JPH0222260A

JPH0222260A - 置換スルホンアニリド

Info

Publication number: JPH0222260A
Application number: JP63172440A
Authority: JP
Inventors: Yoshinari Yoshikawa; 吉川　賢成; Yutaka Ouchi; 裕大内; Kazuto Sekiuchi; 関内　和人; Hideji Saito; 秀次齋藤; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1988-07-11
Publication date: 1990-01-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、置換スルホンアニリドに関し、諮らに詳しく
は消炎作用を有する新規な置換スルホンアニリドに関す
る。

従来の技術消炎作用を有する置換スルホンアニリドに関しては、米
国特許明細書第３．８４０．５９７号、同第３，８５６
、８５９号、同第３．９０６．０２４号、特開昭６１−
１０５８４号公報などがあり、それぞれ酸素原子、硫黄
原子などを介して置換フェニル基が置換したスルホンア
二リド化合物が開示されている。

発明が解決しようとする課題消炎作用を有する薬剤は、臨床上の副作用として、特に
消化管障害が問題になっている。本発明は、長期投与に
耐えうる安全性の高い薬剤を提供することを目的とする
。

課題を解決するための手段本発明者らは、上記課題の解決を目的に釦意検討した結
果、消炎、解熱、鎮痛作用などを有するため消炎剤、解
熱剤、鎮痛剤として有用であり、しかも消化管障害など
の副作用の少ない安全性の高い化合物を見出し、本発明
を完成した。

本発明は、式！［式中、Ｒ’は炭素原子数１〜４個のアルキル基であり
、Ｒ′は炭素原子数１〜４個のアルキル基、フェニル基
または式（式中、Ｒ１はフェニル基、ハロゲン原子で置換された
フェニル基またはシクロアルキル基であり、Ａは酸素原
子または硫黄原子である。）で表きれる基であり、Ｒ８
はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基
、フェニル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、
炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基、ベンソイル基、
テノイル基、シアノ基、アセトアミノ基、ハロゲン原子
で置換されたビニル基、ハロゲン原子で置換されたエチ
ニル基、シアノ基で置換されたビニル基、ヒト［１キシ
イミノメチル基、メグルチオ基、メタンスルフィニル基
またはメタンスルホニル基である。］で表される置換ス
、ルホンアニリドである。

本発明において、アルキル基とは直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリ−
ブチル基などである。シクロアルキル基とは、たとえば
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などであり、ア
ルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボ
ニル基、工１〜キシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基などである。脂肪族アシル
基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基など
である。ハロゲン原子で置換されたアルキル基とは、ハ
ロゲン原子の１〜３個で置換された炭素原子数１〜３個
のアルキル基であり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子である。

本発明の化合物は、たとえば、公知の化合物から下記に
示す方法によって製造することができる。

（１）Ｒ”がシアノ基である式■の化合物は、公知であ
るかまたは公知の方法で製造される下記式とができる。

すなわち、式■の化合物を還元してアミノ体とする。還
元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法
でよく、たとえば、パラジウム−炭素や白金を用いる接
触還元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化ア
ンモニウムを用いる還元などである。

引き続き、上記で得たアミノ体を常法によりジアゾニウ
ム塩とした後、式、 −ＣＮ（式中、Ｍはアルカリ金属または銅である。）で示され
る化合物を作用させるととるにより下記（式中、Ｒ１お
よびＲ１は前記と同意義である。）で示される化合物を
出発物質として得るこ（式中、Ｒ１およびＲ８は前記と
同意義である。）で示される本発明化合物を得ることが
できる。（２）上記の式■の本発明化合物は、３−クロ
ロ−４−二トロペンゾニトリルを出発物質としても得る
ことができる。すなわち、３−クロロ−４ニトロベンゾ
ニトリルに塩基存在下、式Ｒ’−Ａ−Ｈ（式中、Ｒ４およびＡは前記と同意義である。）で示さ
れる化合物を反応きせることにより下記式（式中、Ｒ４
およびＡは前記と同意義である。）で示される化合物を
得ることができる。

