JPH02218681A - ２―アミノ―４―チアゾール酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式［，１１ Ｒコ二水素または低級アルキル Ｒ１：水素、低級Ｔルキシまたは加水分解もしくは還元
により除去可能な保護基） で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘導体お
よびその塩に関する。

本発明者は、種々のセファロスポリン誘導体を合成し、
その抗菌活性を調べていたところ、前記式（１）で表わ
される新規な２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘導体か
ら導かれる次の一般式は水素、低級アルキルまたはカル
バモイルを示し、Ｒ５およびＲ４は水素または低級アル
キルを示す。ただし、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１が全て水素
である組合せを除く） で表わされるセファロスポリン誘導体が広くダラム陰性
菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示すことを知り、本
発明を完成した。

本発明化合物の構造の一部であるチアゾール部は２−ア
ミノチアゾール体（Ａ）と２−イミノチアゾリン体（Ｂ
）の互変異性体をとると考えられるが、本明細書を通じ
て構造的にもまたその名称も２−アミノチアゾール化合
物として表わすが、限定を意味するものではない。

（Ａ）　　　　　　　　（Ｂ） 同様に、本発明化合物の構造の一部であるイミダゾール
部は、Ｒ４が水素の場合、水素の置換位置の異なる互変
異性構造（Ｃ）および（Ｄ）をとると考えられるが、本
発明は面構造を包含する。

（Ｃ）　　　　　　　　（Ｄ） 更に、オキシイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ−０−）を有する本発
明化合物には、シン異性体（Ｅ）およびアンチ異性体（
・Ｆ）が存在し、その一方または混合物を得ることが出
来る。しかし一般に、シン異性体が抗菌活性の優れたセ
ファロスポリン誘導体を与える。

（Ｅ） （Ｆ） なお、本明細書に於いてシン異性体とアンチ異性体を便
宜的に一つの表現で説明する場合には、部分構造（Ｇ）
で表わす。

く （Ｇ）　　　　　０− 〔Ｉ）式中、Ｒ３およびＲ１の加水分解もしくは還元、
により除去可能な保護基としてはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ハロアルコキシ力ルボニル
基等のβ−ラクタム化合物の合成に使用されるアミノ基
の保護基が挙げられる。

本発明化合物〔１）は、たとえば式（ＩＩ［］で示され
る化合物と、式ＣＩＶ） ＮＬＯＣＬ−Ｒｓ　　　　ＣＩＶ　） で示される化合物を反応さ・せることによって得ること
が出来る。反応溶媒としては、水、エタノールなどの他
、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用いることが出来る
。

上記化合物〔■〕は、たとえばＮ−ヒドロキシフタルイ
ミドに、式［Ｖｌ ＸＣＨ２−Ｒ，［Ｖ　］ で示される化合物を反応させるか、またはＮ−ヒドロキ
シフタルイミドに式〔■〕 ）１０Ｃ）１．−Ｒ，（Ｖｌ　］ で示される化合物を、トリフェニルフォスフインおよび
アゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用いて反応させて
、式〔■〕 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラジンま
たは塩酸などと処理する方法などにより得ることが出来
る。また、Ｒ８の構造中のＲ７が水素である化合物〔■
〕に、保護基を導入する反応を行った後、たとえばヒド
ラジンなどと処理すれば、Ｒ１がトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニルなどである対応する［ＩＶ］
を得ることが出来る。

本発明化合物ＣＤは次のようにしてセファロスポリン誘
導体〔■〕に誘導することができる。

すなわち、式〔■〕 （Ｘはハロゲンを、ｌ？ａは第三級ブチルやベンズヒド
リルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用されるカルボ
ン酸の保護基を示す）で示される化合物を本発明化合物
〔Ｉ〕でアシル化して式（ＩＸＩンなどから製造される
いわゆるビルスマイヤー試薬などが挙げられる。また化
合物［１］を反応性誘導体、たとえば酸ハライド、活性
エステルなどの活性体に変換した後、アシル化を行うこ
とも出来る。好適な例としては、酸クロリドあるいはＮ
−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾールなどＮ−ヒドロ
キシ化合物とのエステルなどが挙げられる。この反応は
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミドまたはその他の反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中で行われる。またこれらの反応は、使用す
る化合物〔Ｉ〕の種類に応じて適宜選択される。

次いで、中間体［ＩＸ）を、式〔ｘ〕 ［ＩＸ） で示される中間体を得る。このアシル化反応は、縮合剤
の存在下に行うことが出来る。縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミドが、またはジメチル
ホルムアミドとオキシ塩化すで表わされる化合物と反応
せしめると、式［ＸＩ　］以下余白 の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセトン、
ジクロルメタン、アセトニトリルおよびその他の反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことが出来る。

次いで中間体［ＸＩ　］のスルホキシド（＞Ｓ−〇）を
スルフィド（〉Ｓ）とした後、保護基を除去すれば、化
合物〔■〕を得ることが出来る。

スルホキシドから脱酸素してスルフィド体とする反応は
、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリドと塩化第一ス
ズ、アセチルクロリドとヨウ化カリウムなどの試薬を用
いて行うことが出来る。また保護基の除去反応は、加水
分解や還元などによって行うことが出来る。酸を用いる
加水分解は最も一般的な方法の一つであり、トリチル、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどの保護基の除
去に好ましい方法である。使用される酸としては、ギ酸
、トリフロロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸
が挙げられる。この場合、反応に悪影響を与えない溶媒
を用いても良いし、またアニソールやチオアニソールな
どのスカベンジャーの存在下で行うことも出来る。塩基
による加水分解は、アシル基の脱離などに用いられる。

