JPH02184697A

JPH02184697A - ブラジキニンアンタゴニスト作用を有するペプチド

Info

Publication number: JPH02184697A
Application number: JP1218758A
Authority: JP
Inventors: Stephan Dr Henke; シユテフアン・ヘンケ; Hiristo Anagnostopulos; ヒリスト・アナグノストプロス; Gerhard Breipohl; ゲールハルト・ブライポール; Jochen Knolle; ヨヘン・クノレ; Jens Stechl; イエンス・シユテヒル; Bernward Scholkens; ベルンヴアルト・シエルケンス; ハンス−ヴオルフラム・フエ−ルハ−バ−
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1989-08-28
Publication date: 1990-07-19
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: SK279315B6; DE122008000066I2; EP0370453B1; SK490689A3; NO893193L; EP0370453A2; KR900007870A; DK175344B1; NO2008016I2; AU3943189A; DK384089A; FI94353B; NO177597C; NO2008016I1; NO893193D0; EP0370453A3; FI893738A0; DE3938751A1; CA1340667C; PT91692B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ブラジキニン（ｔ）ｒａｄｙｋｉｎｉｎ）ア
ンタゴニスト作用を有する新規なペプチドおよび該ペプ
チドの製法に関するものである。

ブラジキニンアンタゴニストペプチドは、ｗｏ　８６１
０７２６３に記載されている。該明細書には、就中、ペ
プチドホルモンブラジキニンまたは他のブラジキニン同
族体の７−位のＬ−ＰｒｏがＤ　−Ｐ　ｈ　ｅ　％Ｄ−
ＴｈｉＳＤ−Ｐａｌ、　ＣＤＦ％Ｄ−ＮａｌｌＭＤＹ、
　Ｄ−Ｐｈｇ。

Ｄ−Ｈｔｓ、　Ｄ−Ｔｒｐ、　Ｄ−Ｔｙｒｘ　Ｄ−ｈＰ
ｈｅ、　Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ａ　ｌａ。

