HU203737B - Process for producing 1-amino-alkyl-3-alkoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,3-benzodiazepine-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing 1-amino-alkyl-3-alkoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,3-benzodiazepine-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203737B HU203737B HU895896A HU589689A HU203737B HU 203737 B HU203737 B HU 203737B HU 895896 A HU895896 A HU 895896A HU 589689 A HU589689 A HU 589689A HU 203737 B HU203737 B HU 203737B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- phenyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1 -amino-alkil-3-alkoxi4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzidiazepxn-2on-származékok előállítására.
Az EP-A-0205334. számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismertek bizonyos hasonló szerkezetű vegyületek, amelyek értágító hatásúak.
A vegyületek az (A) általános képlettel ábrázolhatok, ahol Rj, R2 és R3 tágan van definiálva, Rj jelenthet többek között hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R2 és R3 pedig alkilcsoportot.
A 3 474 090. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (B) általános képletű vegyületek, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, nevezetesen depresszió ellenes hatásúak.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására bármely geometriai és optikai izomerjük formájában - ahol Rp R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 3 közötti egész szám.
A találmány szerint előállított vegyületek kalciumion antagonista és vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol Rlt R2 és R3 jelentése metilcsoport.
A találmányunk leírásában és az igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név magában foglalja az adott vegyület valamennyi geometriai és optikai formáját, amennyiben ilyen izomer létezik.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fent megadott, n-butil-lítiummal reagáltatunk, majd
a) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fent megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, R j és R2 jelentése és n értéke a fent megadott, reagáltatjuk, vagy
b) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, egy (XJJ) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése és n értéke a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R3 jelentése, valamint n értéke a fenti, egy R,R2NH általános képletű N,N-dialkilaminnal reagáltatjuk, ahol Rj és R2 jelentése a fent megadott, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő savval reagáltatjuk, és így gyógyászatilag alkalmas sót képzőnk.
A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesen bemutatjuk. (A leírás során említett szubsztituensek, az Rp R2, R3 és n jelentése más jelzés hiányában megegyezik a korábban megadott definícióval.)
Egy (Π) általános képletű N-acetilezett-o-toluidint a vegyület (ΙΠ) általános képletű dilítíum-származékává alakítjuk. Ezt a reakciót n-alkil-lítium-vegyülettel végezzük, a reakciót többek között J.M. Muchowski és M. Venuti, J. Org. Chem. 45,4798-4801 (1980) és W Fuhrer and H.W. Gschwend, J. Org. Chem. 44,11331136 (1979) írta le. A találmány szerint ezt a rewakci2 ót előnyösen úgy végezzük, hogy egy n-butil-lítium oldatot, amelyet megfelelő oldószerrel, például hexánnal készítettünk, laddan hozzáadjuk a (Π) általános képletű N-acilezett-o-toluidin éteres oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, dimetoxietannal vagy szénhidrogén oldószerrel, például hexánnal készített oldatához. Az éternek és a szénhidrogén oldószernek az n-butil-lítiummal szemben inertnek kell lennie, hogy ne képződjenek nemkívánatos melléktermékek. Az adagolás alatt a hőmérséklet -70 ’C és +30 ’C közötti, előnyösen -10 és +30 ’C közötti. A kapott reackióelegyet fél óra és 5 óra közötti időtartamig pihentetjük, előnyösen 1 -2 órán keresztül. A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük. Az nbutil-lítium tömegaránya általában a reakcióhoz szükséges 2 mólekvivalensnél 10 tömeg%-kal több. Lényeges, hogy a reakciót víz kizárásával végezzük. Ennek megfelelően a reakciót előnyösen vízmentes gáz atmoszférában, például vízmentes nitrogén atmoszférában végezzük.
A következő lépésben a (ΠΙ) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A (IV) általános képletű vegyületet az oximok és oxim-éterek előállítására ismeretes valamely módszerrel állítjuk elő. Általában a (ΠΙ) és (IV) általános képletű vegyület reakcióját éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, -20 és +10 ’C közötti hőmérsékleten, t és 5 óra közötti időtartamig.