水酸化ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミンな
どの有機塩基が使用される。また、トリクロロエトキシ
カルボニルの様なハロアルコキシカルボニル基などの場
合には、還元反応により保護基の除去を行うことが出来
る。

また、化合物ＣＩ）を用いて、式〔Ｘ■〕で示される化
合物をアシル化して、式（ｘｍ　）以下余白 で示される化合物を得ることができる。このアシル化反
応は、化合物（Ｉ）で化合物〔■〕をアシル化する場合
と同様に行うことが出来る。

次いで中間体〔別〕から、要すれば保護基を除去し化合
物〔■〕を製する。保護基の除去反応は、化合物（ｘｒ
　）から保護基を除去する場合と同様の条件で行うこと
が出来る。

更に、化合物（１）を用いて、式（ＸＩＶ　］（Ｌは低
級アルキルを、ＲＩＧは水素または第三級ブチルやベン
ズヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用される
カルボン酸の保護基を示す）で示される化合物をアシル
化して、式［ＸＶ　］で示される化合物を得た後、保護
基を除去すれば、式（ＸＶＩ　］ で示される化合物を得ることが出来る。アシル化反応は
、化合物ＣＩ）で化合物〔■〕をアシル化する場合と同
様に、また保護基の除去反応は、化合物［ＸＩ　］から
保護基を除去する場合と同様の条件で行うことが出来る
。このようにして得た化合物［ＸＶＩ　］と前出の化合
物〔Ｘ〕を反応せしめることによっても式〔■〕で示さ
れる化合物を得ることが出来る。この〔■〕と［Ｘ］の
反応は、ヨウ化カリウムやカリウムチオシアナートなど
の存在下で行っても良い。また、反応は、ｐＨ５〜８の
水性溶媒中実施するのが有利である。

式〔■〕の化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはそれらの誘導体、たとえば水酸化物、炭酸塩など
と常法により反応させ、４−位力ルポキシラートがアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の塩となった型として
得ることも可能である。

また、式（ｎ）の化合物は適当な酸付加塩を形成させる
こともでき、たとえば−塩酸塩乃至三塩酸塩として得る
ことも出来るし、ギ酸、マレイン酸など有機酸との塩と
しても得ることが出来る。

上記のようにして得られるセファロスポリン誘導体〔■
〕は広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を示し、特に従
来のセフェム系化合物に耐性を示すＰｓ、エルギノーザ
に対しても抗菌活性を示すという特長を有している。

このセファロスポリン誘導体［Ｉ［］にツ０テ、従来公
知のセフオタキシムおよび化合物りと抗菌力を対比する
と数表の通りである。

化合物Ａニアβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（イミダゾール−４−イル）メト牛ジイ
ミノＪＴセタミドＥ　−３−（４−カルバモイル−１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード三塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｂニアβ−［：２−　（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−［（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ）アセタミド］−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード三
塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｃニアβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド）　−３−（４−メチル−１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード三
塩醗塩（シン異性体） 化合物Ｄニアβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−２−（（イミダゾール−２−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド）　−３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ牛シ
ラート三塩酸塩（シン異性体） 次に実施例および参考例を挙げて説明する。

実施例１ 〔工程１１　　Ｎ−（（イミダゾール−４−イル）メト
キシ）フタルイミド エタノールにナトリウム２７０■を加えた後水冷し、こ
れにＮ−ヒドロキシフタルイミド１．９１ｇを加え、次
いで室温にて攪拌中４−（クロロメチル）イミダゾール
の塩酸塩５９４　ｍｇを加えた後、更に１４時間攪拌す
る。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮乾固する。得ら
れた残渣を、インプロピルエーテルとエーテルの混合溶
媒から再結晶して、融点１６３〜１６５℃の標記化合物
５５３ｍｇを得る。

元素分析　Ｃ＋ＪｓＮ３０ｓに対する 計算値　Ｃ５９，２６，Ｈ３，７３，Ｎ’　１７．２８
実測値　Ｃ５９，２０，Ｈ３，８８，Ｎ　１７．２２Ｃ
工程２）　　Ｎ−（（Ｎ−トリチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイミド 〔工程ｌ〕で得た化合物１．４３８ｇをクロロホルム５
０ｍ１！に溶解し、トリチルクロリド（トリフェニルメ
チルクロリド）　１．６５１ｇを加え、次いでトリエチ
ルアミン８９０　ｍｇを水冷下加えた後、−夜室温にて
攪拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。得ら
れた残渣をエーテルと石油エーテルの混合溶媒から再結
晶し、融点１５５〜１５７℃の標記化合物２．１ｇを得
る。