本反応における塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの水素化物、その他金属ナトリウム
、次階カリウム、ナトリウムアミド、ターシャリ−ブト
キシカリウム、トリエチルアミンなどが用いられる。

次いで、弐■の化合物を還元してアミン体とする。還元
は、前記（１）の場合と同様に、ニトロ基を還元してア
ミン基とする通常の還元方法でよい。

引き続き、上記で得たアミノ体を式％式％（式中、Ｒ’は前記と同意義であり、Ｘはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）で示き
れる化合物と反応させることにより、弐■の本発明化合
物を得ることができる。

（３）Ｒ’がハロゲン原子で置換きれたアルキル基、ビ
ニル基またはエチニル基である式Ｉの化合物は、公知の
下記式Ｖ（式中、Ｒ’およびＲ′は前記と同意義である。）で示
される化合物を出発物質として得ることができる。すな
わち、たとえば、Ｒ１がクロルで置換されたエチル基、
ビニル基またはエチニル基である場合は、式Ｖの化合物
を常法によりジアゾニウム塩とした後、１．１−ジクロ
ロエチレンを反応させて、まずＲ１がトリクロロエチル
基である本発明化合物を得（メールワインのアリール化
反応）、次いで塩基（戻酸ナトリウム、次階カリウム、
水酸化ナトリウムなど）で脱塩酸することにより、順次
Ｒ１がジクロロビニル基である式■の化合物、Ｒ″がク
ロロエチニル基である式Ｉの化合物を得ることができる
。

（４）　Ｒ”がフェニル基である式■の化合物は、式Ｖ
の化合物とベンゼンを、亜硝酸　ｎ−アミルを用いたシ
アシカ・ンブリング反応により得ることができる。

（５）Ｒ’がヒドロキシイミノメチル基およびホルミル
基である式Ｉの化合物は、まず式Ｖの化合物とホルムオ
キシムを、上記（３）と同様にメールワインのアリール
化反応を用いてアリール化することにより、Ｒ１がヒド
ロキシイミノメチル基である式Ｉの化合物を得、次いで
塩酸で加水分解することによりＲ１がホルミル基である
式Ｉの化合物書ることができる。

また、別法としてＲ１がホルミル基である式Ｉの化合物
は、上記（１）で得たＲ１がシアン基である式■の化合
物をギＭの存在下、ラネー・ニッケルで還元することに
より得ることもできる。

（６）Ｒ’が炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基、ベ
ンゾイル基およびテノイル基である式Ｉの化合物は、上
記（５）で得たＲ１がホルミル基である式■の化合物を
対応するグリニヤール試薬と反応することによりアルコ
ール体とし、次にこれをシ、１−ンズ酸化することによ
り得ることができる。１トだこれらは、２−置換スルホ
ンアミド化合物からフリーデル・クラフッ反応により直
接アシル化することによっても得ることかでさる。

（７）Ｒ”がシアノ基で置換されたアルケニル基である
式■の化合物は、上記（５）で得たＲ８がポルミル基で
ある式Ｉの化合物を、シアン基を含むウィツテイヒ試薬
と反応することにより得ることができる。

（８）Ｒ”がアルコキシカルボニル基である式ｌの化合
物は、上記（１）で得たＲ１がシアノ基である式Ｉの化
合物を、たとえば、硫酸−酢酸で加水分解してカルボキ
シル基とした後、エステル化することにより得ることが
できる。