Az (V) általános képletű vegyületet ismert módon, például vizes oldószerben vagy vízzel hidrolizáljuk. Ezt a hidrolízist végezhetjük ásványi savval, például sósavval, kénsawal. A reakció hőmérséklete 75 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet, időtartama 1 -12 óra. A savas reakció után lúgosítást végzünk bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, és így egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A (VI) általános képletű aromás amint egy (VH) vagy egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így gyűrűzárását végzünk, a reakció eredménye egy (EX) általános képletű vegyület.
A (VI) általános képletű vegyület gyűrűzását a (VII) képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, például acetonitrilben, dietil-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban vagy az említett oldószerek keverékében végezzük. A reakciót 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson végezzük, legalább 1 órán keresztül, általában 1 és 8 óra között. A (VII) vagy (VED) képletű vegyületből 1 -5 mól ekvivalens mennyiséget alkalmazunk.
A (IX) általános képletű vegyületből ezután lítiumszármazékot képzűnk n-butil-lítiummal való reakcióval, éterben, előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -100 és 0 ’C közötti hőmérsékleten, fél óra és 5 óra közötti időtartamig. A reakció eredményeképpen egy (X) általános képletű közbenső terméket kapunk, amelyet egy (XI) általános képletű vegyülettel
HU 203 737 Β reagáltatva - ahol Hal jelentése halogénatom - egy (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületeket általában in situ reagáltatjuk, -78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1 -72 órán keresztül.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (X) általános képletű vegyületet egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületből egy RjRjNH általános képletű vegyülettel való reakcióval kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületet.
A találmány szerint előállított vegyületek analgetikumként használhatók, mivel azzal a képességgel rendelkeznek, hogy emlősöknél enyhítik a fájdalmat A vegyületek hatását a 2-feni-l,4-benzokinon által kiváltott úgy nevezett vonaglási vizsgálattal mutattuk ki egereken. Ez a vizsgálat általánosan ismert az analgetikumok hatásának meghatározására [lásd a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95,729 (1957)]. Két találmány szerint előállított vegyület analgetikus hatását a vonaglás százalékos gátlásával fejezzük ki. Az adatokat az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Vegyület | Dózis | Vonaglás |
(szubkután) | gátlása | |
(mg/testtömeg kg) | <*) | |
(+)-l -[2-(N,N-dimetil-amino)- -etü]-3-metoxi-4-fenü -1,3,4,5-tetrahidro- -2H-1,3 -benzodiazepin-2-on (+)-l -[3-(N,N-dimetil-amino)- -propil]-3-metoxi-4-fenü- -1,3,4,5-tetrahidro-ZH- | 20 | 37 |
-l,3-benzodiazepin-2-on | 20 | 37 |
dextrofán | 15,1 | 50 |
A fájdalomcsillapító hatást akkor érjük el, ha a találmány szerint előállított vegyületet az ilyen kezelést igénylő alanynak effektív dózisban, 0,1-100 mg/testtömeg kg/nap dózisban adagoljuk, orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Az előnyös dózis naponta 1050 mg/testtömeg kg. Különösen előnyös a napi 30 mg/testtömeg kg adagolása. Magától értetődik azonban, hogy adott alany esetén ettől eltérő dózis is adagolható. Az is magától értetődik, hogy a megadott dózisok csupán például szolgálnak, és nem korlátozzák a találmányunk oltalmi körét.
A találmány szerint előállított vegyületek ugyancsak használhatók kalcium-ion antagonistaként, amelyek a szív-érrendszerére hatnak, beleértve a potenciális vérnyomáscsökkentő hatást is. A kalcium-ion antagnizmust a nitrendipin megkötő vizsgálattal lehet meghatározni.
A nitrendipin megkötő vizsgálatot a következőképpen végezzük.
Az alkalmazott reagensek: (1) 0,5 mólos trisz puffer, amelynek pH-ja 7,4, és amelyet úgy készítünk, hogy 66,1 g trísz HQ-t. 9,7 g trisz bázist 1 liter desztillált vízben összekeverünk, és ezután ebből 1:10 arányú hígítást készítünk desztillált vízzel.