元素分析　Ｃｆｆ１Ｈ２３Ｎ、０．に対して計算値　Ｃ
７６，６８，Ｈ４，７Ｂ、　Ｎ　８．６６実測値　Ｃ７
６，８１，Ｈ４，９０，Ｎ　８．５０〔工程３］　　２
−（２−）　！Ｊチルアミノチアゾールー４−イル）−
２−（（Ｎ−）リチ ルイミダゾールー４−イル）メトキシ イミノ）酢酸 〔工程２〕で得た化合物９．５７　ｇをエタノール１５
０−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード０．９９　ｇを加
え、室温で１４時間攪拌する。析出する不溶物を濾去し
たのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（工％メタノール−クロロホルムで溶出する
）により精製し、さらにエーテル−ｎ−へキサンから再
結晶し、融点１３８〜１３９℃の４−アミノオキシメチ
ル−Ｎ−トリチルイミダゾール６．５１ｇを得る。

元素分析　Ｃｘ５Ｈ□Ｎ３０ 計算値　（：　７７．７２．　Ｈ５，９６，Ｎ　１１．
８２実測値　Ｃ７７，７４，Ｈ５，９７，Ｎ　１１．７
４ＩＲν　二：：　　ｃｍ−’　　：　　１５９５．　
１４９０．　１４４５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　９ｐｍ）
　： ４、６３　（２１１，ｓ、　−０−Ｃ）Ｉａ−）６、８
８　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５位）７．０６〜７．５
０　Ｃｍ、　）リチルとイミダゾールのＨ）このものの
３．５０ｇをメタノール２００−に溶解し、これに（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸３．３９ｇを加え、室温で１２時間攪拌する。析出固
体を濾取後、メタノール、エーテルで洗浄し、白色粉末
品５．３１ｇを得る。

融点１８６〜１８８℃（分解）。

元素分析　Ｃ４ＪａｔＮｓＯｓＳ 計算値　Ｃ７５，０８，）Ｉ　４．９６．　Ｎ　９．３
２実測値　Ｃ７４，８４，Ｈ５，１７，Ｎ　９．３５Ｉ
Ｒν　二：：　　ｃ＋＋＋−’　　：　　１７２０ＣＭ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　ｐｐｍ）　：４、９６　
（２１（、８，−Ｃ１−ＣＨ２−）６、７７　（１）１
．　ｓ、チアゾールの５位）６、９（１〜７．５０　（
ｍ、　）リチルとイミダゾールのＨ）参考例１ （ｉ）　７β−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（Ｎ−）リチルイミダゾールー４
−イル）メトキシイミノ）アセタミドクー３−ブロモメ
チル−１−才キシト−３−セフェム−４−カルボン酸第
三級ブチルエステル（シン異性体） ジクロルメタンに五塩化燐２０９　ｍｇを溶解し、約−
１０℃に冷却する。これに実施例１の〔工程３〕で得た
化合物７５２ｍｇを加えた後、混合物を同温度で１０分
間攪拌する。これに、トリエチルアミン０．２５ｄを加
え、５分後にさらに７−アミノ−３−ブロモメチル−１
−才キシト−３−セフェム−４−カルボン酸第三級ブチ
ルエステルの塩酸塩４０１■とトリエチルアミン０．１
４ｍｊ！のジクロルメタン溶液を加え、混合物を同温度
で３０分間攪拌する。反応液に５％重曹水を加えて分配
し、有機層を希クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し標記化
合物１．０ｇを得る。

ＩＲＬ／　二：：　　ｃｍ−’　　：　　１７９５．　
１７１５．　１６７５ＣＭ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１ｓ、　Ｉ
）Ｉ）ＩＴＩ）　　：１．５５（９Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＣ
（ＣＨ，）＝）４、６５　（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　Ｃ５−）１）５、３２　（２Ｈ，ｓ、　−０−ＣＨ
２−）６、７０　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位）６．７
４〜７．６０（ｍ、）リチルとイミダゾールのＨ）（ｉ
ｉ）７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）
アセタミド〕−３（４−力ルバモイル−１−ピリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードの塩酸
塩（シン異性体） （ｉ）で得た化合物２．１９ｇをアセトンに溶解し、イ
ソニコチン酸アミド２．４４ｇを加え、−夜室温にて攪
拌する。アセトンを留去し残渣にクロロホルムを加え不
溶物を濾去後、濾液をｐＨ３の塩酸溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１５％メタノール−クロロホルム）で精
製し、油状物０．９８ｇを得る。これをジメチルホルム
アミド１２艷に溶解し、−６０℃に冷却。攪拌下三塩化
リン０、２２ｍｊ！を加え一３０℃まで昇温。反応液を
再度＝６０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈後水洗する。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後ａｍ乾固し、油状
物０．８０ｇを得る。これにアニソール１，２ｒｎｌ。

次いで水冷攪拌下トリフルオロ酢１１２１０−を加え室
温で、１．５時間攪拌後、減圧乾固する。残渣にジエチ
ルエーテルを加え析出物を濾取。減圧乾燥後ギ酸６ｍｌ
に溶解し、水冷攪拌下濃塩酸０．４−を加え室温で３０
分間攪拌、アセトンおよびジエチルエーテルを加えた後
、濾取して得た粉末をダイヤイオンＨＰ−２０を担体と
するカラムクロマトグラフィー、次いで高速液体クロマ
トグラフィー（担体：バートシル（ワットマン社製）；
溶媒：塩酸でｐＨ２〜３に調整した水）で精製し、標記
化合物を得る。

