JPH0341476B2 - - Google Patents
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- JPH0341476B2 JPH0341476B2 JP33321989A JP33321989A JPH0341476B2 JP H0341476 B2 JPH0341476 B2 JP H0341476B2 JP 33321989 A JP33321989 A JP 33321989A JP 33321989 A JP33321989 A JP 33321989A JP H0341476 B2 JPH0341476 B2 JP H0341476B2
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- caerulein
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセルレインの新規な製造法に関する。
セルレインは化学名が５−オキソ−Ｌ−プロリル
−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ス
ルホ−Ｌ−チロシル−Ｌ−スレオニル−グリシル
−Ｌ−トリブトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドである
デカペプチドで、その生理活性が注目されて合成
法の研究がなされている。上記ペプチド主鎖の合
成は通常のペプチド合成法に基づき容易になしう
るが、４位チロシンに存在するスルホ基の導入に
ついては問題があつた。従来法では大過剰の無水
ピリジンと三酸化イオウの複合体を反応させてス
ルホ基を導入するため、残存する複合体の分解処
理時の副生物および副反応により生じる夾雑物と
目的物の分離精製が煩雑で低収率、低純度の難点
は避けられなかつた。
セルレインは化学名が５−オキソ−Ｌ−プロリル
−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパルチル−Ｏ−ス
ルホ−Ｌ−チロシル−Ｌ−スレオニル−グリシル
−Ｌ−トリブトフイル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンアミドである
デカペプチドで、その生理活性が注目されて合成
法の研究がなされている。上記ペプチド主鎖の合
成は通常のペプチド合成法に基づき容易になしう
るが、４位チロシンに存在するスルホ基の導入に
ついては問題があつた。従来法では大過剰の無水
ピリジンと三酸化イオウの複合体を反応させてス
ルホ基を導入するため、残存する複合体の分解処
理時の副生物および副反応により生じる夾雑物と
目的物の分離精製が煩雑で低収率、低純度の難点
は避けられなかつた。
本発明者はスルホ基の導入にあたり三酸化イオ
ウと塩基性コポリマー（copolymer）の複合体を
用いることにより目的物の分離精製工程を簡易に
し、高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功
し、本発明を完成した。すなわち、溶媒に不溶な
上記複合体を用いて無水溶媒中でO4−デスルホ
−O5−アセチルセルレインの異相系スルホン化
を行う。反応終了後三酸化イオウが反応に消費さ
れて脱離した塩基性コポリマーおよび未反応の複
合体を濾去する。濾液を減圧濃縮すると、O5−
アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱ア
セチル反応に付すとセルレインが得られる。得ら
れたセルレインはさらに所望により通常の造塩方
法に従つて製薬上許容される塩としうる。本発明
方法によれば、従来法で行う向流分配のような煩
雑な分離精製工程を経ずに目的とするセルレイン
またはその製薬上許容される塩を製造することが
できる。したがつて本方法は経済的かつ簡易な方
法として工業的に利用しうるものである。
ウと塩基性コポリマー（copolymer）の複合体を
用いることにより目的物の分離精製工程を簡易に
し、高収率かつ高純度で目的物を得ることに成功
し、本発明を完成した。すなわち、溶媒に不溶な
上記複合体を用いて無水溶媒中でO4−デスルホ
−O5−アセチルセルレインの異相系スルホン化
を行う。反応終了後三酸化イオウが反応に消費さ
れて脱離した塩基性コポリマーおよび未反応の複
合体を濾去する。濾液を減圧濃縮すると、O5−
アセチルセルレインが得られる。同化合物を脱ア
セチル反応に付すとセルレインが得られる。得ら
れたセルレインはさらに所望により通常の造塩方
法に従つて製薬上許容される塩としうる。本発明
方法によれば、従来法で行う向流分配のような煩
雑な分離精製工程を経ずに目的とするセルレイン
またはその製薬上許容される塩を製造することが
できる。したがつて本方法は経済的かつ簡易な方
法として工業的に利用しうるものである。
なお、O4−デスルホ−O5−アセチルセルレイ
ンとはセルレインの４位チロシンに存在するスル
ホ基が欠けておりかつ５位スレオニンのヒドロキ
シ基がアセチル基で修飾されているセルレインを
いう。
ンとはセルレインの４位チロシンに存在するスル
ホ基が欠けておりかつ５位スレオニンのヒドロキ
シ基がアセチル基で修飾されているセルレインを
いう。
以下に本発明方法を詳細に説明する。
塩基性コポリマーとしては、ビニルピリジン類
（例えば、４−ビニルピリジン、２−メチル−５
−ビニルピリジンなど）やアミノアルキル置換ビ
ニルベンゼン（例えば、４−ジメチルアミノメチ
ル−ビニルベンゼンなど）の三級アミンを有する