A (2) reagens: [5-metil-3H]-nitrendipin (7081 Ci/mmól), amelyet a New England Nuclear-tól szerzünk be, és (3) nifendipin. A szövetet a következőképpen készítjük elő. Hím Wistar patkányokat dekapitációval megölünk, a szívüket kivesszük és a kamrákat kivágjuk az aortákból és az aortás szövetből. A kamrákat leöblítjük és 19 térfogatrész jéghideg 0,05 mólos trisz-pufferrel homogenizáljuk, amelynek pHja 7,4. A homogenizálást Tekmar homogenizátorban végezzük. A homogenizátumot 4 réteg tüllön leszűrjük, és 1000 g-vel centrifugáljuk 10 percig. A felülúszót dekantáljuk, és újra centrifugáljuk 48000 g-vel 20 percig. A kapott pelletet az eredeti térfogatú triszpufferben újra szuszpendáljuk, és ismét centrifugáljuk 48 000 g-vel 20 percig. Ezeket az újra szuszpendálási és újra centrifugálási lépéseket még kétszer megismételjük a kamra membránok kimosása érdekében. A végső pelletet újra szuszpendáljuk az eredeti térfogatú 0,05 mólos trisz-pufferban. Magához a kísérlethez 500 pl kamra membrán szuszpenziót alkalmazunk 50 pl 0,5 mólos trisz-puffert, amelynek pH-ja 7,4, 500 pl 5-metil[3H]-nitrendípint; 20 pl vizsgálandó hatóanyagot; 380 pl vizet. A vizsgálatot kémcsőben végezzük, sötét helyiségben. A kémcsöveket 1 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A vizsgálatot gyors vákuumszűréssel állítjuk le, amelyet Whaman GF/b szűrőkön végzünk. A szűrőket háromszor mossuk 5 ml jéghideg 0,05 mólos trisz-pufferral, amelynek pH-ja 7,4, és 10 pd Liquiscint szcintillációs koktélban számoljuk meg. A fajlagos megkötődést úgy határozzuk meg, hogy kiszámítjuk az összes megkötődés és a 0,1 pmól nifedipin jelenlétében kapott megkötődés különbségét, ez általában 70-75%-a a teljes megkötődésnek. A teljes megkötött ligandum közelítőleg 5%-a a hozzáadott teljes mennyiségnek. Az egyes hatóanyag koncentráció százalékos gátlását három mérés átlagából kapjuk. A vizsgált hatóanyag IC^ értékét az adatok „log-probit” analízisével számítjuk
A találmány szerint előállított vegyületek kalciumion antagonista hatását a megkötődés százalékos növekedésében kifejezve a 2. táblázatban tüntetjük fel
2. Táblázat
Vegyület Koncentráció Növekedés amegkótó(m<a x 10-5) désben (»)
(+)-l -[2-(N,N-dimetil-amino)- | ||
-etil]-3-metoxi-4-fenü-l,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on | 2,0 | 27,6 |
(+)-1 -[3-(N N-dimetü-amino)-propü]-3-metoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzidiazepin-2-on | 2,0 | 25,7 |
diltiazem (összehasonlító minta) 1,0 | 85 |
A kalcium-ion antagnizmust, amely többek között a vérnyomás csökkentésnél előnyös, úgy érjük el, ha a
-3HU 203737 Β találmány szerint előállított vegyületeket az flyen kezelést igénylő alanynak hatékony dózisban, 0,150 mg/testtömeg kg/nap dózisban adagoljuk, orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Az előnyös dózis naponta 0,1-10 mg/testtömeg kg. Különösen előnyös a napi 3 mg/testtömeg kg adagolása. Magától értetődik, hogy az egyes esetekben a betegnek adagolandó dózist az adagolást és az ellenőrzést végző szakember határozza meg. Az is magától értetődik, hogy az említett adagolási dózisok példaként szolgálnak, és a találmányunk oltalmi körét nem korlátozzák.