発明の効果本発明の化合物は、消炎、解熱、鎮痛作用などを示し、
消化管障害などの副作用が少ないため消炎剤、解熱剤、
鎮痛剤として有用である。

実施例次に、実施例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳細
に説明する。

実施例１（１）Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メ
タンスルホンアミド５゜Ｏｇおよび５％パラジウム−炭
素０．４ｇを含むエタノール２００ｍ１溶液を、水素雰
囲気下、室温で攪拌しながら接触還元した。反応終了後
、パラジウム−炭素を口過して除き、０液を留去するこ
とによりＮ−（４−アミノ２−フェノキシフェニル）メ
タンスルホンアミド４．４ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１６４〜１６６℃ （２）０塩酸６．７ｍ１ｌを含む水溶液３５ｍＱにＮ−
（４−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホ
ンアミド３．３ｇを加え塩酸塩とし、これに亜硝酸すト
リウム８，３ｇを含む水７副溶液を一５°Ｃで滴下し、
ジアゾニウム塩とした。次いで、トルエン２、５ｍｌ！
および四塩化炭素２．５ｍｌを加えた後、炭酸水素ナト
リウム１３ｇで中和した。

一方、別の容器の無水塩化第一銅１．８ｇを含む水９ｍ
ｌ懸濁液に、攪拌しながらシアン化カリウム３．５ｇを
含む水１３ｍ１溶液、次いで、酢酸エチル１７ｍ１を加
えた。この混合液に激しく攪拌しながら先に調製したジ
アゾニウム塩を加え、室温で４時間攪拌した後、１時間
還流した。反応液を室温に戻した後、クロロホルムで抽
出、クロロホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗結晶２．７ｇをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次いで酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで再結晶することによりＮ−（４−シ
アノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
１．２ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１２０〜１２１．５℃ 実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。

Ｎ−（４−シアノ−２−シクロへキシルオキシフェニル
）メタンスルホンアミドｍ、ｐ、　１５６．５〜１５７．５℃ Ｎ−（４−シアノ−２−シクロへキシルオキシフェニル
）エタンスルホンアミド＋１１．ｐ、　１２１．５〜１２３℃ Ｎ−１４−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニルコメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　１２３．５〜１２４゜５℃ Ｎ−［４−シアノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）フェニルコメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　２０１
〜２０２℃ 実施例２（１）Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェ
ニル）メタンスルホンアミド８．０ｇを含む濃塩酸２１
ｍ１ｌ、　ジオキサン１６ｍ１およびエタノール６４ｍ
１の混合液に、鉄粉８．０ｇを１０分間にわたって加え
、更に１時間攪拌した。反応液を希水酸化ナトノウノ・
水溶液で中和し、セライトで口過し、０液をｅ！縮した
後、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロポルム
層を水洗し、無水硫酸マグネシラｌ、で乾燥後、溶媒を
留去して得られた粗結晶７．０ｇをエタノールで再結晶
することによりＮ−（４−アミノ−２−シクロへキシル
チオフェニル）メタンスルホンアミド５．６ｇを得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（＋１３　）　Ｓ　（ｐｐｍ
）　：１、１２〜１．４９（５Ｈ，ｍ）　、　１．５１
〜２．０２（５Ｈ，ｍ＞　。

２、９０（３Ｈ，ｓ）　、　２．８８〜３．０４（ＩＨ
，ｍ）　。

３、６９（２Ｈ，ｓ）　、　６．６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、　３Ｈｚ＞　。

６、８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ：３Ｈｚ）　、　７．１９（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。

７、２２（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）（２）Ｎ−（４−アミノ−２−シクロへキシルチオフェ
ニル〉メタンスルホンアミド３．０ｇを実施例１（２）
と同様に反応して、Ｎ−（４−シアノ−２−シクロへキ
シルチオフェニル〉メタンスルホンアミド０．３４　ｇ
を得た。