Ｄ−ＨｉｓＳＤ−１１ｅ、　Ｄ−ＬｅｕおよびＤＯＭＴ
のようなり一アミノ酸によって置換されているペプチド
が記載れている。

本発明は、ブラジキニンアンタゴニスト作用を有する新
規な活性なペプチドを見出す目的に基づくものである。

この目的は、式（１）％式（Ｉ）のペプチドおよびその生理学的に許容し得る塩によって
達成される。

上記式において、Ａは、（ａｌ）水素、（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイル、（０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルスルホニル〔それぞれの場合において、１１２または３個の水素原
子は、場合よってはカルボキシル、アミノ、（ＣＩ−Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒ
ドロキシル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、
ジー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、
スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ，〜Ｃ＋　ｚ）−アリールおよび（ＣＳ−Ｃｌ
２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルからなる系
からの１，２または３個の同一または異なる基によって
置換されていてもよく、または、それぞれの場合におい
て１個の水素原子は場合によっては（Ｃｓ〜ｃｍ）−シ
クロアルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、
（ＣＩＮＣ４）−アルキルスルフィニル、（ｃｍ〜Ｃ１
，）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルスルホニル
、（ｃｍ〜Ｃ３２）−アリール−（ＣＩ’−Ｃ４）−ア
ルキルスルフィニル、（ｃ、〜Ｃ１，）−アリールオキ
シ、（ｃｓ〜Ｃ９）へテロアリールおよび（Ｃ３〜Ｃ５
）−へテロアリールオキシからなる系からの基によって
置換されていてもよくそして１個または２個の水素原子
はカルボキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルア
ミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジー（ＣＩ−Ｃ１）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルファモイル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ
カルボニル、（０６〜Ｃ１□）−アリールおよび（ＣＳ
−Ｃ１□）−アリール−（ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルから
なる系からの１または２個の同一または異なる基によっ
て置換されている〕を示すか、（ａり　　（Ｃ３〜ｃｍ
）−シクロアルキル、カルバモイル（これは場合によっ
ては窒素上において（ＣＩ−Ｃｓ　）−アルキルまＩ；
は（ＣＳ−Ｃ１□）−アリールによって置換されていて
もよい）、（ＣＳ−Ｃ１，）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１，）−アリ−ロイル、（ＣＩ”ＣＩｚ）−アリールスルホニル、（ＣＳ−Ｃ５
）−へテロアリールまたは（ＣＳ−Ｃ５）−へテロアリ
−ロイル（（ａ、）および（Ｃ２）に定義された基において、そ
れぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール、ア
リ−ロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリ−ロ
イルは、場合よってはカルボキシル、アミノ、ニトロ、
（Ｃ８〜Ｃ２）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ
Ｉ”Ｃａ）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ１）−アルキルアミ
ノ、カルバモイル、スルファモイルおよび（ｃ＋−Ｃ４
）−アルコキシカルボニルからなる系からの１，２．３
または４個の同一または異なる基によって置換されてい
てもよい〕を示すか、または（Ｃ３）式（Ｉ［）〔式中、Ｒ１は、（ａｌ）または（Ｃ２）においてＡに
ついて定義しｔ；通りであり、Ｒ２は、水素またはメチルを示し、Ｒ３は、水素または（ＣＩ−ＣＩ）−アルキル好適には（Ｃｔ〜Ｃ４）−ア
ルキル（これは、場°合によっては、アミノ、置換されたアミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グア
ニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイド、メルカプト
、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、
４−フル才口フェニル、４−ニトロフェニル、４−メト
キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド
、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシク
ロヘキシルによってモノ置換されていてもよいそして置
換されたアミノとは基−ＮＨ−Ａを表わしそして置換さ
れたグアニジノとは基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ａ　
（式中Ａは（ａ、）または（ａ、）に定義した通りであ
る）を表わす）を示す〕の基を示し、Ｂは、側鎖が置換されていてもよいし−またはＤ−配置
の塩基性アミノ酸を示し、Ｃは、式（ｎｌａ）または（ｍｂ）Ｇ’−Ｇ’−Ｇｌｙ　　　Ｇ’−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｎ−
Ｃ０（Ｉ［Ｉａ）　　　　　　（ＩＩ［ｂ）〔式中、Ｇ
′は互に独立して弐（ＩＶ）−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− （式中　Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している原子
と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素環式
上ノー　ビーまたはトリ環式環系を形成する）の基を示
しそしてｎは２〜８である〕の基を示し、Ｅは、芳香族アミノ酸の基を示し、Ｆは、互に独立して側鎖が置換されていてもよい中性、
酸性まＩ；は塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の基
を示すかまたは直接的な結合を示し、（Ｄ）−Ｔｉｅは、式（Ｖ）の基を示し、Ｇは、Ｇ′に対して前述した通りであるかまたは直接的
な結合を示し、Ｆ′は、Ｆに対して前述した通りであるか、基−ＮＨ−
（ＣＨ＊）ｎ−（式中、ｎ＝２〜８）を示すかまたはＧ
が直接的な結合を示さない場合は直接的な結合を示すこ
とができ、そして ■は、−ＯＨ，−ＮＨ，または−ＮＨＣ２Ｈ８であり、
Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｘ−ＣＯ−（式中、ｘ　−
１〜４）を示すかまたは直接的な結合を示しモしてＭは
、Ｆに対して定義した通りである。

別に説明していない場合は、立体記述のないアミノ酸の
略号は、例えばＡ　ａ　ｄ　ｓ　Ａ　ｂ　ｕ　％γＡｂｕ、　ＡＢＺ％
　２ＡＢＺ、　ｔ　Ａｃａ、　Ａｃｈ。

Ａｃｐ、　Ａｄｐｄ、　Ａｈｂ、　Ａｉｂ、βＡｉｂ、
　Ａｌａ１βＡｌａ１ΔＡｌａ、　Ａ１ｇ％ＡｌＡｌ１
５Ａ、　Ａｍｔ％ＡｐｅＳＡｐｍＳＡｐｒ、Ａｒｇ、　
Ａｓｎ、　Ａｓｐ、　ＡｓｕＳＡｚｅ、　ＡｚｉｌＢａ
ｉ、　ＢｐｈｌＣａｎ、　Ｃｉｔ、　Ｃｙｓ、　Ｃｙｔ
ａｘ　Ｄａａｄ、　Ｄａｂ、　ＤａｄｄｌＤａｐ。

Ｄａｐｍ、　Ｄａｓｕ、　Ｄｊｅｎ、　Ｄｐａ、　Ｄｔ
ｃ、　Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、　Ｇｌｕ。

Ｇａｙ、　Ｇｕｖ、　ｈＡｌａＳｈＡｒｇ、　ｈＣｙｓ
ＳｈＧｌｎ、　ｈＧｌｕ。

Ｈｉｓ、　ｈｌｌｅ％ｈＬｅｕ、　ｈＬｙｓ、　ｈＭｅ
ｔ％ｈＰｈｅ、　ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、　ｈＴｈｒｌｈ
Ｔｒｐ、　ｈＴｙｒ、　Ｈｙｌｓ　ＨＶｐＳ３Ｈ’！ｐ
ｓｌｉｅ、Ｉｓｅ％　Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃ
ｎ、ＬｅｕＳ　Ｌｓｇ。

