JPH02188572A - １‐アミノアルキル‐３‐オキシ置換‐４‐アリール‐１，３，４，５‐テトラヒドロ‐２ｈ‐１，３‐ベンゾジアゼピン‐２‐オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （ただし式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素
、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキルおよ
びアシルであり、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール
低級アルキル、アリールおよびアシルであり、Ｘは水素
、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルであり、ｍ
は１〜３の整数であり、ｎは１〜３の整数である）の化
合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩。

適当な場合にはその幾何異性体およびその光学異性体に
関する。本発明の化合物はカルシウムイオン拮抗作用剤
および抗高血圧剤としての有用性を示す。

本発明の好ましい具体例は以下の置換基を有する化合物
Ｉ（ただし式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり
、　Ｒ２は水素または低級アルキルであり、Ｒ３は低級
アルキルまたはアシルである）である。

本発明の最も好゛ましい具体例は化合物Ｉ（ただし式中
、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素またはメ
チルであり、Ｒ５はメチルまたはアセチルである）であ
る。

本明細書および添付された請求範囲を通して、与えられ
た化学式または名称にはそのよりな異柱体が存在する場
合にはすべての幾何異性体、光学異性体および立体異性
体が含まれるものとする。

上記の定義において「低級」という用語はそれが記載さ
れている基が１〜６個の炭素原子を含有することを意味
する。「アルキル」という用語は不飽和結合を含まない
直鎖状または分枝鎖状炭化水素たとえばメチル、エチル
、イソプロピル％２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはアミンであり、モしてｐは１〜４の整
数である）を有する基からなる１価の置換基たとえばフ
ェニル、ｏ−）リル、ｍ−メトキシフェニルなどを表わ
し、「アリ−（ただし式中、Ｚおよびｐは上記に定義さ
れたとおりである）のアリール基たとえばフェニル、０
−）リル、ｍ−メトキシフェニルなどジ低級アルキル基
の炭素からの自由原子価結合を有する低級アルキル基と
結合しているような１価の８ベデｚ）ｐ、） 置換基を表わす。−低級アルキ 場合における「低級アルキル」という用語はそれが誘導
された枝分かれしているかまたは枝分かれしていない低
級アルキル基の末端炭素からの原子価結合を有する２価
の基たとえばエチル（−ＣＨ２０Ｈ２−）　、プロピル
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）　、イソゾロビル（〜ＣＨ
２ＣＨ−ＣＨ５）などを表わす。「アルコキシ」という
用語はエーテル性酸素からの自由原子価結合を有するエ
ーテル性酸素と結合しているアルキル基からなる１価の
置換基たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、−！ントする置換基を表わし、そして「ハロゲン
」という用語は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハ
ロゲン族の基を表わす。

本発明の化合物はつぎの方法で人造される。

特に記載しない限り置換基Ｒ１，Ｒ２、Ｘ、　Ｒ３およ
びＺおよび整数ｍ、ｎおよびｐは上記に定義されたとお
りである。

のＮ−アシル化された一〇−トルイジンが選ばれる。化
合物■を式 のジリチオ中間体に変換する。ｎ−アルキルリチウムを
用いる芳香族化合物のリチウム化はＪ。

Ｍ、　ＭｕｃｈｏｗｓｋｉおよびＭ−Ｖｅｎｕｔｌ著「
Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第４５巻第４７９８〜
４８０１頁（１９８０年）およびＷ、　Ｆｕｈｒｅｒお
よびＨ，Ｗ、　Ｇｓｃｈｖｅｎｄ著「Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、Ｊ第４４巻第１１３３〜１１３６頁（１９７
９年）に例示されている。本発明による好ましい方法に
は溶媒たとえばヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液を
エーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒＰ
ロフラン、ジメトキシエタンおよび炭化水素系溶媒たと
えばヘキサン中Ｎ−アシル化された一〇−トルイジン（
ｒｉ）の溶液に徐々に加える操作が含まれる。エーテル
性溶媒および炭化水素系溶媒は不利な副反応を避けるた
めｋｎ−ブチルリチウムに対して実質的に不活性である
べきである。添加の際の温度は約−７０℃から約３０℃
まで、好ましくは約−１０℃〜約３０℃の範囲であるこ
とができる。得られる混合物を約半時間から約５時間好
ましくは約１ないし約２時間放置する。この反応は大気
圧下で便利に行われる。使用されるｎ−ブチルリチウム
の量はその反応に対して必要な２モル当量の約１０％過
剰までである。この反応混合物から湿気を排除すること
が重要である。従ってその反応は実質的に乾燥気体中で
、たとえば実質的に無水の窒素雰囲気中で便利に行われ
る。