ｍ、ｐ、　９７．５〜９９℃ 実施例３（１）水酸化カリウムｏ、　ｓｏ　ｇを含むメタノール
１０ｍ１溶液に２．４−ジクロロフェノール１．４ｇ１
ｌＤえ、溶解した後、溶媒を留去した。次いで、これに
ジオキサン２０ｍＱおよび３−クロロ−４−ニトロベン
ゾニトリル１．５ｇを加え５時間還流した。反応液を室
温に戻した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して得られた粗結晶２．５ｇを酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより３−＜２．４−
ジクロロフェノキシ）−４−ニトロベンゾニトリル１．
９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１１２〜１１３℃ （２）３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−ニト
ロベンゾニトリル１．５０ｇを実施例２（１）と同様に
反応して４−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）アニリン１，１ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１００〜１０２℃ （３）４−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ
）アニリン０．６０　ｇを含むピリジン５ｍｌ溶液に、
水冷下メタンスルボニルクロリド０．２８　ｇを加え、
室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を希塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた粗結晶０．７６　ｇを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶することによりＮ−［４−シアノ−２−（２，４
−ジクロロフェノキシ）フェニルコメタンスルホンアミ
ド０４２ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１６４〜１６４．５℃ 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。

Ｎ−［４−シアノ−２−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニルコメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　２０２〜２０４℃ Ｎ−［４−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）フ
ェニルコメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　１４５．５〜１４６℃ Ｎ−（４−シアノ−２−フェニルチオフェニル）メタン
スルホンアミドｍ、ｐ、　　８８〜８９℃ Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシフェニル）エタンス
ルホンアミド１１１．１）、　１２５〜１２６℃ 実施例４実施例１（１）の方法で得たＮ−（４−アミノ−２−フ
ェノキシフェニル）メタンスルホンアミド１０．０ｇを
製塩＠１５ｍＱを含む水１０ｍＱ溶液に加え塩酸塩とし
た後、亜硝酸ナトリウム２．６ｇを含む水１０ｍ１溶液
を一５°Ｃで滴下しジアゾニウム塩とした。次いで、ア
セトン７８ｍｕ、１．１−ジクロロエチレン１０ｍ１、
炭酸水素ナトリウム３．０ｇおよび塩化第二銅・２水和
物０．６１　ｇを順次加え、室温で一晩攪拌した。アセ
トンを留去し、クロロホルムで抽出、クロロホルム層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得た粗結晶１５．０ｇをシノ力ゲル力ラムクロマト
グラフイー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４
：１）で精製することによりＮ−［２−フェノキシ−４
−（２，２，２−トリクロロエチル）フェニルコメタン
スルホンアミド１１．　Ｏｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３５〜１３６℃ 実施例５実施例４で得たＮ−［２−フェノキン−４−（２，２，
２−トリクロロエチル）フェニルコメタンスルホンアミ
ド５．ＯｇおよびＲａカリウム１７．５　ｇを含むＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１溶液を１１０°Ｃで
２４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドを留去し、希塩酸で中和し、クロ
ロポルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た粗結晶９
．４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製、次い
で酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶することによりＮ
−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−フェノキシ
フェニルコメタンスルホンアミド２．７ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１１９〜１２０．５℃ 実施例６実施例４で得たＮ−［２−フェノキシ−４−（２，２，
２−トＩＪクロロエチル）フェニルコメタンスルホンア
ミド０．６３　ｇおよび水酸化ナトリウム０．３２ｇを
含むエタノール１０憾溶液を室温で一晩攪拌した。エタ
ノールを留去し、希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して得た粗結晶０．５３　ｇをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製、次いで酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで再結晶することによりＮ−［４−
（２−クロロエチニル）−２−フェノキシフェニルコメ
タンスルホンアミド０．４１　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３１〜１３２℃ 実施例７実施例１（１）の方法で得たＮ−（４−アミノ−２フエ
ノキシフエニル）メタンスルホンアミドｔ、。

