PT92295A

PT92295A - Processo para a preparacao de 1-amino-alquil-3-oxi-substituidas-4-aril-1,3,4,5--tetra-hidro-2h-1,3-benzodiazepina-2-onas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT92295A
Application number: PT92295A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Leo Martin; Joseph Francis Payack
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1990-05-31
Also published as: HUT52071A; IL92289A0; DK568289A; FI895370A0; HU895896D0; ZA898638B; AU4458489A; NZ231370A; NO894516L; JPH02188572A; AU623448B2; NO894516D0; US4908360A; HU203737B; CA2002774A1; KR900007811A; EP0369334A2; EP0369334A3; DK568289D0

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOEGHST-ROUSSED PHARMACEU-TICADS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somer ville, New Jersey 08876, Estados Uni dos da América, (inventores: Lawren-oe I»e© Martin e Joseph Erancis Pay-aek, residentes nos E.U.A.), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE l-AMI NO-ALQUIl-?- 0XI-SUBSTITUIDAS-4-ARIL·--1.3«4«5-TETRA-HIDRO- 2H-1.5-BENZ ODIA ZEPINA-2-0NAS E DE COMPOSIÇÕES EAR-Ij&CBUTIQAS QUE AS CONTEM».

DESCRICÂO A presente invenção refere-se aos oompostos de formula: (X)

3 Arilo (I) em que R^ e Rg repre· sentam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril -alquilo inferior, arilo e acilo? Rj represen - 1 i τ <3ίί

ta hidrogénio, alquilo inferior, aril -alquilo inferior, arilo e aciloj R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, aril -alquilo inferior, arilo e aciloj X representa hidrogénio, halogé· neo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, N02, NH2, e GF^j m representa um inteiro compreendido entre 1 e 3, n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3; aos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis e sempre que apropriado aos seus isémeros geométricos e opticos. Os compostos da presente invenção apresentam utilidade como antagonis tas dos ioes de cálcio e como anti-hipertensivos.

Os aspectos preferidos da presente invenção englobam os substituintes do composto da formula I em que R-^ re presenta hidrogénio ou alquilo inferior» R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rj representa alquilo inferior ou acilo.

Os aspectos mais preferidos da presente invenção engloham os compostos de formula I em que R^ representa hidrogénio ou metilo; R2 representa hidrogénio ou metilo; Rj representa metilo ou acetilo.

Ao longo da deserição e das reivindicações ane xas uma determinada fórmula quimica óu uma determinada designação englobará todas as correspondentes formas geométricas, ópti cas e estereoisémeros sempre que esses isémeros existam.

Nas definições anteriores o termo "inferior” refere-se a um grupo que contenha entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contenha qualquer insaturação, por exemplo, escrever os compostos que se seguem; o termo "arilo" refere-se a um substituinte monovalente o qual é constituído por um grupo, por exemplo, fenilo, o-torilo, m-metoxi-fenilo, etc, de formula geral. 2

em que Z e p possuem as significações adiante definidas; o ter mo "aril -alquilo inferior” refere-se a um substituinte monova-lente o qual é constituido por um grupo arilo, por exemplo, fe-nilo, o-tolilo, m-metoxi#fenilo, etc, de fórmula geral

em que Z e p possuem as significações adiante definidas, ligado através de um grupo alquilo inferior que possui a sua liga# ção de valência livre a partir de um átomo de carbono de grupo alquilo inferior, e possuindo a fórmula geral ^alquil inferior

em que Z representa hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, Oi^ NOg ou NEg e p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4; o termo “alquilo inferior” no contexto da fórmula

_ alquil inferior refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo inferior de cadeia ramificada ou não ramificada de onde deriva, possuindo ligações de valência a partir dos seus átomos de carbono termi-! nais, por exemplo, etilo (-CHgCH^·), propilo (-OHgOHgOHg-), iso#

,·^ν > propilo (CH^CH-CH^), etc; o termo "alcoxi" refere-se a um subs-tituinte monovalente o qual é constituído por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio do éter, possuindo a sua ligação de valência livre a partir do átomo de oxigénio do éter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc; o termo "aGilo” refere-se a um substituinte que possui a for mu-

8 P la, alquil inferior·©- ou aril-C- ; e o termo •'halogéneo11 refere-se a um membro da família dos halogéneos constituída por flú or, cloro, bromo e iodo·

Os compostos da presente invenção sao prepara- dos conforme se descreve a seguir. Os substituintes R,, e os inteiros, m, n, e p possuem as significações anterior mente definidas salvo quando especificado de outro modo.