A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan, inért hígítószerben vagy megfelelő ehető hordozóanyagban. A kiszerelési forma lehet zselatin kapszula vagy komprimer tabletta. Orális adagolás esetén a vegyületeket vivőanyagokkal együtt tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítménnyé, rágógumivá szerelhetjük-ki. A találmány körébe tartozik az eljárás az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására is. A gyógyszerkészítményeknek legalább 4 tömeg% találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzidiazepín-2-ont, mint hatóanyagot kell tartalmaznia, a hatóanyagtartalom az adott kiszerelési forma függvényében 4 tömeg% között változik. A gyógyszerkészítményekben olyan hatóanyagmennyiséget kell alkalmazni, hogy a megfelelő adagolás megvalósítható legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek orális adagolási forma esetén egységnyi gyógyszerkészítményben 5,0-300 mg találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzodiazepin-2-ont tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, tragant gumik vagy zselatin, vivőanyagok, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő anyagok, például alginsav, Primogel, vagy kukoricakeményítő, kenőanyagok, például magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúszást elősegítő anyagok, így kolloid szilícium-dioxid, valamint édesítő anyagok, így szacharóz vagy szacharin. Tartalmazhat a készítmény ezenkívül ízesítő anyagot, például borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha az adagolási kiszerelési egység kapszula, ez az említett segédanyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. A többi adagolási forma esetén egyéb segédanyagokat is alkalmazhatunk, amelyek az egységnyi kiszerelési adag fizikai megjelenését változtatják, így például bevonóanyagot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy egyéb bélben oldódó bevonóanyaggal.
A szirup az említett anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, valamint bizonyos konzerválószereket, ezenkívül festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat. Minden olyan anyagnak, amelyeket a készítmények előállításánál felhasználunk, gyógyszerészeti szempontból tisztának és nem toxikusnak kell lennie a felhasznált mennyiségben.
A parenterális adagoláshoz a találmány szerint előállított vegyületeket oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% találmány szerint előállított l-amino-3-alkoxi-4-fenil1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-szár mazékot kell tartalmaznia, de a hatóanyag tartalom változhat 0,1 és 50 tömeg% között. Olyan mennyiségben kell a hatóanyagot a készítménynek tartalmaznia, hogy egy megfelelő adagolás megvalósítható legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen parenteárlis adagolás esetén 5,0-100 mg találmány szerint előállított l-amino-alkil-3-alkoxi4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-benzodiazepin-2on-származékot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: steril hígítószer, előnyösen injekciós minőségű víz, sóoldat, rögzített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, baktériumellenes szerek, előnyösen benzü-alkohol vagy metil-parabén;
antioxidánsok, előnyösen aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit;
kelátképző szerek, előnyösen etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, előnyösen acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a tonizálást elősegítő anyagok, előnyösen nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek ampulláivá, eldobható injekciós tűbe kiszerelve, vagy többszörös dózist tartalmazó üvegből vagy műanyagból készült ampullákba töltve.
A találmány szerinti eljárással előállíthatjuk például a következő vegyületet:
(+)-l-[2-(N,N-dietil-amino)-etil]-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on.
A következőkben példát mutatunk be a vegyületek előállítására.
1. példa
a.) (+)-N-[2-(2-Metoxi-amino-2-fenil-etil)-fenil]-2 ,2-dimetil-propán-amid g (0,44 mól) 2,2-dimetil-N-[(2-metil)-fenfl]-propánamid 750 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ‘C-ra hűtjük, és keverés közben 2,5 óra alatt nitrogén atmoszférában hozzáadunk 390 ml (0,88 mól) 2,5mólos hexános n-butü-lítiumot. Az oldatot 1 órán keresztül -5 *C hőmérsékleten keverjük, a kapott szuszpenziót 40 percig reagáltatjuk 30,0 g (0,22 mól) benzaldehid-O-metil-oxim 80 ml tetrahidrofurános oldatával. A reakció közben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a reakció befagyasztására 33,6 g metanolt adunk hozzá. Ezután még hozzáadunk 400 ml vizet, és az elegyből a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban desztilláljuk le. A kapott vizes fázist 2 x 200 ml metilénIdoriddal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztüláljuk. 125,8 g olajat kapunk. Az olajból 20 g-ot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélen, a mintát metilén-kloridban
HU 203 737 Β visszük fel, eluálószerként etü-acetát/hexán 1:2 torfogatarányú keverékét használjuk, az átfolyási sebessége 200 ml/perc. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk, ezt dietüéterrel eldörzsölve 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában.
Op.: 82-83’C.