ｇを含むベンゼン２５０ｍ１！溶液を８０’Ｃに加熱、
攪拌しながら亜硝酸　ｎ−アミル０．５７ｍＱを滴下し
、２時間攪拌した。　溶媒を留去して得られた粗結晶１
．２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｌＯ：１）で精製、次
いで、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンでＩＩＶ結晶すること
によりＮ−（３−フェノキシ−ビフェニル−４−イル）
メタンスルホンアミド０．７２ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１５７〜１５９℃ 実施例８実施例１（１）の方法で得たＮ−（４−アミノ−２フエ
ノキシフエニル）メタンスルホンアミＦ７．９ｇを濃塩
酸５２ｍ１を含む水２０ｍ１溶液に加え塩酸塩とした後
、亜硝酸ナトリウム２．０ｇを含む水３０ｍ１ｌ溶液を
一５°Ｃで滴下しジアゾニラ１１塩とした。次いで、酢
酸ナトリウム２．８ｇを含む水５０ｍ１溶液を加え中和
した後、１０％ボルムオキシム１９．２ｍｌ！、硫酸第
２ｆＩ４０．７ｇ、、硫酸ナトリウム０．１ｇおよび酢
酸ナトリウム１８．５ｇを含む水２０ｍ１溶液を順次加
え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応液に濃塩
酸２６ｄを加え、２時間還流した後、室温で一晩放置し
、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎヘキサン：酢酸エチル＝ｓ
：ｉ）で精製、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結
晶することによりＮ−（４−ホルミル−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド２，３ｇを得た。

ｍ、ｐ、　７８〜８０℃ 実施例８と同様にして、下記の化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−ホルミルフェニ
ル）メタンスルホンアミドｍ、ｐ、　１０５．５〜１０７℃ 実施例９２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１にラネーニッケ
ル（約５０％）１５ｇを加え、室温で３０分間攪拌した
１反応液の上澄液を傾斜法で除いた後、水で洗浄し、こ
れに、実施例１（２）で得たＮ−（４シアノ−２−フェ
ノキシフェニル〉メタンスルホンアミド１．０ｇおよび
７５％ギ酸１５ＩＴＩＩｌを加え１時間還流した。反応
液を室温に戻した後、希水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、り１７０ホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得
た粗結晶０．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エテル＝５：１）で
精製、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶するこ
とによりＮ−（４−ホルミル−２−フェノキシフェニル
）メタンスルホンアミド０．４７　ｇを得た。　　ｍ、
ｐ、　７８〜８０℃ 実施例１０（１）実施例８で得たＮ−（４−ホルミル−２−フェノ
キシフェニル）メタンスルホンアミド０．４６ｇを含む
テトラヒドロフラン５ｍＱ溶液に３規定のフェニルマグ
ネシウムブロマイドのエーテル溶液１．６ｔ＋ｔＱを加
え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応液に飽和塩化
アンモニウム水５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。７８媒を留去して得た油状物０．６ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製することによりＮ−［４−（
フェニルヒドロキシメチル）−２−フェノキシフェニル
コメタンスルホンアミド０．４８　ｇを得た。

Ｈ−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ４）３　）　　　８　　（
ｐｐｍ）：２、２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞　、　２
．９７（３８，ｓ）　。

５、７５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、　６．８１（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。

６．９４〜７．０７（３Ｌｍ）　　、　　７．０８〜７
．２３（３１（、ｍ）　　。

７、２６〜７．４４（６Ｈ，ｍ）　、　７．６１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞（２）上記（１〉で得たＮ−［４−
（フェニルヒドロキシメチル）−２−フェノキシフェニ
ルコメタンスルホンアミド０．３０　ｇを含むアセトン
３ｍｌ溶液に、室温下８規定のジョーンズ試薬０．２５
ｔｄを加え、１時間攪拌した。次いで、イソプロパツー
ル１ｒｒｌｆｔを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で中
和し、アセトンを濃縮した後、クロロホルムで抽出した
。クロロホルム居を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を留去して得られた粗結晶０３４ｇをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝５：１）で精製、次いで酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで再結晶することによりＮ−（４−ベンゾイ
ル−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド０
．２２ｇを得り。