化合物とジビニルベンゼンのコポリマーが用いら
れる。この共重合体は市販品が入手できる。
（例えば、４−ビニルピリジン、２−メチル−５
−ビニルピリジンなど）やアミノアルキル置換ビ
ニルベンゼン（例えば、４−ジメチルアミノメチ
ル−ビニルベンゼンなど）の三級アミンを有する
化合物とジビニルベンゼンのコポリマーが用いら
れる。この共重合体は市販品が入手できる。
三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体は、
上記塩基性コポリマーに有機溶媒中で撹拌下に三
酸化イオウを加えることにより製造できる。この
製造法は井本ら［工業化学雑誌65巻1658頁（1962
年）］の方法に従う。
上記塩基性コポリマーに有機溶媒中で撹拌下に三
酸化イオウを加えることにより製造できる。この
製造法は井本ら［工業化学雑誌65巻1658頁（1962
年）］の方法に従う。
本発明のスルホン化反応はO4−デスルホ−O5
−アセチルセルレインまたはその反応に不活性な
塩を原料として用いる。上記の三酸化イオウと塩
基性コポリマーの複合体を無水溶媒中で氷冷から
室温で反応させる。反応溶媒として、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリツクトリアミドなどの反応に
対して不活性な溶媒を選択する。反応は約１〜20
時間で終了する。
−アセチルセルレインまたはその反応に不活性な
塩を原料として用いる。上記の三酸化イオウと塩
基性コポリマーの複合体を無水溶媒中で氷冷から
室温で反応させる。反応溶媒として、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリツクトリアミドなどの反応に
対して不活性な溶媒を選択する。反応は約１〜20
時間で終了する。
反応終了後、複合体を濾去し、濾液より溶媒を
減圧留去するとO5−アセチルセルレインが残渣
として得られる。同物質を脱アセチル反応に付す
と、セルレインが得られるが、前記の濾液を減圧
留去せずに直ちに脱アセチル処理に付すことによ
つても得られる。脱アセチル反応は弱塩基で水性
溶媒中で行う。最終目的物がジエチルアミン塩の
場合は弱塩基としてジエチルアミンを用いると最
終的に夾雑物が混入する割合が少なくなり有利で
ある。得られたセルレインの純度は90％以上であ
るが、さらに所望によりクロマトグラフイーや再
沈殿法などで精製してもよい。
減圧留去するとO5−アセチルセルレインが残渣
として得られる。同物質を脱アセチル反応に付す
と、セルレインが得られるが、前記の濾液を減圧
留去せずに直ちに脱アセチル処理に付すことによ
つても得られる。脱アセチル反応は弱塩基で水性
溶媒中で行う。最終目的物がジエチルアミン塩の
場合は弱塩基としてジエチルアミンを用いると最
終的に夾雑物が混入する割合が少なくなり有利で
ある。得られたセルレインの純度は90％以上であ
るが、さらに所望によりクロマトグラフイーや再
沈殿法などで精製してもよい。
塩を所望する場合は、常法に従い製薬上許容さ
れる無機または有機塩基を用いて行う。通常、セ
ルレインは三塩基付加塩を形成するので、例え
ば、セルレインの水溶液にジエチルアミン水溶液
を加えると、容易にセルレイン・トリジエチルア
ミン塩が得られる。
れる無機または有機塩基を用いて行う。通常、セ
ルレインは三塩基付加塩を形成するので、例え
ば、セルレインの水溶液にジエチルアミン水溶液
を加えると、容易にセルレイン・トリジエチルア
ミン塩が得られる。
次に実施例により本発明の実施態様を示すが、
これら実施例は何ら本発明を限定するものではな
い。
これら実施例は何ら本発明を限定するものではな
い。
実施例 １
(1) 三酸化イオウと塩基性コポリマーの複合体の
製造 ４−ビニルピリジンとジビニルベンゼンのコポ
リマー（広栄化学工業株式会社製、KEX−212）
の無水物10ｇを乾燥四塩化メタン150ml中室温で
２時間懸濁撹拌して膨潤させ、ついで三酸化硫黄
3.16ml（75.9ミリモル）を少量づつ混和し、室温
下20時間撹拌後濾過する。濾取された標記目的物
を減圧乾燥し、複合体18.23ｇを得る（三酸化イ
オウ含量4.11ミリモル／ｇ、硫黄含量13.18％、
元素分析値：Ｓ，12.85％）。
製造 ４−ビニルピリジンとジビニルベンゼンのコポ
リマー（広栄化学工業株式会社製、KEX−212）
の無水物10ｇを乾燥四塩化メタン150ml中室温で
２時間懸濁撹拌して膨潤させ、ついで三酸化硫黄
3.16ml（75.9ミリモル）を少量づつ混和し、室温
下20時間撹拌後濾過する。濾取された標記目的物
を減圧乾燥し、複合体18.23ｇを得る（三酸化イ
オウ含量4.11ミリモル／ｇ、硫黄含量13.18％、
元素分析値：Ｓ，12.85％）。
(2) セルレインの製造
O4−デスルホ−O5−アセチルセルレイン0.984
ｇを乾燥ジメチルホルムアミド59mlに溶かし、氷
冷撹拌下(1)で得られた複合体６ｇを投入し、同温
度で10時間撹拌する。複合体を濾取し、ジメチル
ホルムアミド50mlで洗浄する。濾液と洗液を合
し、1Mジエチルアミン水溶液75mlを混和後減圧
留去する。得られた残渣に1Mジエチルアミン水
溶液75mlを加えて３℃で一夜放置する。
ｇを乾燥ジメチルホルムアミド59mlに溶かし、氷
冷撹拌下(1)で得られた複合体６ｇを投入し、同温
度で10時間撹拌する。複合体を濾取し、ジメチル
ホルムアミド50mlで洗浄する。濾液と洗液を合
し、1Mジエチルアミン水溶液75mlを混和後減圧
留去する。得られた残渣に1Mジエチルアミン水
溶液75mlを加えて３℃で一夜放置する。
反応後を減圧留去し、残渣を水25mlにとかし、