Selecciona-se uma O-toluidina N-acilada da formula II 0 lf

NHQ -C(CH oh3 (II)

Converte-se o composto no intermediário di-lítio da formula. ^OLi Kj \ ^Ο(ΟΗ,)- ^ oh2ii 3 3 (III) A litiaçao de compostos aromáticos com um composto de n-alquil -lítio,' encontra-se exemplificada em “J.M. • Mucbowski e M. Venuti, J. Org. Chem. 45. 4798-4801 (1980) e «* ·»

W* Puhrer e H. W. G-scbwend, J. Ora. Cbem. 44, 1133-1136 (1979)!

Um método preferencial de acordo com a presente invenção implica a adição lenta de uma solução de n-butil-lítio num solvente adequado tal como o bexano, a úma solução da O-toluidina N-ace-tilada (II) num solvente etereo tal comó o éter dietílieo, o tetra-bidrofurano, o dimetoxi* etano, e ainda um solvente bidro carboneto tal como o bexano* 0 solvente etereo e o solvente bi~ drooarboneto deverão ser substancialmente inertes ao n-butil-lítio para evitar reãeçoes secundárias adversas* Durante o período de adição a temperatura pode variar entre -70G0 e 30°0 apro-ximadamenté, de preferência entre -10°0 e 30°C aproximadamente* A mistura resultante obtêm-se decorrido um periodo de tempo com preendido entre meia bora e cinco boras aproximadamente, de pre ferência compreendido entre uma e duas boras aproximadamente. A reacção efeotua-se convenientemente à pressão atmosférica* A quantidade de n-but^l-litio utilizada pode ir*até cerca de 10 i» em excesso dos dois equivalentes molares necessários para a reacção· $ importante eliminar a bumidade da mistura de reacção. Em consequência, a reacção efectua-se simultaneamente numa atmosfera de um gás substancialmente seco, tal como por exemplo o azoto praticamente anidro*

Paz-se reagir o composto III com o composto IV de formula geral.

OH NOR, (IV)

Para se obter o composto V da formula geral* 5

I

Ο

(ν)

Prepara-se ο contesto IV por métodos bem conhecidos na especialidade para a sintese de oximas e de éteres de oxima. Tipicamente efectua-se a reacção dos compostos III e IV num solvente etéreo, por exemplo, em éter dietílico, em tetra--hidrofurano, etc, a uma temperatura compreendida entre -20 0 e +10 C, durante um periodo de tempo compreendido entre uma hora e cinco horas, para propulsionar o composto V·

Paz-se a hidrólise do composto V sob condições de hidrólises normalizadas utilizando, por exemplo, um solvente aquoso, por exemplo água, com um ácido mineral, por exemplo o ácido clorídrico, súlfurico, etc, a uma temperatura compreendida entre 75 0 e a temperatura de refluxo, durante um periodo de tempo compreendido entre uma e doze horas, seguindo-se alca-linização normalizada com uma base, por exemplo, hidróxido de sodio, hidroxido de potássio, etc, para proporcionar o composto VI.

6

ZCSJlufi 'Qi·/; .

Faz-se a eiclização da atnina VI aromática utilizando um composto de formula

N=\ n /=N

(VII) 0 ou Gl-G-Gl (VIII)

Para proporcionar o composto IX de formula geral

H I

A ciclizaçao do composto VI pode ser feito com o composto de fórmula (VII) 'ou de fórmula(VIII) num solvente adequado tal como aoetonitrilo, o éter dietílico, o tulueno ou tetra-hidrofurano, ou suas misturas· A reacção pode ser efectua da a uma temperatura compreendida entre 0 Q e a temperatura de refluxo da mistura de reacção e à pressão atmosférica, durante pelo menos 1 hora, tipicamente durante um período compreendido entre 1 hora e 8 horas aproximadamente· Utiliza-se cerca de 1 a 5 equivalentes molares do composto de fórmula (VII) ou de formulai VIII)·