Kitermelés 20 g-ra számítva: 34%.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C% -73,59, H% - 8,03, N% - 8,58; talált: C% - 73,71, H% - 8,09, N% - 8,67.
b) (+)-2-Amino-N -metoxi-@a#-fenil-fenil-etánamin
9,44 g (0,029 mól) 1. a.) lépésben előállított (+)-N[2-(2-metoxi-amino-2-fenü-etü)-fenü]-2,2-dimetüpropánamidot 250 ml 6 n vizes sósavoldattal 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A reakció előrehaladását úgy állítjuk meg, hogy a reakcióelegyből kis mintákat veszünk, azokat 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, a lúgosított mintát diklór-metánnal extraháljuk és a kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg kromatográfiás eljárással vizsgáljuk. A vizsgálatot szilikagél lemezeken végezzük, eluálószerként hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk, és ultraibolya fényben detektáltunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml jégre öntjük Az elegyet ezután 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk 7,66golajos terméket kapunk Az olajos terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, a tisztítást szilikagélen végezzük eluálószerként hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk, a detektálást ultraibolya fénnyel végezzük, és meghatározzuk a törésmutatót. A nyersterméket 15 ml diklór-metánban oldva visszük fel az oszlopra, és így 6,53 g kívánt terméket kapunk olajos anyag formájában.
Kitermelés: 93%.
Elemanalízis a C j 5H18N2O képlet alapján; számított: C% - 73,46, H% - 7,49, N% -11,56; talált: C% - 74,30, H% -7,38, N% -11,76.
c.) (+)-3-Metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3benzodiazepin-2-on
3,36 g (0,0139 mól) b) lépésben előállított (+)-2amino-N-metoxi-@a#-fenil-benzol-etánamin 150 ml vízmentes etilén-glikol-dimetil-éterrel készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 2,25 g (0,0153 mól) 1,1-karbonil-diimidazol 40 ml vízmentes etilén-glikol-dimetil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 67 órán keresztül melegítjük visszatolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 szilikagél oszlopon, a terméket diklór-metános oldatban visszük fel, és eluálószerként etil-acetát/hexán 3.Ί arányú keverékét alkalmazzuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 2,10 g (56%) (+)-3-metoxi-4-fenil-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 188190’C.
Kitermelés: 56%.
Elemanalízis a Cj 6H16N2O2 ^plet alapján: számított: C% « 71,62, H% - 6,01, N% -10,44; talált: C% - 71,42, H% - 6,25, N% -10,39.
d.X+)-l-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-3-metoxi-4fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2 -on
5,0 g (0,019 mól) c.) lépésben előállított (+)-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin -2-ont 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78 ’C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 9,1 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot (0,023 mól). Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. Az oldatot 50 percig hütjük és keverjük, majd hozzáadunk 10,22 g (0,095 mól) 2-dimetü-amino-etil-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután 45 ’C hőmérsékleten, 48 órán keresztül keverjük, és közben a következő ütemben 2-dimetíl-amino-etil-kloridot adagolunk hozzá: 16,5 óra elteltével 14,0 g-ot (0,13 mól), 24 óra elteltével 14,0 g-ot (0,13 mól). A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és a reakció befagyasztására400ml vizet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajos-vizes fázist kétszer 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x 300 ml vízzel, majd 1 x 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrés után az oldószert ledesztilláljuk. 10,45 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív nagynyomáso folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. Szilikagél oszlopra a mintát diklór-metánban oldva visszük fel, eluálószerként etil-acetát/metanol 3:1 arányú keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd leszűrjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítása érdekében, végül az oldószert ledesztüláljuk. 1,70 g szilárd terméket kapunk. Kitermelés: 26%. A reakciókat megismételve a termékeket egyesítjük, és újra preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, üy módon 2,95 g szilárd terméket kapunk, amelyet diklór-metán-dietil-éter keverékéből átkristályosítunk. így 2,39 g (+)-l-[2-(N,N-dimetüamino)-etil]-3-metoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H -l,3-benzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 127-128 ’C.
Kitermelés: 26%.
Elemanalízis a C2oH25N302képlet alapján: számított: C% - 70,77, H% - 7,42, N% -12,38; talált: C% - 70,59, H% - 7,58, N% -12,36.
