JPH02262545A - （ｓ）―イソセリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、弐（ｎ） Ｈ マ ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＩｌ□ＮＨ，（ＩＩ）で表される（
Ｓ）−イソセリンの製造法に関する。

（Ｓ）−イソセリンは、カナマイシン、バロモマイシン
誘導体のようなアミノグリコシド抗生物質の構成成分（
ケミカルアブストラクッ、８５巻、７８３１７ページ）
で、生化学的に興味のある化合物であるとともに、各種
の医薬合成用の原料として有用なものである。

〔従来の技術と問題点〕

従来より、（Ｓ）−イソセリンを製造する方法としては
、■、−リンゴ酸ジアルキルエステルの選択的加水分解
によって得られる半エステルをアミド化してβ−マラミ
ド酸とし、これをホフマン分解して（Ｓ）−イソセリン
を得る方法（特開昭６２−１９００９３号）、Ｌ−アス
パラギンをβ−マラミド酸に変換した後、ホフマン分解
して（Ｓ）−イソセリンを得る方法（特開昭５０−３７
７２３号）等が知られているが、工程数が多いこと、ホ
フマン分解の反応工程の収率が低いこと等問題が多く、
（Ｓ）−イソセリンの簡便で経済的な製造法が望まれて
いた。

本発明者らは、（Ｓ）−イソセリンの新規な製造法を鋭
意検討した結果、（Ｒ）−β−ハロゲノ乳酸又はそのエ
ステル又はこれらの混合物をアンモニアにより高収率で
かつ立体配置が保持された（Ｓ）−イソセリンに容易に
変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

即ち、本発明は 一瓜式（１） ％式％（１） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素、メチル、エチル
を表す） で表される（’Ｒ）−β−ハロゲノ乳酸又はそのエステ
ルをアンモニアと反応させることを特徴とする、式（＋
１） ＣＨ マ ＨＯＯＣＣＨＣＩｈＮＨ□　　　　　（ＩＩ）で表され
る（Ｓ）−イソセリンの製造法を内容とするものである
。

本発明で使用する、上記−数式（１）で表される（Ｒ）
−β−ハロゲノ乳酸又はそのエステルの好適な具体例と
しては、Ｒがメチル、エチルである（Ｒ）−β−クロロ
乳酸、（Ｒ）−β−ブロモ乳酸、（Ｒ）−β−クロロ乳
酸メチルエステル、（Ｒ）−β−ブロモ乳酸メチルエス
テル、（Ｒ）−β−クロロ乳酸エチルエステル、（Ｒ）
−β−ブロモ乳酸メチルエステルなどが挙げられ、これ
らは単独又は２種以上混合して用いられる。また、Ｒが
この他のアルキルであっても使用できることは云うまで
もない。

これら（Ｒ）−β−ハロゲン乳酸のエステルは、本出願
人らがすでに出願した方法（特願昭６０−１０８６９８
号、特開昭６１−２６．８１９７号）によって、例えば
（±）−３・ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、又
は、（±）−β−ハロゲノ乳酸にキャンディダ属る属す
る微生物を作用させ、（−）−β−ハロゲノ乳酸のみを
代謝させ、（＋）−β−ハロゲノ乳酸を蓄積、採取する
ことにより得られる（＋）−β−ハロゲノ乳酸を硫酸の
ようなルイス酸の存在下にメタノール又はエタノールと
反応させ、容易に得ることができる。

（Ｒ）−β−ハロゲノ乳酸又はそのエステル（１）はア
ンモニアの作用により高収率に、しかも驚くべきことに
不斉中心の立体配置が保持されたまま高い光学純度の（
Ｓ）−イソセリンに変換される。アンモニアと反応させ
るには、（Ｒ）−β−ハロゲノ乳酸又はそのエステルを
水、メタノール、エタノールのような溶媒に溶解させて
接触させるのが゛望ましい。

開放系または密閉系の反応容器に（Ｒ）−β−ハロゲノ
乳酸またはそのエステルとアンモニアを加えて反応可能
であるが、アンモニアの揮散を防ぐため密閉系で反応を
実施するのが望ましい、アンモニアの使用量は（Ｒ）−
β−ハロゲノ乳酸又はそのエステル（１）１モルに対し
１〜５０モルの範囲が好適であり、反応後の分離精製の
操作を考慮すると、アンモニアを概ね２０モル倍使用し
て反応させると良好な結果が得られる。また反応温度は
２０〜１３０°Ｃの範囲が好適で、（Ｒ）−β−ハロゲ
ノ乳酸又はそのエステルの残存量と（Ｓ）−イソセリン
の生成量を市販されているＯＤＳ系〔シンパック（Ｓｈ
ｉｍｐａｃｋ）　ＣＬ　Ｃ−ＯＤ　Ｓ、１５ｃｍＸ６ｍ
ｍφ〕カラム及び５　ＭＭＮａｌｌｔＰＯ４／　５ｍＭ
ＨｚＰＯ４（ＰＨ＝２．６）　＋２００ｍＭＮａＣｌＯ
４を移動相（流速１．０　ｍｌ　／ｌ１ｉｎ　）とする
高速液体クロマトグラフィー（検出器２１０ｍμ）によ
り分析しく（Ｓ）−イソセリン、（Ｒ）−β−クロロ乳
酸、（Ｒ）−β−クロロ乳酸メチルエステルの保持時間
はそれぞれ３．０分、４．２分、１１．５分である。）
、（Ｓ）−イソセリンの生成が最大になるところで、ア
ンモニアを除去して反応を停止すればよく、例えば８０
’Ｃ程度の反応温度では４時間反応させれば充分である
。