Depois suhmete-se o composto IX a litiação ou reacção com n-hutil-litio num solvente etéreo, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano, etc, a uma temperatura compreendida entre -100 0 e 0 0 durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 5 horas, para proporcionar o composto X intermediário. *

Iii

P 0 qual por sua vez reage com o conrposto ΧΓ de fórmula geral

<0H2>n

Hal (XI) em que Hal representa um átomode halogéneo, para proporcionar um composto de formula I da presente invenção· Tipicamente os compostos 10 e 11 reagem in situ a uma temperatura compreendida entre -78 0 e a temperatura de refluxo do meio de reacção, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 71 Horas-

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos· Demonstra-se a actividade desses compostos utilizando o teste das convulçoes em murganhos induzidas por 2-fenil~l,4-benzoquinona, o qual constitui um ensaio normalizado para a analgesia ^"Proc. Soe. Exptl. Biol. Med. C)jã, 729 (1957)_7· No quadro 1 apresenta-se a actividade analgésica de alguns desses compostos, expressa em termos de percentagem de inibição de convulsões. 8

ftí.

QUADRO I

Dose (subcutânea) Inibição de do peso do corpo convulsões j».

Compostos (+) -1-/" 2- (N, N- dimetil-ami-no)-etilJ- 3- met oxi- 4- f enil--1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3--benzodiazepina-2-ona 20 37 (+)-l-/"3-(N, N-dimetil-ami-no) -propil7-3- metoxi-4-fenál- -1,3,4,5-tetra-bidro-2H-i, 3--benzodiazepina- 2- ona 20 37 dextrorfano 15,1 50 0 alivio analgésico da dor é conseguido quando os compostos da presente invenção são administrados a um paeien te que necessite desse tratamento, segundo uma dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de peso do corpo por dia* Dentro daqueles limites considera-se pre ferida uma dose eficaz compreendida entre 10 e 50 mg/kg de peso do corpo por dia· Uma quantidade eficaz de aproximadamente JQmg/ /kg de peso do corpo por dia e particularmente preferida· Todavia deve subentender-se que para qualquer paciente particular os regimes de dosagem aspecificos deverão ser ajustados de acor do com as necessidades individuais· Devé subentender-se também que as dosagens aqui indicadas são apenas exemplo e não devem de forma alguma limitar o âmbito'e a prática da presente invenção.

Os compostos da presente invenção constituem também úteis antagonistas dos iões de cálcio os'quais são úteis * para controlar aetividades cardiovasculares, incluindo potencial 9

>) actividade anti-hipertensiva 0 antagonismo aos iões de cálcio e medido pelo ensaio de ligação da nitrindipina. 0 ensaio de ligação da nitrendipina efectua-se pelo processo que se descreve a seguir. Os reagentes utilizados são (l) tris-tampão 0,5 M, pH 7,4, preparado por combinação de 66,1 gramas de Tris HOl, de 9,7 gramas de base tris em 1 litro de água destilada e fazendo depois uma diluição na proporção de 1:10 em água destilada; (2) (70-81 Ci/milimol, obtida em New EngLend Nuclear); e (3) nifedipina, A preparação de tecidos é feita dp modo descrito a seguir. Aniquilam-se ratazanas macho da estirpe Wistar, por decapitação, faz-se a remoção dos seus corações e faz-se a dissecação dos seus ventrículos libertando· -os da aorta e do tecido aórtico, Depois procede-se à lavagem dos ventrículos e faz-se a homogeneização em 19 volumes de tris--tampão 0,05 M arrefecido com gelo, pH 7,4, utilizando um hemo-geneizador "TekmarH. Filtra-se o homogenato através de 4 camadas de tecido grosso de algodão e faz·se a centrifugação a 1000 g durante 10 minutos. Faz-se a decantação do sobrenadante e procede- se a nova centrifugação a 48000 g durante 20 minutos. Com a massa resultante faz-se liova suspensão no volume original de tris-tampão e centrifuga-se novamente a 48000 g durante 20 minutos. Estes espaços de repetição da suspensão e de repetição da centrifugação são repetidos duas ou mais vezes para lavar as membranas do ventrículo. Com a massa final faz-se nova suspensão no volume original de tris-tampão 0,05 M. 0 próprio ensaio utiliza 500 μ 1 de uma suspensão de membrana de ventrículo; 50 μ 1 de tris-tampão 0,5 M, pH 7,4; 500 μ 1 de - nitren- dipinaj 20 μ 1 de fármaco escolhido; 380 μ 1 de água num tubo de ensaio, efeetuando-se a experiência num compartimento escuro, 0s tubos de ensaio são incubados durante 1 hora à temperatura de 25 G, Interrompe-se o ensaio por rápida filtração no vácuo através de filtros ”Whatman GF/B”. Faz-se a lavagem dos filtros três vezes com 5ml de tris-tampão 0,05 M arrefecido com gelo, pH 7,4 e procede-se à contagem em 10 ml de uma mistu-• ra de cintilação “Liquiscint”. Determina-se a ligação espeeifi- 10