Ｌｙｓｌ　βＬｙｓ、　　ΔＬＹＳＳ　ＭｅｔＳ　Ｍｉ
ｍＳ　Ｍｉｎ、ｎＡｒｇｓＮｌｅ、Ｎｖｅ、Ｏｌｙ、０
ｒｎＳ　Ｐａｎ５　　Ｐｅｃ％　Ｐｅｎ％　Ｐｈｅ。

Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｐｓｅ＝　　Ｐｙａ
、Ｐｙｒ、Ｐｚａ。

Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、　
　βＴｈｉ、Ｔｈｒ。

Ｔｈｒ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、ＴｉｅＳ　Ｔｌｙ、Ｔｒｐｘ
　　Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ。

ａｌのようなし一形態の基を示す（Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ、　Ｌ
Ｑｂｋｅ：　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｖｏｌｕｍ
ｅ　Ｉ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５、ｘｘｎ−ｘｘ
ｎ頁；　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｖｏ
ｌｕｍｅ　　Ｘ　Ｖ／　ｌおよび２、Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ　１９７４を参照されたい〕。

式（ＩＶ、）の複素環式環系の適当な基は、特に、以下
の群の複素環式化合物の基である。

ピロリジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイ
ソキノリン（Ｃ）、デカヒドロイソキノリン（Ｄ）、オ
クタヒドロインドール（Ｅ）、オクタヒドロシクロペン
タ（ｂ）ピロール（Ｆ）、２−アザービシクロ（２，２
，２）オクタンＣＧ）、２−アザビシクロＣ２，２，２
〕へブタン（Ｈ）、２−アザスピロ（４，５）デカン（
＋）、２−アザスピロ（４，４）ノナン（Ｊ）、スピロ
〔（ビシクロ（２，２，２）へブタン）−２，３−ピロ
リジン〕（Ｋ）、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オ
クタン）−２，３−ピロリジン〕（Ｌ）、２−アザトリ
シクロ［：４．３．０．１’−）デカン（Ｍ）、デカヒ
ドロシクロへブタ［ｂ）ピロール（Ｎ）、オクタヒドロ
インインドール（０）、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ
〕ピロール（Ｐ）、２，３．３ａ、４，５．７ａ−へキ
サヒドロインドール（Ｑ）、テトラヒドロチアゾール（
Ｒ）、２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン（Ｓ）
、インオキサアゾリジン（Ｔ）、ピラゾリジン（Ｕ）、
ヒドロキシプロリン（Ｖ）。これらは、すべて、場合に
よっては置換されていてもよい。

ばＳ４．３４４，９４９、ＳＡ−４，３７４，８４７、５−Ａ４．３５０，７０４、ＥＰ−Ａ−５０，８００、ＥＰ−
Ａ−３１，７４１，ＥＰ−Ａ−５１，０２０、ＥＰ−Ａ
−４９，６５８、ＥＰ−Ａ−４９，６０５、ＥＰ−Ａ−
２９，４８８、ＥＰ−Ａ−４６，９５３、ＥＰ−Ａ−５
２，８７０、ＥＰ−ＡＬ２７１．８６５、ＤＥ−Ａ−３
，２２６，７６８、ＤＥ−Ａ−３，１５１，６９０゜Ｄ
Ｅ−Ａ−３，２１０，４９６、ＤＥ−Ａ−３，２１１，
３９７、ＤＥ−Ａ−３，２１１，６７６、ＤＥ−Ａ−３
，２２７，０５５、ＤＥ−Ａ−３，２４２，１５１゜Ｄ
Ｅ−Ａ−３，２４６，５０３およびＤＥ−Ａ、３，２４
６．７５７から知られている。

これらの複素環式化合物の若干は、更に、ＤＥ−Ａ−３
，８１８，８５０，３において提案されている。

もし個々の場合において別に説明していない場合は、ア
ルキルは、直鎖状または有枝鎖状のアルキルである。同
じことは、アルコキシ、アルアルキルまたはアルカノイ
ルのようなそれから誘導された基にも適用される。

（Ｃａ〜Ｃ＋　２）−アリールは、好適には、フェニル
、ナフチルまたはビフェニリルを示す。アリールオキシ
、アルアルキルまたはアロイルのようなそれから誘導さ
れた基は、それに従って説明される。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素好適には塩素
を示す。

