JPH0235760B2 - Serureinnoshinkiseizoho - Google Patents
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- JPH0235760B2 JPH0235760B2 JP9092782A JP9092782A JPH0235760B2 JP H0235760 B2 JPH0235760 B2 JP H0235760B2 JP 9092782 A JP9092782 A JP 9092782A JP 9092782 A JP9092782 A JP 9092782A JP H0235760 B2 JPH0235760 B2 JP H0235760B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセルレインの新規な製造法に関する。
セルレインは化学名が５−オキソ−Ｌ−プロリル
−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ス
ルホ−Ｌ−チロシル−Ｌ−スレオニル−グリシル
−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドである
デカペプチドで、その生理活性が注目されて合成
法の研究がなされている。上記ペプチド主鎖の合
成は通常のペプチド合成法に基づき容易になしう
るが、４位チロシンに存在するスルホ基の導入に
ついては問題があつた。従来法では大過剰の無水
ピリジンと三酸化イオウの複合体を反応させてス
ルホ基を導入するため、残存する複合体の分解処
理時の副生物および副反応により生じる夾雑物と
目的物の分離精製が煩雑で低収率、低純度の難点
は避けられなかつた。
セルレインは化学名が５−オキソ−Ｌ−プロリル
−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ス
ルホ−Ｌ−チロシル−Ｌ−スレオニル−グリシル
−Ｌ−トリプトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドである
デカペプチドで、その生理活性が注目されて合成
法の研究がなされている。上記ペプチド主鎖の合
成は通常のペプチド合成法に基づき容易になしう
るが、４位チロシンに存在するスルホ基の導入に
ついては問題があつた。従来法では大過剰の無水
ピリジンと三酸化イオウの複合体を反応させてス
ルホ基を導入するため、残存する複合体の分解処
理時の副生物および副反応により生じる夾雑物と
目的物の分離精製が煩雑で低収率、低純度の難点
は避けられなかつた。
本発明はスルホ基の導入にあたり三酸化イオウ
と塩基性コポリマー（copolymer）の複合体を用
いることにより目的物の分離精製工程を簡易に
し、高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功
し、本発明を完成した。すなわち、溶媒に不溶な
上記複合体を用いて無水溶媒中でO4−デスルホ
−O5−アセチルセルレインの異相系スルフオン
化を行う。反応終了後三酸化イオウが反応に消費
されて脱離した塩基性コポリマーおよび未反応の
複合体を去する。液を減圧濃縮すると、O5
−アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱
アセチル反応に付すとセルレインが得られる。得
られたセルレインはさらに所望により通常の造塩
方法に従つて製薬上許容される塩としうる。本発
明方法によれば、従来法で行う向流分配のような
煩雑な分離精製工程を経ずに目的とするセルレイ
ンまたはその製薬上許容される塩を製造すること
ができる。したがつて本方法は経済的かつ簡易な
方法として工業的に利用しうるものである。
と塩基性コポリマー（copolymer）の複合体を用
いることにより目的物の分離精製工程を簡易に
し、高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功
し、本発明を完成した。すなわち、溶媒に不溶な
上記複合体を用いて無水溶媒中でO4−デスルホ
−O5−アセチルセルレインの異相系スルフオン
化を行う。反応終了後三酸化イオウが反応に消費
されて脱離した塩基性コポリマーおよび未反応の
複合体を去する。液を減圧濃縮すると、O5
−アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱
アセチル反応に付すとセルレインが得られる。得
られたセルレインはさらに所望により通常の造塩
方法に従つて製薬上許容される塩としうる。本発
明方法によれば、従来法で行う向流分配のような
煩雑な分離精製工程を経ずに目的とするセルレイ
ンまたはその製薬上許容される塩を製造すること
ができる。したがつて本方法は経済的かつ簡易な
方法として工業的に利用しうるものである。
なお、O4−デスルホ−O5−アセチルセルレイ
ンとはセルレインの４位チロシンに存在するスル
ホ基が欠けておりかつ５位スレオニンのヒドロキ
シ基がアセチル基で修飾されているセルレインを
いう。
ンとはセルレインの４位チロシンに存在するスル
ホ基が欠けておりかつ５位スレオニンのヒドロキ