-¾ :ί> iTXXSSJ**** ^ ca pela diferença entre a ligação total e a ligação na presença de nifedipina 0,1 μ M sendo aproximadamente 70-75$ da ligação total. 0 ligando total ligado é aproximadamente 5 $ do total adicionado. Á percentagem de inibição para cada concentra ção de fármaco é a média de três determinações. Os valores 10 f fu f J1 de farmaco ensaiado sao calculados por analise dos dados regis tados. 50

No quadro II apresenta-se a aotividade antagonista dos ioes de cálcio para alguns dos compostos da presente invenção, expressa pelo acréscimo percentual nâ ligação.

QUADRO II

Compostos (+) -1-/"* 2- (N, N-dimetil--amino) etil/3-metoxi--4-fenil-1,3,4,5-tetra--hidro-2H-l,3-benzo-dia zepina-2-ona C+)-l-/"3-N,N-dimetil--amino)propil73“metoxi--4-fenil-1,3,4,5-tetra--hidro-2H-l,3-benzo-dia zepina-2-ona diltiazem (padrão)

Concentração Acréscimo (moles)x 10“5 na ligação ($) 2,0 27,6 2,0 25,7 1,0 85 0 antagonismo dos iões de cálcio, útil por exem pio para a redução da pressão sanguínea, verifica-se quando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que necessite desse tratamento, segundo uma dosagem eficaz oral parenteral ou intra-venosa compreendida 0,1 e 50 mg/kg de peso do corpo por dia. Dentro desses limites considera-se preferida uma dose eficaz compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg de peso do corpo por dia. Considera-se particularmente preferida uma dose - 11 -

* V

eficaz de aproximadamente 3 mg/kg de peso do corpo por dia· Contudo deve subentender-se que para qualquer paciente particular os regímenes dosagem específicos deverão ser ajustados de acordo com as necessidades individuais e de acordo com a opinião profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dos compostos da presente invenção· Deve subentender-se também que as dosagens aqui indicadas são apenas exemplos e não devem limitar de qualquer forma o âmbito ou a prática da presente invenção·

Os compostos da presente invenção podem ser admi nistrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com veículo comestível· Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas· Para efeitos de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com exci-pientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Essas preparações deverão conter pelo menos 4 $ de compo stos 1-amino-alquil-3-oxi-substituido-4-aril-l,3,4,5-tetra--hidro-2H-l,3-benzo-diapezina-2-ona, os quais constituem o ingrediente activo, mas a sua concentração pode variar de acordo com a forma particular e convenientemente pode estar compreendida entre cerca de 4 $> e 70 # do peso da unidade· A quantidade de composto presente nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 5,0 e 300 mg de compostos l-amino-alquil«3-oxi-substituido-4-aril-l,3,4,5--tetra»hidro-2H-l-3-benzo-diazepina-2-ona.

As pastilhas, pilulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes podem conter também os adjuvantes seguintes: um li-gante tal como a celulose micro cristalina, goma aleantira ou gelatina: um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante tal como estearato • de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como o dioxi- 12 t λ ο