化合物■を式 の化合物■と反応させると式 の化合物Ｖが得られる。化合物Ｖはオキシムおよびオキ
シムエーテルの合成に対して当業においてよく知られた
方法により製造される。典凰的には化合物■および■の
反応をエーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テト
ラヒＰロアランなどを用いて一２０〜＋１０℃の温度で
１〜５時間行うと化合物■が生成する。

化合物Ｖを標準的な加水分解条件下でたとえば水性溶媒
たとえば鉱酸たとえば塩酸、硫酸などを含む水中で７５
℃ないし還流温度で１〜１２時間加水分解し、ついで塩
基たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用
いて標準的に塩基性にすると化合物■ が生成する。

芳香族アミン■を式 ％式％（） の化合物を用いて環化すると式 時間典型的には約１時間ないし約８時間行５ことができ
る。式（■）または式（ｌの化合物の約１〜約５モル当
量が使用される。

つぎに化合物■をエーテル性溶媒中でたとえばジエチル
エーテル、テトラヒＰロフランなどを用いて一１００〜
ｏ℃の温度で０．５〜５時間ｎ−ブチルリチウムと反応
させることＫより標準的なリチウム化を行うと中間化合
物Ｘ の化合物（■）が得られる。

適当な溶媒たとえばアセトニトリル、ジエチルエーテル
、トルエンまたはテトラヒｒロフランまたはそれらの混
合物中で化合物■を式（■）または式（■）の化合物と
環化させることができる。その反応は約０℃からその反
応混合物の還流温度までの温度で大気圧下、少なくとも
約１が生成し、つぎＫそれを式 （ただし式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物Ｘと
反応させると本発明の化合物■が生成する。典型的には
化合物ＸおよびＸを反応の場で一７８℃からその反応媒
質の還流温度までの温度で１〜７２時間反応させる。

本発明の化合物は哺乳動物゛において疼痛を軽減するそ
れらの能力のために鎮痛剤として有用である。それらの
化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定試験である、
マウスにおいて２−フェニル−１，４−ベンゾキノンに
より誘発された苦悶試験において証明される（　Ｐｒｏ
ｃ、　Ｓｏｃ。

Ｅｋｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍａｄ、第９５巻第７２９
頁（１９５７年）〕。

それらの数種の化合物の鎮痛活性は苦悶抑制率（％）と
して宍わされ、それらは表Ｉに示される。

表 ドロー２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピ ン−２−オン ヒＰロー２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼ ピン−２−オン テキストロルファン １５．１　　　　　５０ 鎮痛剤による疼痛の軽減は本発明の化合物が１日あたり
体重ゆあたり０．１■から１００■までの有効な経口的
、非経口的または静脈内的投与量でそのような治療を必
要とする患者に投与される場合に達成される。この範囲
内の好ましい有効投与量は１日あたり体重ゆあたり約１
０■から５０ダまでである。％に好ましい有効量は１日
あたり体重ゆあたり約３０ｍ９である。しかしながら特
定の患者に対しては個人的な必要に応じて特定の投与量
規制を調節すべきであるということを理解すべきである
。さらに本明細書中に記載された薬量は単に例であり、
それらは本発明の実施範囲をいかなる程度にも限定する
ものではないことを理解すべきである。

本発明の化合物はまた有効な抗高血圧活性を含めて心臓
血管活性を制御するのに有用なカルシウムイオン拮抗物
質として有用である。カルシウムイオン拮抗作用はニト
レンジピン結合試験において測定される。

ニトレンジピン結合試験はつぎの方法で行われる。使用
される試薬は（１１０，５Ｍ　）　ＩＪス緩衝液（ｐＨ
７，４）（それは蒸留水１１中でトリス塩酸６６、ＩＰ
およびトリス塩基９．７　ｔを混合し、その後蒸留水で
１：１０希釈にすることＫより製造される）　、　（２
）　（５−メチル−Ｈ〕−ニトレンジピン（７０〜８１
　Ｃ１／ｍ　ｍｏｌ、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕ
ｃｌｅａｒ社から得られる）および（３）ニフェジピン
である。