ＩＲＥ／　二：’；　　ｃｍ−’　　：　　１７７５．
　１６８０ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ２０中δ値、　ｐｐｍ、　
２００ＭＨｚ）　：５、３１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．
５Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）５、３９　（２１（、ｓ、−（１
−ＣＨ＊−イミダゾール）５、８９　（ｌ）Ｉ、　ｄ、
　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　［ｌ’ｔ−）１）７、２０　（Ｌ
Ｈ，ｓ、チアゾール５位のＨ）？、　６２　（１）１．
　ｓ、イミダゾール５位の■）８、４２　（２Ｌ　ｄ、
　Ｊ＝６）１ｚ、ピリジン３位のＨ）８、７５　（ｌｔ
ｌ、　ｓ、イミダゾール２位の１１）９、１７　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、ピリジン２位のＨ）元素分析　Ｃ
２３Ｈ２，Ｎ、０．Ｓ、・３１１Ｃ１・３Ｈ３０に対す
る計算値　Ｃ３６，９８，）Ｉ　４．０５．　Ｎ　１６
，８８゜（４１４，２４ 実測値　Ｃ３６，６２，Ｈ３，７５，Ｎ　１６．７７゜
Ｃ１１４，０６ 実施例２ 〔工程１〕　’Ｎ−（（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイミド エタノール８０ｄに金属ナトリウム１ｇを加えた後水冷
し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド７．１２ｇを加え、室
温にて攪拌する。再び氷冷して５−メチル−４−クロロ
メチルイミダゾールの塩酸塩３．１６ｇを加えた後、更
に２時間攪拌する。溶媒留去後残渣に飽和重曹水を加え
、クロロホルムで抽出。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。濃縮乾固し、残渣
をエーテルで洗浄し、融点１５５〜１５６℃の標記化合
物２．３７　ｇを得る。

ＩＲν二：’、　　ｃｍ−’　　：　　１７８０．　１
７３０ＣＭ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　ｐｐｍ）　：
２、２０　（３８，ｓ、メチル） ５．０３（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２０−） ７、４６　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位の１１）７、
８３（４Ｈ，ｓ、　７　ｘ　ニル）〔工程２１Ｎ−（（
Ｎ−）グチル−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
トキシ） フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物２．ｌＯｇをクロロホルム１５
０ｍ１！に溶解し、水冷下トリチルクロリド２．２７ｇ
１次いでトリエチルアミン１．７０７１１１？を加える
。室温にもどして２時間攪拌する。反応液を飽和重曹水
、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウムで
乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）にて精製し、融点２２０
〜２２３℃の標記化合物１．２６ｇを得る。

ＩＲν二：二　ｃｔｎ−’　　：　　１７３０．　１４
４０．　１３６０ＣＭ−ＮＭＲ（ＣＯＣｊ！　ｓ、　Ｐ
ｐｍ）　：２．４０（３Ｈ・、Ｓ、メチル） ４、５０　（２Ｈ，ｓ、　ＣＬＯ−） ７、３０　（１６Ｈ，ｓ、イミダゾール２位のｌよびト
リチル） ７、７０　（４）１．　ｓ、　７　ｘ　ニル）〔工程３
〕　　５−メチル−４−（アミノオキシメチル）−Ｎ−
）リチルイミダゾール 〔工程２〕で得た化合物１．２６ｇをエタノール３０ｍ
１に溶かし、ヒドラジンヒトラード１２５■を加え、８
０℃にて２時間攪拌する。冷却後析出結晶を濾取し、濾
液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出
する。酢酸エチル層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
、濃縮乾固する。残渣をエーテルにて洗浄し、融点７５
〜７７℃の標記化合物ｇ　ｏ　ｏ　ｍｇを得る。

ＩＲν二：：；　　ｃａ＋−’　　：　　１７２０．　
１６５０．　１６９０．　１４Ｂ５．　１４４０ＣＷ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、ＰＰｍ）　：２、２ｆｉ　（３）１
．　ｓ、メチル）４、０５　（２Ｈ，ｓ、　ＣＩ（２０
−）７、１０〜７．４５　（１６Ｈ，ｍ、イミダゾール
２位のＨとト　リ　チル） ［工程４］　　２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（（５−メチル −Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性 体） （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸１．０２ｇをエタノール５０ｍ１に溶解し、これ
に〔工程３〕で得た化合物１．１３ｇを加え、室温にて
２時間攪拌する。析出した白色結晶を濾取後エーテルに
て洗浄し、融点１７５〜１７６℃の標記化合物１．６３
ｇを得る。

ＩＲν　二：’；　　ｃｍ−’　　：　　１７４０．　
１６００．　１５４０．　１４９０．　１４５０ＣＭ−
ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１、、ｐｐｍ）：２、３５　（３Ｈ，ｓ
、イミダゾール５位のメチル）４．５０　（２）１．ｓ
、Ｃ）１２０−）６．００（２Ｈ，ｂｒｏ　ｓ、　ＮＨ
，Ｃ００Ｉ（）６、６６　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位
のＨ）７、１（１−７，４５（１６Ｈ，ｍ、イミダゾー
ル２位のＨとトリチル） 参考例２ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラードの二塩酸塩（シン
異性体） ８．３ｍｊ！の無水ジクロルメタンに氷冷下０．７７−
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと０．９１ｍｊ！のオ
キシ塩化リンを加え、１時間攪拌し、ビルスマイヤー試
薬を調製しておく。実施例２の〔工程４〕で得た化合物
１．１３ｇを１２ｍ１！の無水ジクロルメタンに溶かし
、水冷下、先の試薬３．５ｄを加え、５０分攪拌する。