氷冷下1N酢酸７mlを混和する。析出した固体を
濾取し、0.1Mジエチルアミン25mlにとかし、
DEAEセフアデツクス（フアルマシア社製）を用
いたイオン交換クロマトに付し、0.5〜0.8M重炭
酸アンモニウム水溶液で流出する。主流出分を減
圧留去し、残渣を水溶液として凍結乾燥すると、
標記化合物0.891ｇ（収率88.0％）が得られる。
氷冷下1N酢酸７mlを混和する。析出した固体を
濾取し、0.1Mジエチルアミン25mlにとかし、
DEAEセフアデツクス（フアルマシア社製）を用
いたイオン交換クロマトに付し、0.5〜0.8M重炭
酸アンモニウム水溶液で流出する。主流出分を減
圧留去し、残渣を水溶液として凍結乾燥すると、
標記化合物0.891ｇ（収率88.0％）が得られる。
上記生成物0.80ｇを水11.8mlに溶かし、ジメチ
ルホルムアミド等量を混和、膨潤したダウエツク
ス50W（H+型）35.5mlを加えて10分間撹拌後樹脂
を濾取する。同樹脂を水−ジメチルホルムアミド
（１：１）10mlで３回洗浄し、濾液と洗液を合し
た後、1Mジエチルアミン水溶液5.9mlを混和し減
圧留去する。残渣を水にとかし、セフアデツクス
G15のカラムで脱塩後凍結乾燥すると標記化合物
のトリジエチルアミン塩0.834ｇ（［α］D−22.8±
0.6゜（H2O，ｃ＝１））を得る。本品は赤外線吸収
スペクトルおよび高速液体クロマトグラフイーに
より標品と同定した。
ルホルムアミド等量を混和、膨潤したダウエツク
ス50W（H+型）35.5mlを加えて10分間撹拌後樹脂
を濾取する。同樹脂を水−ジメチルホルムアミド
（１：１）10mlで３回洗浄し、濾液と洗液を合し
た後、1Mジエチルアミン水溶液5.9mlを混和し減
圧留去する。残渣を水にとかし、セフアデツクス
G15のカラムで脱塩後凍結乾燥すると標記化合物
のトリジエチルアミン塩0.834ｇ（［α］D−22.8±
0.6゜（H2O，ｃ＝１））を得る。本品は赤外線吸収
スペクトルおよび高速液体クロマトグラフイーに
より標品と同定した。
実施例 ２
実施例１の(1)において、４−ビニルピリジンに
代えて４−ジメチルアミノメチル−ビニルベンゼ
ンと共重合するジビニルベンゼンのコポリマーを
用いて三酸化イオウとの複合体を製造し、室温で
１時間、実施例１の(2)と同様にスルホン化し、以
下同様に反応処理してセルレイン・トリジエチル
アミン塩を得る。
代えて４−ジメチルアミノメチル−ビニルベンゼ
ンと共重合するジビニルベンゼンのコポリマーを
用いて三酸化イオウとの複合体を製造し、室温で
１時間、実施例１の(2)と同様にスルホン化し、以
下同様に反応処理してセルレイン・トリジエチル
アミン塩を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ O4−デスルホ−O5−アセチルセルレインに
無水溶媒中で、ビニルピリジンまたはアミノアル
キル置換ビニルベンゼンとジビニルベンゼンとの
塩基性コポリマーと三酸化イオウとで形成される
複合体を反応させることを特徴とするO5−アセ
チルセルレインおよびその製薬上許容される塩の
製造法。 ２ 塩基性コポリマーが４−ビニルピリジンとジ
ビニルベンゼンとのコポリマーである特許請求の
範囲１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33321989A JPH02196797A (ja) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | セルレイン中間体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33321989A JPH02196797A (ja) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | セルレイン中間体の新規製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9092782A Division JPH0235760B2 (ja) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Serureinnoshinkiseizoho |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02196797A JPH02196797A (ja) | 1990-08-03 |
| JPH0341476B2 true JPH0341476B2 (ja) | 1991-06-24 |
Family
ID=18263649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33321989A Granted JPH02196797A (ja) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | セルレイン中間体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02196797A (ja) |
-
1989
- 1989-12-22 JP JP33321989A patent/JPH02196797A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02196797A (ja) | 1990-08-03 |
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