組織はつぎのようＫして製造される。ウィスター系雄性
ラットを断頭により殺し、心臓を取り出しそして心室を
大動脈および大動脈組織から切り離す。心室をすすぎ、
そし、てＴｅｋｍａｒホモジナイザーを使用して１９倍
（容量）の氷冷した０、０５Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ７，
４）中で均質化する。

ホモジネートを４層のチーズクロスに通して炉遇し、セ
して１，０ＯＯＧで１０分間遠心分離する。

上澄み液をデカンテーションにより分離し、そして再び
４８，０Ｉ）ＯＧで２０分間遠心分離する。

得られるペレットを最初の容量のトリス緩衝液に再び懸
濁し、そして再び４Ｂ、０ＯＯＧで２０分間遠心分離す
る。心室膜を洗浄するためにこれらの再懸濁および再遠
心分離段階をさらに２回くり返す。最終的に得られたベ
レットを最初の容量の０．０５Ｍ）９ス緩衝液に再び懸
濁する。検定それ自体においては心室膜懸濁物５００μ
ｌ、０．５Ｍ　）リス緩衝液（ｐＨ７，４）５０μ！、
〔Ｈ〕−二トレン・ジピン５００μｌ、被験薬剤２０μ
！、水３８０μ！が試験管中で使用され、検定は暗室で
行われる。それらの試験管を２５℃で１時間保温する。

Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦＡ３フィルターに通して迅速に真
空濾過することＫより試験を止める。Ｆ液を氷冷した０
、０５Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ７，４）５ｄで３回洗浄し
、そしてリクウイシントシンチレーションカクテル１０
ｄ中で計数する。比結合は総結合および０，１μＭニフ
ェジピンの存在下における結合との差により決定され、
およそ総結合の７０〜７５％である。結合せしめられた
総配位子は加えられた総配位子の約５％である。各薬剤
濃度における抑制率は３回くり返された測定の平均値と
して表わされる。競争薬剤に対する工Ｃ５ｏ値はデータ
の対数−プロピット分析により計算される。

上記の数種の化合物のカルシウムイオン拮抗活性は結合
増加率として表わされ、それらは表ＩＩＫ、示される。

表　　■ たとえば血圧降下に有用であるカルシウムイオン拮抗作
用は本発明の化合物が１日あたり体重りあたり０．１〜
５０ｍｇの有効な経口的、非経口的または静脈内的投与
量でそのような治療を必要とする患者に投与される場合
に達成される。

この範囲内の好ましい有効投与量は１日あたり体重ゆあ
たり約０．１〜１０■である。特に好ましい有効量は１
日あたり体重りあたり約３■である。しかしながら特定
の患者に対しては個人的な要求および本発明の化合物を
投与するかまたは投与を指示する人の専門的な判断によ
り特定の投与量規制を調節すべきであることを理解すべ
きである。さらに本明細書中に記載された投与量は単な
る例にすぎず、本発明の範囲または実施をいかなる程度
にも限定するものではないことを理解すべきである。

本発明の化合物は不活性希釈剤または食用担体とともに
経口的に投与することができる。それらはゼラチンカプ
セルに封入するか、または圧縮して錠剤にすることがで
きる。治療上経口投与するためにはそれらの化合物を賦
形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル剤、エ
リキシール剤、懸濁物、シロップ剤、ウェハース、チュ
ーインガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は活性成分である１−アミノアルキル−３−オキ
シ置換−４−アリール−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン化合物を
少なくとも４％含有すべきであるが、特定の形態により
変えることができ、そして便利には薬量単位の４％から
約７０重量％までであってもよい。そのような組成物中
に存在する化合物の量は適当な薬量が得られるような量
である。本発明による好ましい組成物および製剤は、経
口的薬量単位形態が本発明の化合物である１−アミノア
ルキル−３−オキシ置換−４−７リールー１．！１．４
．５−テトラヒｒロー２Ｈ−１．３−−！ンゾジアゼピ
ンー２−オン５．０〜３００ダを含有するように製造さ
れる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、・トローチなどはまたつぎの
補助剤を含有することもできる。すなわち結合剤たとえ
ば微結晶性セルロース、トラがカントコ９ムまたはゼラ
チン、賦形剤たとえば殿粉または乳糖、崩壊剤たとえば
アルギン酸、デリモゲル、とうもろこし殿粉なと、潤滑
剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステロテッ
クス、滑沢剤たとえばコロイＰ状二酸化シリコンを含有
することもでき、そして甘味剤たとえばスクロースまた
はサッカリン、香味剤たとえばハツカ、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香味を加えることもできる。薬量単位
形態がカプセル剤である場合には上記の型の物質に加え
て液体状担体たとえば脂肪油を含有することができる。