一方、１．０５　ｇの７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードの塩
酸塩を１２−の無水アセトニトリルに懸濁し、室温にて
０．７２−のビス（トリメチルシリル）アセトアミドを
加えて溶かし、−旦氷冷して先の反応液を加える。室温
にもどして２時間攪拌後、反応液をクロロホルムで希釈
し、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸す）　Ｕラムで乾
燥後溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗い、淡褐色粉末
１．７ｇを得る。９８％ギ酸２０ｍ１と濃塩酸１ｍｌを
氷冷しておき、これに先の粉末を加え、１ｏ分後室温に
もどし１時間攪拌する。析出するカルビノールを濾去し
、濃縮乾固する。残渣を水に溶かし、セライト濾過にて
不溶物を除く。濾液をダイヤイオンＨＰ−２０を担体と
するカラムクロマトグラフィー（２％テトラヒドロフラ
ン水溶液）、次いで高速液体クロマトグラフィー（担体
：バートシル（ワットマン社製）；溶媒：塩酸にてｐｔ
１２〜３に調整した水）にて精製し、標記化合物を得る
。

元素分析　Ｃｚ、Ｈｚ２ＮｓＱｓＳ２・３ＨＣ１・３Ｈ
２０に対する計算値　Ｃ３８，４７，Ｈ３，９３，Ｎ　
１５．６１実測値　Ｃ３８，６７、Ｈ４，２７，Ｎ　１
５．４１１Ｒν二：：　　ｃｍ−’　　：　　３４００
．　１７８０．　１６３０ＦＴ−ＮＭＲ（０，０中δ値
、ｐｐｍ、２００ＭＨｚ）　：２、３６　（３Ｈ，ｓ、
イミダゾール５位のメチル）３、２５　（ＬＨ，ｄ、　
、ｂ１８）１ｚ、　Ｃ２−Ｈ）３、７０　（１８，ｄ、
　Ｊ＝１８１（ｚ、　Ｃ，−Ｈ）５、３０　（１）１．
　ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ、　Ｃ５ＪＩ）５．３６　（２Ｈ
，ｓ、＝Ｎ−ロＣ）１２）５、８８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
’５Ｈｚ、　Ｃｔ−Ｈ）７、２１　（１）１．　ｓ、チ
アゾール５位のＨ）８、１６　（２８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、ピリジン３．５位のＨ）８、６１　（ＩＨ，ｓ、イ
ミダゾール２位のＨ）８、６４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、ピリジン４位の■）９、００　（２８，ｄ、　Ｊ
＝７）１ｚ、ピリジン２．６位のＨ）参考例３ （ｉ＞第三級ブチル　７β−［２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｎ−）グチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシイミノ）アセタミド）−
３−（４−メチル−１−ピリジニオ）メチル−１−才キ
シト−３−セフェム−４−カルボキシラードブロマイド
（シン異性体） 五塩化リン０．４２ｇを無水ジクロルメタン６０ｍ１！
に溶解し、−２０℃に冷却攪拌下、実施例１の〔工程３
〕で得た化合物１．５８ｇを加え一１５℃で１０分攪拌
する。これにトリエチルアミン０．５０ｄを加え、２分
間攪拌。次いで一５０℃に冷却し、７−アミノ−３−ブ
ロモメチル−１−オキシド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩０．８０ｇとトリエ
チルアミン０．２ｈｔｌ’のジクロルメタン溶液３０ｄ
を加え、−５０〜−４５℃で３０分攪拌する。反応液を
一７８℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈し、順次飽和
重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶液、飽和食塩水にて
洗浄する。無水硫酸す）ＩＪウムにて乾燥後濃縮乾固し
、淡黄色油状物を２．０７ｇ得る。これを１２０−のア
セトンに溶解し、４−メチルビリジン１．８４−を加え
、室温にて１６時間攪拌する。反応液を約５０−に濃縮
後エーテル１００ｍ１を加え析出結晶を濾取する。エー
テルにて洗浄し、黄色粉末１．４３ｇを得る。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール
−クロロホルム）にて精製し、標記化合物８３８　ｍｇ
を得る。

（ｉｉ）？β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミ
ノＪＴセタミド〕−３−（４−メチル−１−ピリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード二環ｉ
ｎ（シン異性体） （ｉ）で得た化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍｊ！に溶解し、−６０℃に冷却して三塩化リン０．
１９−を加える。約１時間かけて内温を一３０℃まで昇
温させる。これを再び一７０℃に冷却し、酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮乾固して油状物７０７■を得る。これ
を１．３ｍｊ！のアニソールに湿潤し、氷冷下９−のト
リフルオロ酢酸を加え、室温下１．５時間攪拌する。溶
媒を留去後、残渣にエーテルを加え粉末化する。これを
濾取し、６ｍｌ！の９Ｂ％ギ酸に溶解後、水冷下部塩酸
０．４−を加え、室温下に３０分間攪拌する。エーテル
とアセトンを加え析出物を濾取し、淡褐色粉末１８２ｍ
ｇ１る。これをダイヤイオンＨＰ−２０を担体とするカ
ラムクロマトグラフィー（２％テトラヒドロフラン水溶
液）、次いで高速液体クロマトグラフィー（担体：パー
トシル（ワットマン社製）　；溶媒：塩酸でｐＨ２〜３
に調整した２％メタノール水）にて精製し、標記化合物
を得る。