do de silício coloidal; e é possível adicionar um agente edul-corante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromati-zante tal como a hortela-pimenta, ou salicilato de metilo ou aroma de laranja· Quando a forma unitária de dosagem for uma cá psula, ela pode conter para além dos materiais do tipo anterior mente referido, um veículo líquido tal como um óleo gordo· Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem , por exemplo, na forma de revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca ou com outros agentes de revestimento entérico· 0 xarope pode conter, para além dos compostos da presente invenção, sacarose como agsrj te edulcorante e ainda alguns conservantes, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaeeutieamente puro e não tóxicos has quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica paren teral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão* Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1 i» de derivado de l-amino-3-oxi-substituido-4-ari· lo-l,3,4,5-tetra-]iidro-2H-l-3*»benzo-diazepina-2-ona, mas a sua concentração pode variar entre cerca de 0,1 e 50 do seu peso. A quantidade de composto da presente invenção existente nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem pa rentéral contenha entre 5,0 e 100 mg do derivado de 1-amino-al-quil-3-oxi-substituido-4-aril -1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3-ben-zo-diazepina-2-ona da presente invenção.

As soluções ou suspensões podem incorporar também os adjuvantes seguintes* um diluente esterilizado tal como a água para injecçoes, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-gLicois, glicerina, propileno-gLicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti- 13 i

5 <t& y ,;£0*" -baeterianos tais como álcool benzilieo ou metil-parabeno; an-ti-oxidantes tais como o ácido ascorbico ou o bi-sulfito de so-dio; agentes queliferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra* -acético; tampões tais como os acetatos, eitratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como o cloreto de sodio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Os exemplos de alguns desses compostos são: (+)-3-t-butoxi-1-/* 2- (N-f enil-N-propil-amino) etil__7-4~ (4-flu oro-fenil)-l,3,4,5-tetra»hidro-2H-l,3-benzo-diazepina-2-ona$ (+)-1-(2-etil-amino)etil-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetra-hi-dro-2H-l,3-benzo-diazepina-2-ona$ (+)-1-/" 2-(N,N-di etil-amino)etilJ^-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5--tetra-hidro-2H»l,3-benzo-diazepina-3~ona; 2-N, N- dibenz il- amino) et ϋ__7- 3- met oxi- 4« f enil-1,3,4,5· -tetra-hidro-2H,1,3-benzo-diazepiiia-2-ona; (+)-l-/“N-pentil-N-f enil-amino) etilJ?'-3-benziloxi-4-f enil-1, 3.4.5- tetra-hidrο- 2H-1,3- benzo- diaz epina- 2- ona; (+) -3-ac et oxi-1-/" 2- (N, N- di metil- amino) et il_7- 4- f enil-1,3,4, 5-1 etra-hldr ο- 2H-1,3-benzo- diaz epina- 2- ona; (+ )-l-/" 2- (N-acetil-N- metil-amino )propil__7-3-bidroxi-4- (2--metil)-l,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3-benzo-diazepina-2-ona; (+)-1-/* 3-(N,N-dietil-amino)propilJ?-4-(2,4-dimetoxi-fenil)--1,3,4,5-tetra-bidro-2H-l,3-benzo-diazepina-2«ona; (+) -1-£ 2- (N, N- dime til- amino) etilJ7- 4 - (2-bidroxi-f enil )-1,3, 4.5- tetra-hidro«2H-l,3*benzo-diazepina-2wona;

Os exemplos que se apresentam a seguir têm ap^ nas fins ilustrativos e não pretendem constituir qualquer limite ção da presente invenção ágora descrita. Todas as temperaturas 14 - são dadas em graus celsius salvo quando especificado de outro modo· EXEMPLO 1 a· (+ )-N-/" 2- (2-metoxi-amino-2-f enil) etil7fenil-2.2-dimetil--propanamida