他の薬量単位形態は薬量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の物質たとえばコーティングを含有するこ
とができる。たとえば錠剤または丸剤は糖、シェラツク
または他の腸溶性コーティング剤で被覆することができ
る。シロップ剤は本発明の化合物に加えて甘味剤として
のスクロース、ある種の防腐剤、染料、着色剤および香
味剤を含有することができる。

これらの種々の組成物を製造する際に使用される物質は
薬学的に純粋であり、そして使用される量において無毒
性であるべきである。

治療上非経口的に投与するため釦は本発明の化合物を溶
液または懸濁物にすることができる。

これらの製剤は本発明の１−アミノアルキル−３−オキ
シ置換−４−アリール−１，３，４，５−テトラヒドロ
−２Ｅ（−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体
を少なくとも０．１％含有すべきであるが、その重量の
０１ないし約５０％の間で変えることができる。そのよ
うな組成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な薬
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は非経口的薬量単位が本発明の１−アミ
ノアルキル−６−オキシ置換−４−アリール−１，３，
４，５−テトラヒＰロー２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン誘導体５．０〜１００ダを含有するように
製造される。

溶液または懸濁物はまたつぎの補助剤を含有することが
できる。すなわち滅菌された希釈剤たとえば注射用水５
食塩溶液、脂肪油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤
たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸
化防止剤たとえばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナト
リウム、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤たとえば酢酸塩、くえん酸塩または燐酸塩および
浸透圧調節剤たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースを含有することもできる。非経口的製剤はアンプル
、使い捨ての注射器またはガラスまたはグラスチック製
の多回数投与用・臂イアルに封入することができる。

数種の本発明の化合物の例は以下に記載される。

（＋）−３−第５級ブトキシ−１−１’２−（Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−プロピルアミン）エチル〕−４−（４−フル
オロフェニル）　−１，３，４，５−テトラヒドロー２
　Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （＋）−１−（２−エチルアミン）エチル−３−メトキ
シ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （＋）−１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル
ツー６−メドキシー４−フエニル−１，３，４゜５−テ
トラヒＰロー２Ｉ（−１，３−ベンゾジアゼピン−３−
オン、 （＋）−１−（２−（ｕ、ｕ−リペンリルアミノ）エチ
ル〕−３−メトキシー４−フェニル−１，５゜４．５−
テトラヒＰロー２Ｈ−１，３−ペンシリアゼピン−２−
オン。

（→−１−（２−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアミノ
）エチル〕−３−ペン・ジルオキシ−４−フェニル−１
，３，４，５−テトラヒＰロー２Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン、（＋ｉ３−アセトキシー１−　（
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツー４−フェニ
ル−１，３゜４．５−テ）うに：Ｐａ−２Ｈ−１，３−
ベニ／ゾＪ７ゼピンー２−オン、 （＋）−１−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
）プロピル〕−６−ヒＰロキシー４−（２−メチルフェ
ニル）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−２−オン、（＋）−１−（５−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）グロビル）　−４−（２，
４−ジメトキシフエニ／Ｌ／）−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （→−１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
−４−（２−ヒＰロキシフェニル）−１，５，４，５−
テトラヒＰロー２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−
オン。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげ【説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
のではない。％に記載しない限りすべての温度は摂氏（
Ｃ）で示される。

実施例　１ ａ、（＋）−Ｎ−（２−（２−メトキシアミノ−２−フ
ェニル）エチル〕フェニル−２，２−１メチルプロパン
アミド ２．２−ジメチル−Ｎ−（（２−メチル）フェニル〕プ
ロパンアミドＣ８４９，０，４４モル）およびテトラヒ
ドロフラン（７５０ａｋ）の冷却（０℃）された攪拌溶
液をヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３
９０ｔｎ１．α８８モル）を用いて（窒素気流中で）２
．５時間処理する。この溶液を一５℃で１時間攪拌し、
つぎに生成する懸濁物をペンズアルデヒｒ−０−メチル
オキシム（３０，０２、α２２モル）およびテトラヒｐ
　ｕフラン（８０ｄ）の溶液を用いて（その温度を１０
℃以下に保持しながら）４０分間処理する。この混合物
を１時間攪拌したのちメタノール（３３，６９）を加え
てその反応を止める。水（４００ｔｄ）を加え、そして
その混合物を回転蒸発器を用いて濃縮しテトラヒドロフ
ランを除去する。得られる水相をメチレンクロリ）′２
００　ｗずつで２回抽出する。