元素分析　Ｃ１ＪｉＪｓＯｓＳｉ・３ＨＣｊ！・３Ｈ３
０に対する計算値　Ｃ３８，４７，）Ｉ　３．９３．　
Ｎ　１５．６１実測値　Ｃ３８，０１，Ｈ３，８２，Ｎ
　１４．５２ＩＲν二：：　　ｃａ＋−’　　：　　３
４００．　１７７０．　１６００．　１５２０ＦＴ−Ｎ
ＭＲ（０，０中δ値、　ｐｐｍ、　２００Ｍ）ｌ幻：２
、６６　（３Ｈ，ｓ、ピリジン４位のメチル）３、２６
　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｃｚ−Ｈ）３．
６８　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　Ｃ，−Ｈ）
５、３０　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ
）５、４１　（２ｔ（、ｓ、　＝Ｎ−ＱＣ）１２）５、
８５　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、　Ｃｔ−Ｈ）
７、２２　（ＬＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）７、６４
　（１）１．　ｓ、イミダゾール４位のＨ）７、９４　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン３．５位のＨ）８
．７６　（３Ｂ、ピリジン２．６位のＨとイミダゾール
２位のＨ） 実施例３ 〔工程１：ｌ　　Ｎ−（１−メチルイミダゾール−５−
イル）メトキシフタルイミド １−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール９ｇを
無水テトラヒドロフラン３００−に溶解し、これに室温
攪拌下Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１３ｇ、）リフェニ
ルホスフィン２１ｇを加える。次いでアゾジカルボン酸
ジエチル１５．３ｇを滴下し、室温で３時間攪拌後テト
ラヒドロフランを留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）に
て精製し、融点１７０〜１７１℃の標記化合物１３．７
　ｇを得る。

ＩＲν　二：：；　　ｃｍ−’　　：　　１７８０．　
１７２５ＣトＮＭＲ（ＣＤＩＪ！　、、　ｐｐｍ）　：
３、９０　（：Ｅ、　ｓ、　ＣＨ３） ５、１７　（２８，ｓ、　ＣＨａＯ） ７、０３（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４位のＨ）７、５１
　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位の１１）７．７３（４
Ｈ，ｓ、　７　ｚ　＝ル）〔工程２〕　５−アミノオキ
シメチル−１−メチルイミダゾール 〔工程１〕で得た化合物１２．８５ｇをエタノール３０
０ｄに懸濁し、ヒドラジンヒドラ−）２．５ｇを加えて
室温にて一夜攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾
固する。残渣を少量のエタノールを加え、不溶物を濾去
後、濾液を濃縮乾固する。残渣にクロロホルムを加え、
不溶物を濾去後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１％メタノール−クロロホルム）に付して精製
し、標記化合物５．５１ｇを得る。

ＣＭ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　ｐｐｍ）　：３゜６５　
（３）１．　ｓ、　Ｃ）Ｉｓ）４．６３　（２Ｎ、ｓ、
ＣＨ２０） ５、３４　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ−ｓ、　Ｎｌ２）７、０
４　（１１（、ｓ、イミダゾール４位のＨ）７、４１　
（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位のＨ）〔工程３］　　２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（１−メチル イミダゾール−５−イル）メトキシイ ミノ］酢酸（シン異性体） （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸１７．４ｇをメタノール５００−に熱時溶解後、
室温に戻す。〔工程２〕で得た化合物５．５ｇのメタノ
ール１００ｍ１！溶液を加え、室温にて一夜攪拌する。

析出晶を濾取後メタノールで洗浄し、融点２３１〜２３
２℃（分解点）の標記化合物１４．９ｇを得る。

ＩＲν　二：：　　ｃｍ−’　　：　　１６１５ｔ　　
１５３０参考例４ （ｉ）第三級ブチル　７β−［２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチルイミダ
ゾール−５−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体） 実施例３の〔工程３〕で得た化合物５．２３ｇと第三級
ブチル７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラード３．２８　ｇをジクロルメタ
ン２００ｄに懸濁し、これに１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール１．３５　ｇを加える。次いで水冷攪拌下Ｎ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド２．２７　ｇのジ
クロルメタン２０ｒｎｉ溶液を加える。同温度で１時間
攪拌後、室温で２３時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾
液を減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール−クロロホルム）にて精製し
、粉末状の標記化合物６．４９ｇを得る。

ＣＭ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’　＊、ｐｐｍ）　　：１、５
５　（９）１．　ｓ、第三級ブチル）２．０８　（３Ｈ
，ｓ、ＣＨｓＣ口） ３、２０．３．５０（それぞれＩＨ，それぞれｄ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ。