Durante 2,5 horas tratou-se uma solução agitada e arrefecida (OaO) de 2,2-dimetil-N-/* (2-metil) f enil_7propana-mida (84g; 0,44 mol·) e de tetra-hidrofurano (750ml) com uma solução 2,5m de N-butil-lítio em hexano (390ml; 0,88 mol) (atmosfera de azoto)· Agitou-se a solução durante uma hora à temperatura de -5 C e depois tratou-se a suspensão resultante, durante 40 m, com uma solução de benzaldeído-O-metil-oxima (30, Og ; 0,22 mol) e de tetra-hidíofurano (80ml) (manteve-se a temperatura in ferior a 10 0)· Depois de se agitar a mistura durante uma hora adicionou-se-lhe (33,60) metanol para temperar a reaoção· Adicionou- se água (400ml) e concentrou-se a mistura num evaporador rotativo para se fazer a remoção do tetra-hidrofurano· Extraiu--se a fase aquosa resultante duas vezes com porções de 200ml de cloreto de metileno· Lavou-se a fase orgânica uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lOOml) e depois secou- sé (NagSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo (I25,8g)· Purificou-se uma aliquota de 20 g desse óleo por cromatografia líquida de elevada pressão preliminar (HPLG) (Waters Associates Prep. LC/Síystem 500a, gél de siliea, amostra aplicada em cloreto de metileno, eluição com acetato de etilo em hexano 1:2 (V/V), debito de 200ml/minutof deteetor de UV G-ow Mac Model) para proporcionar o material purificado na forma de um óleo· Triturou-se uma porção desse óleo com eter para proporcionar um pó amorfo de (+) -N-/* 2- (metoxi-amino- 2-fenil) etil7fe-nil-2,2-dimetil-propam (6,8g; 34 i» tomando como base as proporções na aliquota), p.f. 82-83 0.

Análise:

Calculado para 5 73.59^0 8.03 8.58 $N - 15 -

Encontrado:

73.71 foO 8.09 $H 8.67 #N (+)-2-amino-N-metoxi-g -fenil-benzeno-etanamina

Durante três horas levou-se ao refluxo (+)-N-2-metoxi-amino-2-f enil) etilJt enil-2,2-dimetil-propanamina) 9,44g; 0,029 mol) do exemplo la com ácido clorídrico aquoso 6N(250ffil). A progressão da reacção foi controlada fazendo a remoção de pequenas aliquotas da solução de reacção, alcalinizan-do com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1C$, extraindo com dicloro-métano a aliquota alcalinizada e verificando depois o desaparecimento do material de partida por cromatografia de camada fina (TDG) ^placas de gel sílica; hexano/acetato de etilo 1:1, detecção por UVj?'. Deixou-se a reacção arrefecer ate à temperatura ambiente e depois verteu-se em gelo (300ml). Aioa linizou-se a mistura com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 $ e depois extraiu-se três vezes com porções de 200ml de dicloro-metano. Secou-se com sulfato de sódio a fase orgânica combinada, filtrou-se e concentrou-se para porporcionar um óleo (7f66g)f Efectuou-se a purificação por HPLO preliminar /“Waters Associates Prep. IiO/System 500; gel de sílica; eluição eom hexano/acetato de etilo 1:1, indice de refracção e de detecção por U?$ aplicou-se a amostra a colunas em diclo-metano (15 ml)__7 para proporcionar 6,53g de óleo (93 Í°) de (+)-2-amino-N--metoxi-α -fenil-benzeno-etanamina.

Análise:

Calculado para C-^H^gNgO: 74.35 $0 7.49 11.56 $N

Encontrado: 74.30 foO 7*38 $H 11.76 c. (+)-5-metoxi-4-fenil-1f 3,4.5-tetra-hidro-2H-l.3-benzo-dia- zenina-2-ona A uma solução agitada.de (+)-2-amino-N-metoxi--a-fenil-benzeno-etanoamina'(3,36g; 0,0139 mole) do exemplo lb 16 ί\ ϋ\

*βΛ«-=ΐϊ.:ΐΐτχίΓ,-- J! y e de 150 ml de éter dimetílico de etileno-glicol adicionou-se uma solução de 1,1-carbonil-di-imidazol (2,25g$ 0,0153 mol) e de 40ml dé éter dimetílico de etileno-glicol, a temperatura ambiente. levou-se a solução ao refluxo durante 67 horas e depois concentrou-se até à secura. Purificou-se 0 solido resultante por HPLO preliminar (Waters Associates Prep 10/System 500, duas colunas de gel sílica, amostra carregada em dicloro-metano, elig ção acetato de etilo/hexano 3*1). Pez-se a combinação das frac-çoes apropriadas e concentrou-se para proporcionar 2,10 & (56$) dé (+)-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3-benzo-diaze-pina-2-ona, p.f. 188*190 0.