有機相を飽和の水性塩化す）　＋３ウム溶液（１００ｄ
）で１回洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、Ｐ遇し、
そして濃縮すると油状物（１２５，８ｆ）が得られる。

この油状物のアリコート（２０ｆ）をプレパラテイブ高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　（Ｗａｔｅｒ
ｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｂｅｓ　Ｐｒｅｐ、　ＬＣ／　シス
テム５００Ａ　、シリカゲル、メチＶンクロリＰを用い
て試料を加え酢酸エチル−ヘキサン１　：　２（ｖ／ｖ
）で溶出する。流速２００１ＬＵ′ｍｉｎ　％（Ｇｏｗ
　Ｍａｃ　Ｍｏｄｅｌ）８０−８００　ＵＶ検出器で検
出〕により精製すると精製された物質が油状物として得
られる。この油状物の一部分をエーテルで摩砕すると無
定形粉末である（＋）−Ｎ−（２−（２−メトキシアミ
ノ−２−フェニル）エチル〕フェニルー２．２−ジメチ
ルプロパンアミｒ（６，８？、アリコートの比率に基づ
いて３４％、ｍ、ｐ、８２〜８３℃）が得られる。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２６Ｎ２０２に対する）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　７５．５９　　８．０３　　　Ｂ、５８実
測値：　　７３．７１　　８．０９　　　Ｂ、６７ｂ、
（＋）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−α−フェニルベン
ゼンエタンアミン 実施例１ａの（＋１−　Ｎ　−（２−（２−メトキシア
ミノ−２−フェニル）エチル〕フェニルー２．２−ジメ
チルプロパンアミド（９，４４ｔ、０．０２９モル）を
６Ｎ水性塩酸（２５０ｔｄ’）とともに３時間還流する
。この反応溶液を少量抜き取り、１０％水性水酸化ナト
リウムで塩基性にし、その塩基性にしたアリコートをジ
クロロメタンで抽出し、つぎに薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）　［シリカゲルプレート、ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）、曹で検出〕により出発物質の消失を調
べることにより反応の進行を監視する。この反応液を放
置して室温まで冷却し、そして氷（３００ｄ）に注ぐ。

この混合物を５０％水性水酸化ナトリウムで塩基性にし
、そしてジクロロメタン２００ｄずつで３回抽出する。

合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て濃縮すると油状物（７，６６Ｆ）が得られる。プレ・
ぞラテイブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｅｓ　Ｐｒｅｐ、ＬＣ／システム５００、シリカゲル、
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出、屈折率および
ＵＶで検出。試料をジクロロメタン（１５ｔｊ）に溶解
してカラムに加える〕により精製を行うと（＋）−２−
アミノ−Ｎ−メトキシ−α−フェニルベンゼンエタンア
ミンである油状物６．５５？（９５％）が得られる。

元素分析（Ｃ１ｓＨ１８Ｎ２０に対する）０％　　　　
　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　７４．５５　　７．４９　　１ｔ５６実測
値：　　７４．３０　　７．３８　　１１７６Ｃ，（＋
１３−メトキシ−４−フェニル−１，５，４゜５−テト
ラヒＰロー２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１ｂの（＋）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−α−
フェニルベンゼンエタンアミンＣ５，３６ｔ。

０．０１３９モル）および無水エチレングリコールジメ
チルエーテル１５０ｍｊの攪拌された溶液に１．１−カ
ルボニルジイミダゾール（２，２５ｆ、０．０１５３モ
ル）および無水エチレングリコールジメチルエーテル４
０ｄの溶液を周囲温度で加える。この溶液を６７時間還
流し、つぎに！ｌ縮乾固する。

生成する固体分をプレＡラテイブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ
ｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｏｐ、　ＬＣ／システム
５００．２本のシリカゲルカラムを使用、試料はジクロ
ロメタンに溶解して加え、酢酸エチル：ヘキサン３：１
で溶出）により精製する。適当な分画な合し、そして濃
縮すると（＋）−３−メトキシ−４−フ二二”　−１＋
３＋４．５−７　トラヒｌ’　ｏ　−２Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン２．１Ｏｆ（５６％、ｍ、ｐ
。