可能な塩は、特に、アルカリ金属まｔ；はアルカリ土類
金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および例え
ばＨＣｌ２．　ＨＢｒ、　ＨｚＳＯイＨ３ＰＯ４％マレ
イン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸および酢酸のよう
な無機または有機酸との塩である。

式（Ｉ）の好適なペプチドは、Ｂが、Ａｒｇ、　Ｌｙｓ、　Ｏｒｍｔ　２，４−ジアミ
ノブチロイルまたはＬ−ホモアルギニン基（それぞれの
場合において側鎖のアミン基またはグアニジノ基は（ａ
ｌ）または（ａ、）に記載したようなＡによって置換さ
れていてもよい）を示し、Ｅが、場合によっては２−３−または４位においてハロ
ゲンにより置換されていてもよいフェニルアラニン、チ
ロシン、０−メチルチロシン、２−チエニルアラニン、
２−ピリジルアラニンまたはナフチルアラニンのような
環員としてアリール部分中に６〜１４個の炭素原子を含
有するし−またはＤ−配置の芳香族アミノ酸の基を示し
、Ｆ′が、ＡｒｇまたはＬｙｓのようなＬ−またはＤ−配
置の塩基性のアミノ酸（側鎖のグアニジノ基またはアミ
ノ基は（ａｌ）または（ａ２）に記載したＡにより置換
されていてもよい）の基を示すかまたは基−ＮＨ−（Ｃ
Ｈｚ）ｎ−（式中ｎ　＝　２−８　）を示し、そしてＫが、基−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｘ−Ｃｏ−（式中、ｘ　−
２−４）を示すかまたは直接的な結合を示すペプチドで
ある。

式（Ｉ）の特に好適なペプチドは、Ｂが、Ａｒｇ、　ＯｒｍまたはＬｙｓ　（側鎖のグアニ
ジノ基またはアミン基は、置換されていないかまたは（
ｃ＋〜ｃｓ）−アルカノイルリ−ロイル、（Ｃ，〜Ｃ，）−へテロアリ−ロイル、（
０１〜Ｃ．）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ．〜Ｃ＋
　ｚ）−アリールスルホニル（アリール、ヘテロアリー
ル、アリ−ロイル、アリールスルホニルおよびヘテロア
リ−ロイル基は場合によっては（ａ２）に記載したよう
に１、２、３または４個の同一または異なる基で置換さ
れていてもよい）によって置換されている〕を示し、Ｅが、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン
、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルア
ラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロ
フェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チ
ロシン、〇ーメチルチロシンまたはβ−（２−チエニル
）アラニンを示し、Ｋが、直接的な結合を示し、そしてＭが、直接的な結合を示すペプチドである。

式（Ｉ）の非常に特に好適なペプチドは、Ａが、水素、
（Ｄ）−または（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ，　（Ｄ）−または
（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓまたは（Ｄ）−または（Ｌ）−Ｈ−
Ｏｒｎを示し、Ｂが、Ａｒｇ，　ＯｒｎまたはＬｙｓ［側鎖のグアニジ
ノ基またはアミノ基は水素、（ＣＩ−Ｃ．）−アルカノ
イル、（ｃｙ〜Ｃ，、）−アリ−ロイル、（ＣＳ〜ＣＳ
）へテロアリ−ロイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスル
ホニルまたは（０６〜Ｃ１□）−アリールスルホニル（
アリール、ヘテロアリール、アリ−ロイル、アリールス
ルホニルおよびヘテロアリ−ロイル基は場合によっては
メチル、メトキシおよびハロゲンからなる系からの１，
２、３または４個の同一または異なる基で置換されてい
てもよい）によって置換されていてもよい〕を示し、Ｃ
が、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙｓ　　Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙまたはＰｒｏ−ｏｙｐ−ｃｔｙを示し、Ｅが、ＰｈｅまたはＴｈｉａを示し、Ｆが、５ｅｒｌＩＨｓｅｒ、　ＬｙｓｌＬｅｕ、　Ｖａ
ｌｖ　Ｎｌｅ、　ｌｉｅまたはＴｈｒを示し、Ｋが、直接的な結合を示し、Ｍが、直接的な結合を示し、Ｇが、式（ＩＶ）の複素環式環系の基（複素環式ピロリ
ジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイソキノ
リン（Ｃ）、シス−およびトランス−デカヒドロイソキ
ノリン（Ｄ）、シス−エンド−オクタヒドロインドール
（Ｅ）、シス−エキソ−オクタヒドロインドール（Ｅ）
、ｌ−ランス−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−
エンド−シスエキソ−トランス−オクタヒドロシクロペ
ンタノ（ｂ）ピロール（Ｆ）またはヒドロキシズロリン
（Ｖ）の基が好適である）を示し、Ｆ′が、Ａｒｇを示しそして ■が、ＯＨを示すペプチドである。