2. példa
a.)(+)-1 -(3-Bróm-propil)-3-metoxi -4-fenil-1,3,4,5tetrahidro-2H-l ,3-benzodiazepin-2-on 5,0 g (0,019 mól) 1. példa c.) lépésében előállított (+)-3-metoxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,3-ben zodiazepin-2-ont 100 ml tetrahidrofuránban oldunk,
HU 203 737 Β és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 9,1 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-lítium oldatot (0,023 mól). Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 30,7 g (0,152 mól) 1,3-dibróm-propán, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melgedni. A reakcióelegyet ezután éjszakán át mintegy 16 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk, majd a reakció befagyasztására 80 ml vizet adunk hozzá. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a kapott olajos-vizes keveréket nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, és bepároljuk. 29,2 g olajat kapunk. Az olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 szilikagéi oszlopon, a mintát hexán/etil-acetát 3:2 arányú keverékében oldva visszük fel, és ugyanezt az oldószert alkalmazzuk eluálószerként is. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 6,40 g (+)-l-(3-bróm-propil)-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin -2-ont kapunk, amely olaj, és hűtésre megszilárdul.
Kitermelés: 87%.
Op.: 91-93’C.
Elemanalízis a C j 9H21N2O2Br képlet alapján: számított: C% - 58,62, H% - 5,44, N% - 7,20; talált: C% - 59,17, H% 5,44, N% -7,21.'
b.)(+)-l~[3-(N,N-Dimetil-amino)-propil]-3-metoxi-4
-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodizapein-2
-on
3,5 g (0,077 mól) dimetil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített olda'z* -5 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 5 perc alatt hozzáadjuk az a.) lépés szerint előállított (+)-1 -(3-bróm-propiI)-3-metoxi-4-feníl 1,3,4,5-tetrahidro-2-H-í ,3-benzodiazepin-2-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hagyjuk felmelegedni, és 3 napon keresztül keverjük Ekkor 200 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk A kapott olajos-vizes keveréket háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk 2,98 g olajat kapunk amelyet preparatlvnagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélen. A mintát diklór-metánban oldva visszük fel, eluálószerként metanolt használunk A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk A kapott olajat diklór-metánban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk Olajat kapunk amelyből hexánnal végzett eldörzsölés után 2,03 g (+)-l-[3-(N,N-dimetil-amÍno)-propil]-3metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,3-benzodia zepin-2-ont kapunk
Op.: 59-61 C.
Elemanalízis a C2 j H27N3O2 képlet alapján: számított: C%=71,36, H% - 7,70, N% -11,89; talált: C% - 71,24, H% - 7,71, N% -11,89.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására bármely gememetriai vagy optikai izomer jük vagy racám elegy formájában, ahol R2, R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 3 közötti egész szám azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, n-butíl-lítiummal reagáltatunk, majd
a) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, R1 és R2 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, vagy
b) a kpott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, egy (ΧΠ) általános képletű vegyűlettel, ahol Hal jelentése és n értéke a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R3 jelenetése, valamint n értéke a fenti, egy R^NH általános képeltű NJM-dialkilaminnal reagáltatjuk ahol R} és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sót képzőnk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R j jelentése metilcsoport, *
RJelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat és olyan (XI) vagy (ΧΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Hal jelentése klóratom vagy brómatom.
3. A 2. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése metilcsoport és
R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat és olyan (XI) vagy (ΧΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk ahol Hal jelentése brómatom.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-3-metoxí-4-fenil-l,3,4,5-tetrahidro2H-l,3-benzodiazeoin-2-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-3-metaxi-4-fenil-l,3,4,5-tetrahid ro-2H-l,3-benzodiazepín-2-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindflási anyagokat alkalmazunk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagok-6HU 203737 Β kai összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat és a vivő- és/vagy egyéb segédanyagokat összekeverjük és a keveréket vérnyomás- 6 csökkentő és/vagy fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a vivő- és/vagy egyéb segédanyagokat összekeverjük, és a keveréket kalcium-ion antagonista hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/270,335 US4908360A (en) | 1988-11-14 | 1988-11-14 | 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU895896D0 HU895896D0 (en) | 1990-02-28 |
HUT52071A HUT52071A (en) | 1990-06-28 |
HU203737B true HU203737B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=23030908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895896A HU203737B (en) | 1988-11-14 | 1989-11-14 | Process for producing 1-amino-alkyl-3-alkoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,3-benzodiazepine-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4908360A (hu) |