１８８〜１９０℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２ｏ２に対する）０％　　　
　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　７ｔ６２　　６Ｃ１１１０，４４実測値：
　　７１．４２　　６．２５　　１Ｑ、５９ｄ−（＋）
−１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−３
−メトキシー４−フェニル−１，５，４，５−テトラヒ
Ｐロー２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１ｃの（＋）−３−メトキシ−４−７二二ルー１
．３．４．５−テトラヒＰロー２Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（５，Ｏｆ、０．０１９モル）およ
びテトラヒドロフラン（２００ｄ）の冷却（−７８℃）
された攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．
５Ｍ溶液９．１ｄ、０．０２３モル）を（窒素気流中で
）加える。この溶液を攪拌し、５０分間冷却し、つぎに
２−ジメチルアミノエチルクロリ）”（１０，２２り、
０．０９５モル）を加え、そしてその溶液を放置して室
温まで昇温せしめる。

この混合物を攪拌し、４５℃に４８時間加熱し、そして
さらに２−ジメチルアミノエチルクロリＰをつぎのよう
に、すなわち１６．５時間後に１４，０ｆ（０，１３モ
ル）を、２４時間後に１４．０ｆ（Ｑ、１３モル）を加
える。つぎにこの混合物を２時間加熱還流し、放冷し、
そして水（４００ｄ）を加えて反応を止める。テトラヒ
ドロフランを真空下で除去し、生成する油状の水相をジ
クロロメタン２５０ｄずつで２回抽出する。合した有機
相を水１００ｄずつ）で２回、飽和塩化ナトリウム（２
００ｓｔＪ）で１回洗浄し、乾燥しく硫酸す）　ＩＪウ
ム）、濾過し、そして濃縮すると固体分（１０，４５Ｆ
）が得られる。この固体分をプレパラテイブＨＰＬＣ（
Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅａ　Ｐｒｅｐ、　Ｌ
Ｃ／システム５００、シリカゲル、試料をジクロロメタ
ンに溶解して加え、酢酸エチル：メタノール３：１で溶
出）により精製する。適当な分画な合し、蒸発させ、ジ
クロロメタンに溶解し、すべての不溶性物質を戸去し、
そして濃縮すると固体分１．７０　ｔ　（２６％）が得
られる。同様の反応を数回行って得られた生成物を合し
、そして上記と同様にデレパラテイブＨＰＬＣＶＣより
再び精製すると固体分２．９５２が得られ、それをジク
ロロメタン／エーテルから再結晶すると（＋）−１−（
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−３−メトキ
シー４−フェニル−１，３，４，５−？トラヒＦ’ｏ　
−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン２．５９
９Ｃ２６％、”１．ｐ、１２７〜１２８℃）が得られる
。

元素分析（０２０Ｈ２５Ｎ３０２　Ｋ対する）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　７０．７７　　７．４２　　１２．５８実
測値：　　７０．５９　　７．５８　　１２．３６実施
例　２ ａ６　　←）ｌ−（３−ブロモ）プロピル−３−メトキ
シ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒｒロー２
Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン＝２−オン 実施例１ｃの（＋１３−メトキシ−４−７エニルー１．
３．４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ぺｙ’）ジ
アセビｙ　−２−オニｙ　（５，Ｏｆ、Ｑ、ｏｌ　９モ
ル）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の冷却（
−７８℃）された攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中２．５Ｍ溶液ｑ、　１ｙｅｔ、　ｏ、ｏ２５モル
）を（窒素気流中で）加える。この溶液を攪拌し、そし
て１時間冷却し、つぎに１．３−ジブロモプロパン（３
α７ｊ、０．１５２モル）を加え、そしてその溶液を放
置し【室温まで昇温せしめる。この溶液を一夜（約１６
時間）還流し、っぎに水（８０ｍ）を加えて反応を止め
る。テトラヒドロフランを蒸発させ、得られる油状の水
相を乾燥しく硫酸ナトリウム）、Ｆ遇し、そして蒸発さ
せると油状物２９２ｔが得られる。この油状物をプレパ
ラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａａｓｏｃｉａｔｅ
ｓＰｒｏｐ、　ＬＣ／システム５００．２本のシリカゲ
ルカラム、ヘキサン／酢酸エチル３：２を用いて試料を
加え、そして溶出する＞ＶＣより精製する。