ｍ、　ｐ、　１２４〜１２６℃ 実施例１０と同様にして、下記の化合物を得た。

Ｎ−（４−アセチル−２−フェノキシフェニル）メタン
スルホンアミドｍ、　ｐ、　１１２〜．１１３℃ Ｎ−（４−イソブチリル−２−フェノキシフェニル）メ
タンスルホンアミドｍ、　ｐ、　１１８〜１１９℃ Ｎ−（２−フェノキシ−４−テノイルフェニル〉メタン
スルホンアミドｍ、　ｐ、　１３３．５〜１３５℃ Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−テノイルフェニ
ル）メタンスルホンアミドｍ、　ｐ、　１４５．５〜１４７℃ 実施例１１実施例８で得たＮ−（４−ホルミル−２−フェノキシフ
ェニル）メタンスルホンアミド０．４０　ｇとシアノメ
チレントリフェニルフォスフオラン１．２ｇを含むベン
ゼン１０ｍ０およびテトラヒドロフラン４ｍｌの混合液
を２４時間還流した。反応液を室温に戻した後、口遇し
、口演を留去して得た油状物０５ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製することにより油状のＮ−［４−
（２シアノヒニル）−２−フェノキシフェニルコメタン
スルホンアミド（２体とＥ体の混合物）　０．３４　ｇ
を得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＦ３　）８＜ｐｐｒｎ）　
：３、０９．３．１０（３Ｈ，ｓ）　、　５．３９（Ｉ
Ｈ，ｄ、、Ｃｌ２Ｈｚ）　。

５、７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　６．９２〜
７．７７（９Ｈ，Ｉｌｌ＞　。

７、１７（ＩＨ，ｓ）実施例１２実施例８で得たＮ−（４−ホルミル−２−フェノキンフ
ェニル）メタンスルホンアミＦ０．５４ｇ。

フッ化カリウム０．０５　ｇおよびマロノニトリル０．
１２ｇを含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３．６ｍｌ
溶液を室温下２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル−５：１）で精製、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶することによりＮ−［４−（２，２−ジシア
ノビニル）−２−フェノキシフェニルコメタンスルホン
アミド０．１６ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１５８〜１６０℃ 実施例１３（１）実施例１（２）の方法で得たＮ−（４−シアノ−
２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２．０
ｇ、酢酸７ｍｌ、濃硫＠７ｍｆｔおよび水７ｍＱの混合
液を１００°Ｃで２０時間攪拌した。反応液を室温に戻
した後、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗結晶１
．４ｇを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶することに
より４−アミノ−３−フェノキシ安息香酸１．２ｇを得
た。

ｍ、ｐ、　１５６〜１５７℃ （２）４−アミノ−３−フェノキシ安息香酸０．７２ｇ
およびｐ−トルエンスルホン酸エチル０．５９ｍＱを含
むエーテル３０ｍ１！溶液を２４時間還流した。反応液
を室温に戻した後、溶媒を留去して得た油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより４−ア
ミノ−３−フェノキシ安息香酸エチル０．６２ｇを得た
。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＦ３　）８（ｐｐｍ）　：
１、３２（３８，ｔ、、、Ｃ７Ｈｚ＞　、　４．３０（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞　。

４、２０（２Ｈ，ｓ）　、　６．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）　。

６、９５〜７．１６（３Ｈ，ｍ）　、　７．２６〜７．
４０（２Ｈ，ｍ）　。

７、５９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．７５（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈｚ）（３）４−アミ
ノ−３−フェノキシ安息香酸エチル０．６２ｇを含むピ
リジン５ｍｌ！溶液に、水冷下メタンスルホニルクロリ
ド０．２３　ｇを加え、室温で更に２時間攪拌した。次
いで、反応液を希塩酸で中和し、析出した結晶を口取し
、水洗することにより得た粗結晶０．７４　ｇを酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで再結晶することによりＮ−（４−
エトキシカルボニル−２−フェノキシフェニル）メタン
スルホンアミド０．６４　ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　９９〜１０１℃ 実施例１４無水塩化アルミニウム４．０ｇを含むジクロロメタン２
０Ｔ１１１１懸濁液に、水冷下撹拌しながらアセチルク
ロリド１．１８　ｇを含むジクロロメタン１０ｍＱ溶液
、次いでＮ−（２−イソプロピルフェニル）メタンスル
ホンアミド２．１３ｇを含むジクロロメタン１０ｍ１溶
液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗
結晶２．５３　ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３＝１〜１
：２）で精製、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結
晶することによりＮ−（４−アセチル−２−イソプロピ
ルフェニル）メタンスルホンアミド１．４６　ｇを得た
。

