
ロマトグラフィーにより容易に単離精製できる。

本発明の製造法における室温とは１０〜３０℃である。

本発明の製造方法で使用するウリジン誘導体としては塩
素、臭素及び沃素の各ハロゲン原子がウリジンのピリミ
ジン骨格の５位に置換したものであれば良く、糖水酸基
は保護基又は置換基で置換されていても良い。

ＤＭＡＰを使用しないで同様の反応を行った場合、生成
する５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の収率は一
定せず、且つ収率も低下する。これはＤＭＡＰが生成す
る銅錯体の安定性を高めているものと推定される。

本発明の実施例及び参考例を以下に示す。

実施例 実施例１ ３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−トリフルオ
ロメチル−５’　−０−）リフェニルメチルウリジンの
製造方法 銅末１．５３ｇ及びＤＭＡＰ２２０ｍｇを封管にいれ、
ジメチルホルムアミド７ｍＱ、ピリジン５−を加え、ト
リフルオロメチルブロマイド６．５ｇを導入して、１１
５℃で３時間撹拌した。冷却後、未反応のトリフルオロ
メチルブロマイドを除去し、３′−〇−ベンジルー５’
−０−トリフェニルメチル−２′−デオキシ−５−ヨー
ドウリジン８２４ｍｇを加え６０℃で６時間撹拌した。

反応物より溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロルメタン
で抽出し、水洗した後、抽出液より溶媒を減圧留去し、
残渣をメタノールに溶解して活性炭処理により、脱色後
濃縮し、放置した。融点１５２℃の目的化合物５５８ｍ
ｇ（収率７８％）を得た。

実施例２ 実施例１と同様の操作をおこない、下記第１表に示す化
合物を得た。

実施例３ ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５′−〇−トリフ
ェニルメチル−５−トリフルオロメチルウリジンの製造
方法 ２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５′−〇−トリフ
ェニルメチル−５−ヨードウリジン１゜２５ｇ、銅末１
．２７ｇ及びＤＭＡ　Ｐ　３３０ｍｇヲＤＭＦ１５−及
びピリジン５−の混液に加える。

トリフルオロメチルブロマイド８．９ｇを封管に導入し
た後１４０℃にて２０時間加熱撹拌を続ける。溶媒を留
去して残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（流
出液　エーテル二石油エーテル＝１：１）にて融点７２
℃の２′−デオキシ−３′−〇−エチルー５’　−０−
トリフェニルメチル−５−トリフルオロメチルウリジン
５９６ｍｇ（収率５２％）を得た。

次に、トリフルオロメチルブロマイドの代わりにトリフ
ルオロメチルアイオダイド、゛及び溶媒としてＨＭＰＡ
を使用し、ＤＭＡＰを反応系に加えなかった場合の比較
実験結果を参考例として示す。

参考例 ２′　−デオキシ−３′−〇−エチルー５−トリフルオ
ロメチル−５’−０−トリフェニルメチルウリジンの製
造方法 ５−ブロモ−２′　−デオキシ−３′−〇−エチルー５
’　−０−トリフェニルメチルウリジン１．１５ｇ　（
２ミリモル）及び、銅粉末２．９５ｇ（４６ミリモル）
にＨＭＰＡ２０−を加え、沃化トリフルオロメタン７．
１９ｇ　（３６ミリモル）を導入して、封管中、１００
℃で２４時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液より、減圧下に溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム溶出部より、２′−デオキシ−３′−〇−
エチルー５−トリフルオロメチル−５′−０−トリフェ
ニルメチルウリジン０．４０ｇ　（収率３５％）を無色
油状物として得た。物理化学定数は実施例３のものと一
致した。

（以　上）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）フッ素以外のハロゲン原子により５位を置換され
   たウリジン誘導体、トリフルオロメチルブロマイド及び
   金属銅を溶媒の存在下に反応させ、５−トリフルオロメ
   チルウリジン誘導体を合成する方法において、４−ジメ
   チルアミノピリジンを反応系に存在せしめることを特徴
   とする５−トリフルオロメチルウリジン誘導体の製造方
   法。
2. （２）トリフルオロメチルブロマイド及び金属銅を溶媒
   中で反応させて得られる銅錯体を、引続き、フッ素以外
   のハロゲン原子により５位を置換されたウリジン誘導体
   と反応させて５−トリフルオロメチルウリジン誘導体を
   合成する方法において、上記のトリフルオロメチルブロ
   マイドと金属銅との反応を４−ジメチルアミノピリジン
   の存在下に行なうことを特徴とする５−トリフルオロメ
   チルウリジン誘導体の製造方法。
3. （３）４−ジメチルアミノピリジンの使用量がトリフル
   オロメチルブロマイド１モルに対し０．０１〜０．５モ
   ルである請求項１又は２に記載の製造方法。
4. （４）反応温度が室温〜２００℃である請求項１又は２
   に記載の製造方法。