Ｃａ−Ｈ） ３、６３　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ−Ｎ）５．２２　（２
Ｎ、　ｓ、　ｆＪｌ、０−Ｎ＝）５、８５〜６．００　
（ＩＨ，ｍ、　Ｃ−Ｈ）６、８３　（ｌ）Ｉ、　ｓ、チ
アゾールの５位の１１）６、９２　（１）１．　ｓ、イ
ミダゾールの４位のＨ）７、０７（１８，ｓ、イミダゾ
ールの２位のＨ）７、３０　（１５）ｔ、　ｓ、　）リ
チル）８、５１　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　−
ＣＯＮＨ−）（■）７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（１−メチルイミダゾール−５
−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体） （ｉ）で得た化合物６．４９ｇを水冷下２トリフルオロ
酢酸８０ｍ１！とアニソール５ｍｌに溶解。同温度で２
時間攪拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残渣
にギ酸８０ｄＳ！！塩酸５ｄを加え、水冷下１時間、次
いで室温にて３０分間攪拌する。再度氷冷し、これにア
セトンを加えて不溶物を溶解した後エーテルを加え、析
出物を濾取。エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥する。こ
れをダイヤイオンＨＰ−２０３００−を担体とするカラ
ムクロマトグラフィー（２％テトラヒドロフラン）で精
製し、標記化合物１．６５ｇを得る。

ＣＩＣｌ１−Ｎ　（Ｄｉｎ、　Ｉ）ＰＱＩ）　：２、１
２　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，Ｃ０）３、５０　（２）１．
　ｍ、　Ｃｚ−ｔｌ）５．１０〜５゜５５　（３Ｈ，Ｉ
Ｔｌ、−ＣＤ２０＾ＣとＣ５−）１）５、３５　（２Ｈ
，ｓ、　ＣＨＪ−Ｎ＝）５、７８　（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　Ｃ，−Ｈ）７、００　（１）１．　ｓ、チ
アゾール５位の１１）７、６１　（ＬＨ，ｓ、イミダゾ
ール４位のＨ）８、７１　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２
位の１１）（ｉｆｆ）７β−［：２−　（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（１−メチルイミダゾー
ル−５−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド］　−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード三塩酸塩（シン異性体） （ｉｉ）で得た化合物４５０　ｍｇ、ピリジン１社、水
１−およびヨウ化ナトリウム３ｇの混合物を水浴中（７
０〜８０℃）２時間攪拌する。放冷後アセトン１００ｒ
ｄ中に反応混合物を加え析出物を濾取後、アセトンで洗
浄する。ダイヤイオン）ＩＰ−２０４０−を担体とする
カラムクロマトグラフィー（３％テトラヒドロフラン）
、次いで高速液体クロマトグラフィー（担体：バートシ
ル（ワットマン社製）；溶媒：塩酸を加えてｐＨ２〜３
に調整した水）で精製し、標記化合物を得る。

元素分析　Ｃ１Ｊ２ＪａＯｓＳｚ・３１（Ｃ１・３日２
０に対して計算値　Ｃ３Ｂ、４７．　Ｈ４，３５，Ｎ　
１５．６１実測値　Ｃ３８，３９，Ｈ４，３３，Ｎ　１
５．７８ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄｉｎ中δ値、　ｐｐｍ、　２
００Ｍｆｌｚ）　：３、２３．３．６７　（それぞれＩ
Ｈ，それぞれｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ。

Ｃ，−）１） ３、９０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３−Ｎ）５、４４　（２
）１．　ｓ、　ＣＨｚＯＮ＝）５、４２．５．６３　（
それぞれｉｌｌ、それぞれｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ。

ＣＨＪＡｃ） ５、８７　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃｔ−Ｈ）
７、２０　（１８，ｓ、チアゾール５位のＨ）７、６５
　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４位のＨ）８、１４（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン３，５位のＨ）８、６３
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン４位のＨ）８、
７６　（１）１．　ｄ、イミダゾール２位のＨ）８、９
７　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン２．６位
のＨ）実施例４ 〔工程１）　　Ｎ−（（２−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイミド エタノール８０ｒｎｌに金属ナトリウム１ｇを加えた後
水冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド７．１２ｇを加え
室温にて攪拌する。再び氷冷して、２−メチル−４−ク
ロロメチルイミダゾールの塩酸塩３．１６ｇを加えた後
、更に２時間攪拌する。溶媒を留去し残渣に飽和重曹水
を加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。

濃縮乾固し、残渣をエーテルで洗浄し、融点１３３〜１
３５℃の標記化合物２．９ｇを得る。

ＩＲＩ／　二：’、　　ｃｍ−’　　：　　１７２０．
　１５４０．　１４６０．　１３８０ＣＭ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊ！　ｓ、　ｐｐｍ）　：２、３７　（３Ｈ，ｓ、
イミダゾール２位のメチル）５、１５　（２Ｈ，ｓ、　
ＣＨ２０−）７．００　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５位
の１１）？、　７５　（４）１．　ｓ、フェニル）〔工
程２）　　Ｎ−（（Ｎ−）ジチル−５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メトキシ） フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物２．６３　ｇをジクロルメタン
２００艷に溶解し、水冷下トリチルクロリド２、７９　
ｇ　、次いでトリエチルアミン２．１０ｒｎｌを加える
。

室温にもどして１時間攪拌する。反応液を飽和重曹水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物を２
．１Ｂ得る。