ｍ、ｐ、　１２２〜１２３℃ 実施例１４と同様にして、Ｎ−（４−ベンゾイル２−イ
ソプロピルフェニル〉メタンスルホンアミドを得た。

ｍ、ｐ、　１３８〜１３９℃ 実施例１５（１）　６０％水素化ナトリウム１．２６ｇを含むジオ
キサン７５ｍ１ｌ懸肩液に室温下シクロヘキサノール３
．４ｇを１５分間かけて加え、９０°Ｃで更に６時間攪
拌した。反応液を室温に戻した後、２，４−ジフルオロ
ニトロベンゼン５．０ｇを含むジオキサン２０ｍ１溶液
を３０分かけて加え、室温で一晩攪拌した。次いでジオ
キサンを留去し、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１４：１）で精製す
ることにより２−シクロへキシルオキシ−４−フルオロ
ニトロベンゼン４．７５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤ（１１３）　Ｓ　（ｐｐｍ）　：
１、３０〜２．０６（ＩＯＨ，ｍ＞　、　４．４６（１
８，ｍ＞　。

６．６０〜６．８２（２Ｈ，ｍ）　　、　　７．９１　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：９Ｈｚ、６Ｈｚ　）（２）　（１）
で得た２−シクロヘキシルオキシ−４−フルオロニトロ
ベンゼン４．０ｇを含むエタノール１８ｍ１溶液に１５
％メチルメルカプタンナトリウム水溶液１０．２ｇを加
え、２時間還流した。反応液を室温に戻した後、ジクロ
ロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル−１４：１）で精製することによ
り黄色油状の２−シクロへキシルオキシ−４−メチルチ
オニトロベンゼン３．７９　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ＋！３）δ＜ｐｐｍ）　：１．
３０〜２．１０（ｌＯＨ，ｍ）　、　２．５２（３Ｈ，
ｓ）　。

４、４６（ＬＨ，ｍ）　、　６．８０（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈｚ）　。

６、８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．８５（１
８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（３）　　２−シクロへキシルオ
キシ−４−メチルチオニトロベンゼン３．７７ｇを含む
水８．６ｔｄ懸濁液に鉄粉３．７７　ｇおよび塩化アン
モニウム０．２４　ｇを加え、３時間還流した。反応液
を室温に戻した後、ジクロロメタンを加え、セライト口
過し、ジクロロメタン層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去することにより２−シクロへキ
シルオキシ−４−メチルチオアニリン２．５３　ｇを得
た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ）３）　ｌ；　（ｐｐｍ
）　：１．３０〜２．１０（１０ｔ（、ｍ）　　、　　
２．４２（３Ｌｓ）　　。

３、８０（２８，ｂｒｓ）　、　４．２４（ＬＨ，ｍ）
　。

６．６８（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）　、　６．８３（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８）１ｚ、２Ｈｚ＞　。

６、８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）（４）２−シクロへキシルオキシ−４−メチルチオアニ
リン２．５１　ｇを含むピリジン３５ＴＩＩＱ　ｉ液に
、水冷下メタンスルホニルクロリド２．４４ｇを加え、
室温で更に３時間攪拌した。次いで反応液を希塩酸で酸
性にし、シフ［１０メタンで抽出し、ジクロロメタン層
を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得た粗結晶をエーテル−〇−ヘキサンで再結晶
することによりＮ−（２−シフＩＩヘキシルオキシー４
−メチルチオフェニル）メタンスルホンアミド３．０８
　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１０３．５〜１０５．５℃ 実施例１５と同様にして、Ｎ−（４−メチルチオ−２−
フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドを得た。