適当な分画な合し、そして蒸発させると油状物６．４０
ＰＣ８７％）が得られ、それを冷却すると固化して（＋
）−１−（３−ブロモ）プロピル−３−メトキシ−４−
フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，
３・−ベンゾジアゼピン−２−オン（ｍ、ｐ、　９１〜
９３℃）が得られる。

元素分析（ＣｕＨ２１ＦＪｚ０２Ｂｒに対する）０％　
　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　５Ｂ、６２　　５．４４　　７．２０実測
値：　　５９．１７　　５．４４　　７．２１ｂ、（＋
ｌ−１−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルツ
ー３−メトキシ−４−フェニル−１，ろ、４，５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン ジメチルアミン（５，５ｆ、０．０７７モル）およびテ
トラヒＰロフランｃ　ｓ　ｏａｔ）の冷却（−５℃）さ
れた攪拌溶液に実施例２ａの（＋）−１−（３−ブロモ
）ｆロピルー３−メトキシ−４−フェニル−１，３，４
，５−テトラヒＰロー２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−２−オンおよびテトラヒＰロフラン（５０ｍｊ）の溶
液を５分間かけて加える。

この溶液を放置して室温まで昇温せしめ、そして３日間
攪拌する。水（２００ｄ）を加え、そしてテトラヒＰロ
フランを真空下で除去する。生成する油状の水相をジク
ロロメタン（２０Ｏｖｔｌずつ）で３回抽出し、そして
合した有機相を乾燥しく硫酸ナトリウム）、濾過し、そ
して濃縮すると油状物２．９３？が得られる。この油状
物をグレパラテイブＨＰＬＣ（Ｗａちｅｒｓ　Ａｓ５ｏ
ｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ。

ＬＣ／システム５００、シリカゲル、ジクロロメタンを
用いて試料を加え、メタノールで溶出する）により精製
する。適当な分画を合し、そして濃縮する。残留した油
状物をジクロロメタンに溶解し、濾過して不溶性物質を
除去し、そして濃縮すると油状物が得られ、それをヘキ
サンで摩砕すると（＋）−１−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピルツー３−メトキシ−４−フェニル−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｉ（−１，３−ベン
ゾジアゼピン−２−オン２．０３Ｆ（７５％、　ｍ、ｐ
、　５９〜６１℃）が得られる。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３ｏ２Ｖｃ対する）０％　　
　　　Ｈ％ 計算値＋　　７１．３６　　７．７０ 実測値：　　７１．２４　　７．７１ Ｎ％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して
   水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル
   またはアシルであり、Ｒ＿３は水素、低級アルキル、ア
   リール低級アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｘ
   およびＺは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリ
   フルオロメチルであり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは
   １〜３の整数であり、ｐは１〜３の整数である）の化合
   物、その薬学的に許容しうる酸付加塩および適当な場合
   にはそのそれぞれの幾何異性体、光学異性体およびその
   ラセミ混合物。 ２）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２が
   水素または低級アルキルであり、そしてＲ＿３が低級ア
   ルキルまたはアシルである、請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が水素またはメチルであり、Ｒ＿２が水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿３が水素、メチ
   ルまたはアセチルである、請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ＿２がメチルであり、そしてＲ＿３がメチルであ
   る、請求項３記載の化合物。 ５）１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−
   ３−メトキシ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンで
   ある、請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容し
   うる塩。 ６）１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕
   −３−メトキシ−４−フェニル−１，３，４，５−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
   である、請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容
   しうる塩。 ７）有効量の請求項１記載の化合物およびそれに対する
   適当な担体を含有する薬学的組成物。 ８）抗高血圧活性および／または鎮痛活性を有する医薬
   品を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 ９）カルシウムイオン拮抗活性を有する医薬品を製造す
   るための請求項１記載の化合物の使用。 １０）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ただし式中、Ｒ＿３、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎは上記に定
   義されたとおりである）の化合物をｎ−ブチルリチウム
   と反応させて式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の中間体を得、そして得られた化合物を式Ｘ I ▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ただし式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＲ＿１
   およびＲ＿２は上記に定義されたとおりである）の化合
   物と反応させることからなる、請求項１記載の化合物の
   製造法。