シ基がアセチル基で修飾されているセルレインを
いう。
以下に本発明方法を詳細に説明する。
塩基性コポリマーとしては、ビニルピリジン類
（例えば、４−ビニルピリジン、２−メチル−５
−ビニルピリジンなど）やアミノアルキル置換ビ
ニルベンゼン（例えば、４−ジメチルアミノメチ
ル−ビニルベンゼンなど）の三級アミンを有する
化合物とジビニルベンゼンのコポリマーが用いら
れる。この共重合体は市販品が容易に入手でき
る。
（例えば、４−ビニルピリジン、２−メチル−５
−ビニルピリジンなど）やアミノアルキル置換ビ
ニルベンゼン（例えば、４−ジメチルアミノメチ
ル−ビニルベンゼンなど）の三級アミンを有する
化合物とジビニルベンゼンのコポリマーが用いら
れる。この共重合体は市販品が容易に入手でき
る。
三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体は、
上記塩基性コポリマーに有機溶媒中で撹拌下に三
酸化イオウを加えることにより製造できる。この
製造法は井本ら〔工業化学雑誌65巻1658頁（1962
年）〕の方法に従う。
上記塩基性コポリマーに有機溶媒中で撹拌下に三
酸化イオウを加えることにより製造できる。この
製造法は井本ら〔工業化学雑誌65巻1658頁（1962
年）〕の方法に従う。
本発明のスルフオン化反応はO4−デスルホ−
O5−アセチルセルレインまたはその反応に不活
性な塩を原料として用いる。上記の三酸化イオウ
と塩基性コポリマーの複合体を無水溶媒中で氷冷
から室温で反応させる。反応溶媒として、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミドなどの
反応に対して不活性な溶媒を選択する。反応は約
１〜20時間で終了する。
O5−アセチルセルレインまたはその反応に不活
性な塩を原料として用いる。上記の三酸化イオウ
と塩基性コポリマーの複合体を無水溶媒中で氷冷
から室温で反応させる。反応溶媒として、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミドなどの
反応に対して不活性な溶媒を選択する。反応は約
１〜20時間で終了する。
反応終了後、複合体を去し、液より溶媒を
減圧留去するとO5−アセチルセルレインが残渣
として得られる。同物質を脱アセチル反応に付す
と、セルレインが得られるが、前記の液を減圧
留去せずに直ちに脱アセチル処理に付すことによ
つても得られる。脱アセチル反応は弱塩基で水性
溶媒中で行う。最終目的物がジエチルアミン塩の
場合は弱塩基としてジエチルアミンを用いると最
終的に夾雑物が混入する割合が少なくなり有利で
ある。得られたセルレインの純度は90％以上であ
るが、さらに所望によりクロマトグラフイーや再
沈澱法などで精製してもよい。
減圧留去するとO5−アセチルセルレインが残渣
として得られる。同物質を脱アセチル反応に付す
と、セルレインが得られるが、前記の液を減圧
留去せずに直ちに脱アセチル処理に付すことによ
つても得られる。脱アセチル反応は弱塩基で水性
溶媒中で行う。最終目的物がジエチルアミン塩の
場合は弱塩基としてジエチルアミンを用いると最
終的に夾雑物が混入する割合が少なくなり有利で
ある。得られたセルレインの純度は90％以上であ
るが、さらに所望によりクロマトグラフイーや再
沈澱法などで精製してもよい。
塩を所望する場合は、常法に従い薬理上許容さ
れる無機または有機塩基を用いて行う。通常、セ
ルレインは三塩基付加塩を形成するので、例え
ば、セルレインの水溶液にジエチルアミン水溶液
を加えると、容易にセルレイン・トリジエチルア
ミン塩が得られる。
れる無機または有機塩基を用いて行う。通常、セ
ルレインは三塩基付加塩を形成するので、例え
ば、セルレインの水溶液にジエチルアミン水溶液
を加えると、容易にセルレイン・トリジエチルア
ミン塩が得られる。
次に実施例により本発明の実施態様を示すが、
これら実施例は何ら本発明を限定するものではな
い。
これら実施例は何ら本発明を限定するものではな
い。
実施例 １
(1) 三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体の
製造 ４−ビニルピリジンとジビニルベンゼンのコ
ポリマー（広栄化学工業株式会社製、KEX−
212）の無水物10ｇを乾燥四塩化メタン150ml中
室温で２時間懸濁撹拌して膨潤させ、ついで三
酸化硫黄3.16ml（75.9ミリモル）を少量づつ混
和し、室温下20時間撹拌後過する。取され
た標記目的物を減圧乾燥し、複合体18.23ｇを
得る（三酸化イオウ含量4.11ミリモル／ｇ、硫
黄含量13.18％、元素分析値：Ｓ、12.85％）。
製造 ４−ビニルピリジンとジビニルベンゼンのコ
ポリマー（広栄化学工業株式会社製、KEX−
212）の無水物10ｇを乾燥四塩化メタン150ml中
室温で２時間懸濁撹拌して膨潤させ、ついで三
酸化硫黄3.16ml（75.9ミリモル）を少量づつ混
和し、室温下20時間撹拌後過する。取され
た標記目的物を減圧乾燥し、複合体18.23ｇを
得る（三酸化イオウ含量4.11ミリモル／ｇ、硫
黄含量13.18％、元素分析値：Ｓ、12.85％）。
(2) セルレインの製造