ｍ、　ｐ、　１３１〜１３２℃ 実施例１６実施例１５（４）で得たＮ−（２−シクロへキシルオキ
シ−４−メチルチオフェニル）メタンスルホンアミド３
０ｇを含むクロロホルム１５０ｍＱ溶液に、ｍクロロ過
安息香酸２．３３　ｇを含むクロロホルム４０ｍ１溶液
を、−１０〜−２０°Ｃで滴下し、更に２０分間攪拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液
で中和し、クロロホルムで抽出した。

クロロボルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗結晶３．１２ｇをシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（Ｒ開’ＲＪ媒；ジクロロメ
タン−ジクロロメタン：酢酸エチル；４：１）で精製、
次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキナンで再結晶することによ
りＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−メチルスルフ
ィニルフェニル）メタンスルホンアミド２．８５　ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　１１３．５〜１１５．５℃ 実施例１６と同様にして、Ｎ−（４−メチルスルフィニ
ル−２−フェノキシフェニル）メタンスルポンアミドを
得た。

ｍ、ｐ、　１４２〜１４６℃ 実施例１７実施例１６で得たＮ−（２−シクロへキシルオキジ−４
−メチルスルフィニルフェニル）メタンスルホンアミド
０．５３　ｇを含むクロロホルム１２ｍＱ溶液に、水冷
下、ｍ−クロロ過安息香酸０．３６　ｇを含むり「Ｉロ
ホルム６ｍｌ溶液を滴下し、更に１時間攪拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；クロロホルム）で精製、次いでクロロホルム−ｎ−ヘ
キサンで再結晶することによりＮ−〈２−シクロへキシ
ルオキシ−４−メチルメルホニルフェニル〉メタンスル
ホンアミド０．５１　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３０〜１３２℃ 実施例１７と同様にして、Ｎ−（４−メチルスルホニル
−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドを得
た。

ｍ、ｐ、１８８〜１８９℃ 実施例１８（１）実施例１５（１）で得た２−シクロへキシルオキ
シ−４−フルオロニトロベンゼン０．５ｇを実施’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）　　δ（ｐｐｍ）　：１、２０〜
２．１０（１０１１，ｍ）　、　３．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）　。

４．２１（ＩＨ，ｍ）、６．４０〜６．７０（３１，ｍ
）実施例１９（２）　２−シクロへキシルオキシ−４−フルオロアニ
リン０．４１　ｇを実施例１５（４）と同様にして、Ｎ
（２−シクロへキシルオキシ−４−フルオロフェニル）
メタンスルホンアミド０４０ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３２．５〜１３３．５℃ 試験例ウィスター系雄性ラット（１群６匹）に本発明化合物５
０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、カラゲニンを用いるウィン
ターらの方法［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ　、第１４１巻、第３６９頁（１９
６３年）］に準拠し、イブプロフェンを対照薬としてそ
の浮腫抑制率を求めた。

その結果を第１表に示す。

第１表（注）ａ：Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシフェニル）メタ
ンスルホンアミドｂ　：　Ｎ−［４−シアノ−２−（２，４−ジクロロフ
ェノキシ）フェニルコメタンスルポンアミド

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
り、Ｒ＾２は炭素原子数１〜４個のアルキル基、フェニ
ル基または式 −Ａ−Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４はフェニル基、ハロゲン原子で置換され
たフェニル基またはシクロアルキル基であり、Ａは酸素
原子または硫黄原子である。）で表される基であり、Ｒ
＾３はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキ
ル基、フェニル基、ホルミル基、アルコキシカルボニル
基、炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基、ベンゾイル
基、テノイル基、シアノ基、アセトアミノ基、ハロゲン
原子で置換されたビニル基、ハロゲン原子で置換された
エチニル基、シアノ基で置換されたビニル基、ヒドロキ
シイミノメチル基、メチルチオ基、メタンスルフィニル
基またはメタンスルホニル基である。］で表される置換
スルホンアニリド。