Análise:

Calculado para C-^R^N^: 71*62 $0 6.01 $H 10.44 $N

Encontrado: 71*42 $0 6.25 $H 10.39 $N d. (+)-1-Γ2- (N. N-dimetil-amino) etil 73-metoxi-4-fenil-1.3.4. 5-tetra-hidro-2H-l.3-benzo-diazenina-2-ona. A uma solução agitada e arrefecida (-78 0) de (+)-3-metoxi-4-f enil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3-benzo-diazepi-na-2-ona (5,0gj 0,019 mol) do exemplo 1c e de tetra-hidrofura-no (200ml) adicionou-se n-butil-lítio (9,1 ml de uma solução 2.5 M em hexanos; 0,023 mo}.) (atmosfera de azoto). Agitou-se a solução e arrefeceu-se durante 50 minutos e depois adicionou-se 2-dimétil-amino-etilo (I0,22g$ 0,095 mol) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de 45 C durante 48 horas tendo-se adicionado mais eloreto-2-dimetil-aminõ-etilo do modo seguinte: decor ridas 16,5 horas adicionou-se 14,0 g; correspondendo a 0,15 mol decorridas 24 horas adicionou-se 14,Og correspondendo a 0,13 mol. A seguir aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, deixou-se arrefeGer e adicionou-se água (400 ml) para temperar a reacção. Removeu-se 0 tetra-hidrofurano no vácuo e extraiu-«se a fáse aquosa e oleosa resultante duas vezes com pulsões - 17 -

άβ 25Oral de dicloro-metano. A fase orgânica combinada foi lavada duas vezes com água (porções de 300 ml), uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio (200ml) e depois secou-se (NàgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporoionar um solido (10,45 g). Purificou-se o sólido por HPLC preliminar (Waters Associates Prep LC/System 500, gel de silica, amostra earregada em dicloro-metano, eluição com acetato de etilo/metanol 3*1)· Pez-se a combinação das fracções apropriadas, evaporou-se, dissolveu-se em dicloro-metano, filtrou-se para se fazer a remoção do material insolúvel e coneentrou-se para proporcionar 1,70 g de um sólido (26 $)· Pez-se a combinação dos produtos de diversas reacçoes idênticas e purificou-se novamente por HELO preliminar, conforme referido anteriormente, para proporcionar 2,95 g de sólido o qual recristalizou a partir de dicloro-metano/eter para proporcionar 2,39$ (26$) de (+)-l-^“2-N,N-dimetil-amino) etil_7-3-metoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3-benzo-diaze-pina-2-ona, p.f. 127-128 0.

Análise:

Calculado para: C20H25N502: 70.77 $C 7.42 $H 12.38 $N

Encontrado: 70.59 $C 7.58 $H 12.36 $N EXEMPLO 2 a. (* )-l- (3-bromo )-prooil-3-metoxi-4-f enil-1.3.4.5-tetra-hidro--2H-1.3-benzo-diazepina-2-ona. A uma solução agitada e arrefecida (-78 C) de (+)*3-metoxi-4»fenil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H«l,3-benzo-diazepi-na-2-ona do exemplo 1 c (5,0g; 0,019 mol) e de tetra-hidrofura-no (lOOml) adicionou-se n-butil-lítio (9,lml de uma solução 2,5 M em hexanosj 0,023 mol) atmosfera de azoto_7· Agitou-se a solução e arrefeceu-se durante uma hora e depois adicionou-se 1,3 -dibromo-propano (30,7g; 0,152 mol) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Levou-se a solução ao reflu . xo durante a noite (cerca de 16 horas) e depois adicionou-se - 18 - < ί $ & água (80ral) para temperar a reaoção· Evaporou-se o tetra*hidro» furano e escou-se (NagSO^) a fase aquosa e oleosa resultante, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 29,2g de um óleo· Purificou-se o óleo por HELC preliminar (Waters Associates Prep LC/System 500, duas colunas de gel de sílica, amostra carregada e eluida com bexano/acetato de etilo 3*2), Pez-se a combinação das fraeçoes apropriadas e evaporou-se para proporcionar 6,40 (87$) de óleo que solidificou ao arrefecer, proporcionando (+)-»1- (3·. bromo)-propil-3-metoxi-4- f enil-1,3,4,5"t etra-bidro- 2H-1,3* benzo-diazepina-2-ona, p,f- 91-93 0#

Análise:

Calculado para G^H^NgCyBr: 58.62 $C 5.44 $H 7.20 $N

Encontrado: 59.17 $0 5.44 $H 7.21 $N b. (+) -l-yfS-N f N- dimetil- amino) t)ronilJ7-5- metoxi- 4- f enil-1 f 4 f q*tetra*hídro-2H-benzo-diazepina-2-ona A uma solução agitada e arrefecida, (»5 0) de dimetil-amina (3,5 gj 0,077 mói) e de tetra-hidrofurano (5Oral) adicionpu-se durante 5 minutos uma solução de (+)-!-(3-bromo) propil-3-metoxi-4-f enil-1,3| 4,5-tetra-hidro-2H-l, 3-benzo-diazeji,. i na-2-ona do exemplo 2a e de tetra-bidrofurano (50mi). Deixou-se a solução aquecer atl à temperatura ambiente e depois agitou-se durante três dias. Adicionou-se água (200ml) e removeu-se o te» tra-hidrofurano no vácuo. Extraiu-se a fase aquosa e oleosa resultante três vezes com dicloro-metano (porções de 200h£L) e secou-se (^280^) a fase orgânica combinada, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 2,93g de um óleos. Purificou-se 0 ólec por HELC preliminar (Waters Associates Prep LC/System 500, gel de silica, amostra carregada em dicloro-metano, eluição com metanol). Pez-se a combinação das fraeçoes apropriadas é concentrou-se. Dissolveu-se 0 óleo residual em dicloro*metano, filtrou -se para se fazer a remoção do material insolúvel e concentrou--se para proporcionar um óleo o qual após trituração com bexano • proporcionou 2,03g (75$) de (+)-1-^3-(Ν,Ν-dimetil-amino)pro- - 19 -

Claims

pil7"3»metoxi*.4-f enil-1,3,4,5-tetra-hidro«*2-l, 3-hfinzo-diazepina· -2-ona, p.f. 59"·61 C. Analisei Calculado para Cg^Eg^N^Ogi 71.36 $0 7.70 Encontrado: 71.24 $C 7.71 11o89 $N 11.89 $N EEITINDIO AÇÕES - is Processo para a preparação de um composto de formula I /¾ /<***)*— \

(Z) P em que cada R^ e Rg e independentemente hidrogénio, alquilo in* ferior, arilo, aril-alquilo inferior ou acilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo ou acilo; X e Ϊ são independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, NOg, HHg ou CI^i m é um numero intei ro de 1 a 3; n é um numero inteiro de 1 a 3; P é um número j inteiro de 1 a 3; e dos seus sais de adição de ácido farmaceu·* ticamente aceitáveis e quando aplicável os seus isomeros opti-| cos e geométricos individuais e as suas misturas racémieas, ca-! sracterizado por l I se fazer reagir um composto da formula IX φ 20 * * » * * »

-SaMBtecicjsj. #>

em que R^» X, Z, m e n sao como definido anteriormente, com n--butil-litio para se obter um intermediário da fórmula X

e fazer-se reagir este composto com um composto de fórmula XX N - (GH2)n * Hal (XI) em que Hal e halogeneo eE^ eEg são como definido anterior mente. * 2ê - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-• racterizado por R^, ser hidrogénio ou alquilo inferior, Hg ó 21

hidrogénio ou alquilo inferior e R^ é alquilo inferior ou acilo# — 3- ·* Processo de acordo com a reivindicação 1, cara terizado por R^ ser hidrogénio ou metilo; R2 ser hidrogénio, me·· tilo ou etilo; e Rj ser hidrogénio, metilo ou acetilo. * 4& - Processo de acordo com a reivindicação 3, caraç. terizado por R2 ser metilo e R^ ser metilo# - 5§ ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, earac terizado por se obter l-*/*2-(N,N-dimetilamino)etil7“3-metoxi-4--fenil-l,3,4,5-tetra-hidro-2H«#l,3*benzodiazepina-2-ona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis# - 6& - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 1-/"3- (N, N-dimetilamino )-propil7-3*me-t oxi-4« fenil-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-l,3«benzodiazepina-2-ona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis# #> 73 . Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporai como ingrediente activo um composto de formula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitáveis.' A requerente reivindica a prioridade do pe- 22 4 * dido norte-americano apresentado em 14 de Novembro de 1988, sob o número de serie 270,335· Lisboa, 13 de Novembro de 1989 © nmssm ia hmmbmib síbeíseeiíe.

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