O4−デスルホ−O5−アセチルセルレイン
0.984ｇを乾燥ジメチルホルムアミド59mlに溶
かし、氷冷撹拌下(1)で得られた複合体６ｇを投
入し、同温度で10時間撹拌する。複合体を取
し、ジメチルホルムアミド50mlで洗浄する。
液と洗液を合し、1Mジエチルアミン水溶液75
mlを混和後減圧留去する。得られた残渣に1M
ジエチルアミン水溶液75mlを加えて３℃で一夜
放置する。
0.984ｇを乾燥ジメチルホルムアミド59mlに溶
かし、氷冷撹拌下(1)で得られた複合体６ｇを投
入し、同温度で10時間撹拌する。複合体を取
し、ジメチルホルムアミド50mlで洗浄する。
液と洗液を合し、1Mジエチルアミン水溶液75
mlを混和後減圧留去する。得られた残渣に1M
ジエチルアミン水溶液75mlを加えて３℃で一夜
放置する。
反応液を減圧留去し、残渣を水25mlにとか
し、氷冷下1N酢酸７mlを混和する。析出した
固体を取し、0.1Mジエチルアミン25mlにと
かし、DEAEセフアデツクス（フアルマシア社
製）を用いたイオン交換クロマトに付し、0.5
〜0.8M重炭酸アンモニウム水溶液で流出する。
主流出分を減圧留去し、残渣を水溶液として凍
結乾燥すると、標記化合物0.891ｇ（収率88.0
％）が得られる。
し、氷冷下1N酢酸７mlを混和する。析出した
固体を取し、0.1Mジエチルアミン25mlにと
かし、DEAEセフアデツクス（フアルマシア社
製）を用いたイオン交換クロマトに付し、0.5
〜0.8M重炭酸アンモニウム水溶液で流出する。
主流出分を減圧留去し、残渣を水溶液として凍
結乾燥すると、標記化合物0.891ｇ（収率88.0
％）が得られる。
上記生成物0.80ｇを水11.8mlに溶かし、ジメ
チルホルムアミド等量を混和、膨潤したダウエ
ツクス50W（H+型）35.5mlを加えて10分間撹拌
後樹脂を取する。同樹脂を水−ジメチルホル
ムアミド（１：１）10mlで３回洗浄し、液と
洗液を合した後、1Mジエチルアミン水溶液5.9
mlを混和し減圧留去する。残渣を水にとかし、
セフアデツクスG15のカラムで脱塩後凍結乾燥
すると標記化合物のトリジエチルアミン塩
0.834ｇ（〔α〕D−22.8±0.6°（H2O、Ｃ＝１））を
得る。本品は赤外線吸収スペクトルおよび高速
液体クロマトグラフイーにより標品と同定し
た。
チルホルムアミド等量を混和、膨潤したダウエ
ツクス50W（H+型）35.5mlを加えて10分間撹拌
後樹脂を取する。同樹脂を水−ジメチルホル
ムアミド（１：１）10mlで３回洗浄し、液と
洗液を合した後、1Mジエチルアミン水溶液5.9
mlを混和し減圧留去する。残渣を水にとかし、
セフアデツクスG15のカラムで脱塩後凍結乾燥
すると標記化合物のトリジエチルアミン塩
0.834ｇ（〔α〕D−22.8±0.6°（H2O、Ｃ＝１））を
得る。本品は赤外線吸収スペクトルおよび高速
液体クロマトグラフイーにより標品と同定し
た。
実施例 ２
実施例１の(1)において、４−ビニルピリジンに
代えて４−ジメチルアミノメチル−ビニルベンゼ
ンと共重合するジビニルベンゼンのコポリマーを
用いて三酸化イオウとの複合体を製造し、室温で
１時間、実施例１の(2)と同様にスルホン化し、以
下同様に反応処理してセルレイン・トリジエチル
アミン塩を得る。
代えて４−ジメチルアミノメチル−ビニルベンゼ
ンと共重合するジビニルベンゼンのコポリマーを
用いて三酸化イオウとの複合体を製造し、室温で
１時間、実施例１の(2)と同様にスルホン化し、以
下同様に反応処理してセルレイン・トリジエチル
アミン塩を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ O4−デスルホ−O5−アセチルセルレインに
無水溶媒中で、ビニルピリジンまたはアミノアル
キル置換ビニルベンゼンとジビニルベンゼンとの
コポリマーと三酸化イオウとで形成される複合体
を反応させ、ついで脱アセチル反応に付すことを
特徴とするセルレインおよびその製薬上許容され
る塩の製造法。 ２ 塩基性コポリマーが４−ビニルピリジンとジ
ビニルベンゼンとのコポリマーである特許請求の
範囲１記載の製造法。 ３ 塩がジエチルアミンとの塩である特許請求の
範囲１記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9092782A JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
| EP83200726A EP0095806B1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A process for preparing caerulein |
| GB08314332A GB2121418B (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A sulfonation reagent and the production of caerulein |