ＩＲｖ　二；’、　　ｃ＋＋＋−’　　：　　１７２０
．　１４８０．　１４４０ＣＭ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　
ｓ、　２９ｍ）　：１、５６　（３Ｈ，ｓ、イミダゾー
ル２位のメチル）５、０７　（２８，ｓ、　Ｃ）１２（
１−）６、７７　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５位のＨ）
？、　ＯＯ〜？、　４０　（１５Ｈ，ｍ、　）リチル）
７、７３　（４Ｈ，ｓ、　７　ｓ　ニル）〔工程３）２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４〜イル）−２−
［（２−メチル −Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性 体） 〔工程２〕で得た化合物１．７８ｇをエタノール５０ｒ
ｎｌに溶かし、ヒドラジンヒトラード１７８　ＩＩＩｇ
を加え、８０〜９０℃にて１時間攪拌する。冷却後析出
結晶を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを１．１７ｇ得
る。これをエタノール３０ｉに溶解し、（２−）リチル
アミノチ゛γゾールー４−イル）グリオキシル酸１．０
２ｇを加え、室温にて３時間攪拌する。析出し・た結晶
を濾取し、融点１９２〜１９３℃の標記化合物１．１７
ｇを得る。

ＩＲｖ二：’、　　ｃｍ−’　　：　　１７４０．　１
６００．　１５４０ＣＭ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３．　
ｐｐｍ）　：１、７３　（３Ｂ、　ｓ、イミダゾール２
位のメチル）５、２６　（２Ｈ，ｓ、　ＣｔｌａＯ−）
６．６２　（１）１．　ｓ、チアゾール５位のＨ）６．
９０　（ＬＨ，ｓ、イミダゾール５位のＨ）７、００〜
７．４０　（３０Ｈ，ｔｎ、　）リチル）参考例５ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−
２−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラードの二塩酸塩（シ
ン異性体） 五塩化リン０．３５　ｇを無水ジクロルメタン５０ｍ！
！に溶解し、−２０℃に冷却攪拌下、実施例４の〔工程
３〕で得た化合物１．２８ｇを加え、−１５℃で１０分
間攪拌する。これにトリエチルアミン０．４２−を加え
２分間攪拌する。次いで一５０℃に冷却し、７−アミノ
−３−ブロモメチル−１−才キシト−３−セフェム−４
−カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸塩６７４ｍｇお
よびトリエチルアミン０．２３艷のジクロルメタン溶液
２（ｌｔｌ！を加え、−５０〜−４５℃で３０分間攪拌
する。反応液を一７０℃に冷却し、ジクロルメタンで希
釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水１％塩酸水溶液およ
び飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後的２００−まで濃縮する。ピリジンを１、３６ｒｎ
！加え、室温にて１６時間攪拌する。反応液を約５０艷
に濃縮後エーテル２００ｍ１を加え、析出した結晶を濾
取する。クロロホルム−エーテルにて再結晶を数回行い
、粉末を１．２８５ｇ得る。

これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し
、−６０℃に冷却して三塩化リン０．２９ｍｆを滴下す
る。−５０〜−４５℃で１．５時間攪拌後再び一６０℃
に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固して粉
末１．１４７ｇを得る。

これを１．７ｍｊ！のアニソールに湿潤し、１２−のト
リフルオロ酢酸を加え、室温下１．５時間攪拌する。溶
媒を留去後、残渣に１０ｍｊ！の９８％ギ酸を加えて溶
解させ、水冷下漬塩酸０．６５−を加え、室温下に３０
分間攪拌する。エーテルとアセトンを加え、析出物を濾
取し、淡褐色粉末５７９　＋ｎｇを得る。これをダイヤ
イオン）ＩＰ−２０を担体とするカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラン）、次いで高
速液体クロマトグラフィー（担体：バートシル（ワット
マン社製）；溶媒：塩酸でｐＨ２〜３に調整した２％メ
タノール−水）にて精製し、標記化合物を得る。

元素分析　Ｃ２Ｊ＊＊ＮＪｓＳｔ　・３ＨＣｊ！　・２
ｆＨ＊Ｏ１：対する 計算値　Ｃ３８，９６，）！　４．２６．　Ｎ　１５．
８０実測値　Ｃ３９，１４，Ｈ４，３５，Ｎ　１４．９
０ＩＲν　二：：　　ｅｌｌ−’　　：　　１７８０．
　１６３０ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ　２０中δ値、　９ｐｍ、
　２００ＭＨｚ）　：２、６０　（３）１．　ｓ、イミ
ダゾール２位のメチル）３、２８　（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ
４８）１ｚ、　Ｃ２−Ｈ）３、７３　（ＬＨ，ｄ、　、
Ｊ：１ｌＥｚ、　Ｃ２−Ｈ）５、３０　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＩ−Ｈ）５、３２　（２Ｈ，ｓ、　＝
Ｎ−ＯＣＨ，）５、９０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　Ｃｑ　　Ｈ）７、２１　（１）１．　ｓ、チアゾール
５位の旧７、４４（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５位のＨ）
８、１６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン３．５
位のＨ）８、６４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ、ピリ
ジン４位のＨ）９、００　（２１（、ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、ピリジン２，６位の１イ）以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿５：水素または加水分解もしくは還元により除去
   可能な保護基 Ｒ＿６：▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿３：水素または低級アルキル Ｒ＿７：水素、低級アルキルまたは加水分解もしくは還
   元により除去可能な保護基） で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘導体お
   よびその塩。