EP (1) | EP0369334A3 (hu) |
JP (1) | JPH02188572A (hu) |
KR (1) | KR900007811A (hu) |
AU (1) | AU623448B2 (hu) |
CA (1) | CA2002774A1 (hu) |
DK (1) | DK568289A (hu) |
FI (1) | FI895370A0 (hu) |
HU (1) | HU203737B (hu) |
IL (1) | IL92289A0 (hu) |
NO (1) | NO894516L (hu) |
NZ (1) | NZ231370A (hu) |
PT (1) | PT92295A (hu) |
ZA (1) | ZA898638B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2261974A1 (en) | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Biogen, Inc. | Molecular model for vla-4 inhibitors |
US6686350B1 (en) * | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
ATE343383T1 (de) * | 1999-08-13 | 2006-11-15 | Biogen Idec Inc | Hemmer der zelladhäsion |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
US4469889A (en) * | 1978-10-05 | 1984-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | 2-(2-Nitrophenyl)-1-phenylethanone oxime acetates |
US4822914A (en) * | 1978-10-05 | 1989-04-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 2-amino-N-methyl-α-phenyl-phenethylamines |
US4504680A (en) * | 1978-10-05 | 1985-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4309424A (en) * | 1978-10-05 | 1982-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4462933A (en) * | 1979-11-05 | 1984-07-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4409145A (en) * | 1979-11-05 | 1983-10-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4459230A (en) * | 1979-11-05 | 1984-07-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4459231A (en) * | 1979-11-05 | 1984-07-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |
US4709093A (en) * | 1981-05-28 | 1987-11-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and precursors thereof |
US4374067A (en) * | 1981-12-23 | 1983-02-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates |
US4461728A (en) * | 1981-12-23 | 1984-07-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins |
HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
CA1271747C (en) * | 1985-06-12 | 1990-07-17 | BENZAZEPINE DERIVATIVES |
-
1988
- 1988-11-14 US US07/270,335 patent/US4908360A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-10 FI FI895370A patent/FI895370A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-10 CA CA002002774A patent/CA2002774A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-10 EP EP19890120828 patent/EP0369334A3/en not_active Withdrawn
- 1989-11-13 NO NO89894516A patent/NO894516L/no unknown
- 1989-11-13 AU AU44584/89A patent/AU623448B2/en not_active Ceased
- 1989-11-13 ZA ZA898638A patent/ZA898638B/xx unknown
- 1989-11-13 KR KR1019890016380A patent/KR900007811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 NZ NZ231370A patent/NZ231370A/en unknown
- 1989-11-13 PT PT92295A patent/PT92295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 DK DK568289A patent/DK568289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 IL IL92289A patent/IL92289A0/xx unknown
- 1989-11-13 JP JP1292546A patent/JPH02188572A/ja active Pending
- 1989-11-14 HU HU895896A patent/HU203737B/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK568289D0 (da) | 1989-11-13 |
NO894516L (no) | 1990-05-15 |
HUT52071A (en) | 1990-06-28 |
ZA898638B (en) | 1990-08-29 |
PT92295A (pt) | 1990-05-31 |
AU4458489A (en) | 1990-05-17 |
EP0369334A3 (en) | 1990-12-12 |
DK568289A (da) | 1990-05-15 |
CA2002774A1 (en) | 1990-05-14 |
JPH02188572A (ja) | 1990-07-24 |
KR900007811A (ko) | 1990-06-02 |
FI895370A0 (fi) | 1989-11-10 |
NZ231370A (en) | 1992-03-26 |
IL92289A0 (en) | 1990-07-26 |
AU623448B2 (en) | 1992-05-14 |
NO894516D0 (no) | 1989-11-13 |
US4908360A (en) | 1990-03-13 |
HU895896D0 (en) | 1990-02-28 |
EP0369334A2 (en) | 1990-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125051C1 (ru) | Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения | |
US5478934A (en) | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands | |
KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
EP0096838B1 (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
HU214592B (hu) | Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0170213A1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
JPH09151174A (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
HUT55387A (en) | Process for producing piperidine derivatives | |
US5231092A (en) | Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
HU203737B (en) | Process for producing 1-amino-alkyl-3-alkoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,3-benzodiazepine-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
EP0537993A1 (en) | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones | |
FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
US4521537A (en) | Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents | |
PT90127B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos | |
EP0149077B1 (en) | (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
KR910002566B1 (ko) | 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물 | |
US4472414A (en) | Spiro[indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepine-2,4'-piperidines] | |
HU199468B (en) | Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
JPH0764843B2 (ja) | 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物 |