反応液から（Ｓ）−イソセリンを単離精製するには、例
えば溶媒を衆発ａ縮した後、水又は８０％エタノールか
ら晶析することにより裔純度品を得ることができる。ま
た、アンバーライトＩＲＡ−４００のような強塩基性陰
イオン交換樹脂に（Ｓ）−イソセリンを吸着させて希酢
酸水溶液で？客用させて単離することもできる。こうし
て得られた（Ｓ）−、（ソセリンは各種の医薬合成用の
原料として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例に基づいて本発明を更に詳しく説明するが
、本発明はもとより、これらに限定されるものではない
。

実施例１ （Ｒ）−β−クロロ酸５．２７　ｇと２８％アンモニア
水５１．６５ｇを耐圧容器中に入れ８０°Ｃで４時間反
応させた。

８０’Ｃで過剰のアンモニアを希塩酸の中ヘパージして
除き反応液を濃縮した。アンバーライトＩＲＡ−４００
（ＯＨ）２５０−に反応液を通液し、水１２５０ａｔｅ
で水洗し、５％酢酸水溶液１２５０滅で溶出、分画した
。高速液体クロマトグラフィーにより分析して、目的物
画分を：ａ縮乾固して粗（Ｓ）−イソセリン３．４４　
ｇを得た。水より再結晶してＣ３）−イソセリン２．７
０ｇ（収率６１モル％）を得た。（α）：’＝−３２，
８”　　（Ｃ＝１、水）を示し、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析したところ、９９％以上の含量を有し
てイタ、　融点は１９６°Ｃで、赤外吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトル等は標卓サンプルと同一であった
。

実施例２ （Ｒ）−β−クロロ乳酸５．８０　ｇをメタノール８０
ｍに溶かし、その中へアンモニア２３．７５　ｇを吸収
させた。８０°Ｃで７時間反応させた後、過剰のアンモ
ニアを希塩酸の中ヘバージして除去した０反応液をａ縮
乾固した後、水１００ｄに再溶解した。ダウエックス１
ｘ２　（ＯＨ−）２５０成に通液し、水１２５０　ｍｌ
で水洗し、５％酢酸水溶液１２５０ｄで溶出した。（Ｓ
）−イソセリン画分を濃縮乾固して粗（Ｓ）−イソセリ
ン１．８５　ｇを得た。

実施例３ （Ｒ）−β−クロロ乳酸メチルエステル５．３４ｇと２
８％アンモニア水５１．３４ｇを耐圧容器中に入れ、８
０゛Ｃで４時間反応させた。８０°Ｃで過剰のアンモニ
アを希塩酸の中ヘパージして除き、反応液を濃縮した。

アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ−）　２５０ｍｌ
に通液し、水１２５０　ｍｌで水洗した。５％酢酸水溶
液１２５０　ｄで溶出した。

（Ｓ）−イソセリン画分を濃縮乾固して粗（Ｓ）−イソ
セリン１．３１ｇを得た。

実施例４ （Ｒ）−β−ブロモ乳酸メチルエステル５．５３ｇと２
８％アンモニア水５２．３４　ｇを耐圧容器の中へ入れ
８０゛Ｃで４時間反応させた。８０’Ｃで過剰のアンモ
ニアを希塩酸の中へパージした。反応液を濃縮し、ダウ
エックスｌｘ２　（ＯＨ−）２５０雁に通液し、水１２
５０−で水洗し、５％酢酸水１１１２５０ｍで溶出した
。高速液体りＯマドグラフィーにより、目的物画分を１
４ｊｌ？ｉ乾固して粗（Ｓ）−イソセリン１．０３　ｇ
を得た。

〔発明の効果〕

本発明により、各種の医薬合成用の原料として有用な（
Ｓ）−イソセリンを経済的、効率的かつ容易に得ること
が出来る。

特許出願人　鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素、メチル、エチル
   を表す） で表される（Ｒ）−β−ハロゲノ乳酸又はそのエステル
   をアンモニアと反応させることを特徴とする、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される（Ｓ）−イソセリンの製造法。 ２、反応させる溶媒が水、メタノール及びエタノールか
   ら選択される少なくとも１種である請求項１記載の製造
   法。 ３、Ｘがブロム又はクロルである請求項１記載の製造法
   。