| DE8383200726T DE3368934D1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | A process for preparing caerulein |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9092782A JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33321989A Division JPH02196797A (ja) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | セルレイン中間体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208257A JPS58208257A (ja) | 1983-12-03 |
| JPH0235760B2 true JPH0235760B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=14012062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9092782A Expired - Lifetime JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095806B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0235760B2 (ja) |
| DE (1) | DE3368934D1 (ja) |
| GB (1) | GB2121418B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967254A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Shionogi & Co Ltd | セルレイン中間体の製造法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3057855A (en) * | 1961-06-23 | 1962-10-09 | Herbert E Smith | Process for preparing polysaccharide sulfates |
| US3472832A (en) * | 1966-08-09 | 1969-10-14 | Farmaceutici Italia | Peptides related to caerulein |
| US3892726A (en) * | 1969-05-27 | 1975-07-01 | Squibb & Sons Inc | Tyrosine-O-sulfate containing peptides |
| DD128973B1 (de) * | 1976-11-29 | 1979-11-28 | Hartmut Niedrich | Verfahren zur herstellung von peptiden,die tyrosinsulfat enthalten |
| BE873272A (fr) * | 1978-02-23 | 1979-05-02 | Farmaceutici Italia | Nouveau procede pour la preparation du ceruletide de decapeptide |
| EP0103538A3 (de) * | 1982-08-04 | 1985-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Vinylpyridincopolymere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Sulfonierungsreagentien |
-
1982
- 1982-05-27 JP JP9092782A patent/JPH0235760B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-24 DE DE8383200726T patent/DE3368934D1/de not_active Expired
- 1983-05-24 GB GB08314332A patent/GB2121418B/en not_active Expired
- 1983-05-24 EP EP83200726A patent/EP0095806B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0095806B1 (en) | 1987-01-07 |
| GB2121418A (en) | 1983-12-21 |
| GB2121418B (en) | 1985-09-11 |
| EP0095806A1 (en) | 1983-12-07 |
| JPS58208257A (ja) | 1983-12-03 |
| DE3368934D1 (en) | 1987-02-12 |
| GB8314332D0 (en) | 1983-06-29 |
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