式（Ｉ）の非常に特に好適なペプチドは、例えばＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　１ａ−３ｅｒ　−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ　−Ｏｉ
ｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ａ　ｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｙ−Ｔｈ　１ａ−５ｅｒ　−（Ｄ
）−Ｔ　１ｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ａｒ
ｇ−Ａ　ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　１ｙ−Ｐｈｅ−Ｓ
ｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　ｉ　ｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−
（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ
−Ｐｈｅ−５ｅｒ　−（Ｄ）−Ｔ　ｉ　ｃ−Ｏｉ　ｃ−
Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａ　ｒｇ　−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　１
ｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨである。

更に、本発明は、（ａ）　Ｃ−末端遊離力ルポキシル基を有するフラグメ
ントまたはその活性化誘導体をＮ−末端遊離アミノ基を
有する適当なフラグメントと反応させるかまたは（ｂ）ペプチドを逐次的に合成し、場合によっては（ａ
）または（ｂ）により得られた化合物中の他の官能の保
護のために一時的に導入された１またはそれ以上の保護
基を離脱しそして場合によってはこのようにして得られ
た式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許容し得る塩に変
換することからなる式（１）のペプチドの製法に関する
ものである。

本発明のペプチドは、ペプチド化学の一般的に知られて
いる方法〔倒えばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏ
ｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、Ｖｏｌｕｍｅ　１５／２を参照されたい〕
によって、好適には例えばＢ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
ｌ：Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８５．２１
４９　（１９６３））またはＲ，Ｃ，５ｈｅｐｐａｒｄ
（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　
Ｒｅｓ。

η工、１１８　（１９８３））によって記載されている
ような同相合成によってまたは同等な既知方法によって
製造される。例えば、ウレタン保護基例えば第３級ブチ
ルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはフルオレニルメト
キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）　保Ｗ基が、ａ−アミノ保
護基として使用される。副反応の防止または特殊なペプ
チドの合成に対して必要である場合は、アミノ酸の側鎖
の官能基は、更に適当な保護基（例えばＴ、Ｗ、　　Ｇ
ｒｅｅｎｅ　：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓを参照され
たい）によって保護される。この場合においては、主と
してＡｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍ
ｔｒ）、Ａｒｇ（ＰＭＣ）、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（
Ａｃｍ）、Ｃｙｓ（ＳＢｕｔ）、Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）、
Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍ
ｏｃ）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ
（ＣＩ−ｚ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（０）、５ｅ
ｔ（Ｂｚｌ）、５ｅｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、
Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｒｐ（Ｍｔｓ）、Ｔｒｐ（ＣＩＯ
）、Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）またはＴｙ
ｒ（Ｂｕｔ）が使用される。

固相重合は、適当な樹脂に対する保護されｌ；アミノ酸
のカップリングを使用して、ペプチドのＣ−末端におい
てはじまる。この型の出発物質は、クロロメチル、ヒド
ロキシメチル、ベンズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）または
メチルベンズヒドリルアミノ（ＩＪＢＨＡ）基で変性さ
れたポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂に対し
てエステルまたはアミド結合により保護されたアミノ酸
を結合させることによって得ることができる。支持物質
として使用される樹脂は、商業的に得ることができる。

もし合成されるペプチドがＣ−末端において遊離アミド
基を有することを企図する場合は、普通ＢＨＡおよびＭ
ＢＨＡ樹脂を使用する。もしペプチドがＣ−末端におい
て第２級アミド基を有することを企図する場合は、クロ
ロメチルまたはヒドロキシメチル樹脂を使用しそして脱
離を相当するアミンを使用して実施する。もし例えばエ
チルアミドを得ることを望む場合は、ペプチドはエチル
アミンを使用して樹脂から脱離することができる。側鎖
保護基の脱離は、後で他の適当な試薬によって実施され
る。もしペプチド中のアミノ酸側鎖の第３級ブチル保護
基を保持することを企図する場合は、合成は例えばＲ，
Ｃ，５ｈｅｐｐａｒｄ：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
。

Ｃｈｅｍ、　　Ｃｏｍｍ、　　１９８２．　５８７に記
載されている方法を使用してアミノ酸のσ−アミノ基を
一時的に閉鎖するＦｍｏｃ保護基を使用して実施される
。アルギニンのグアニジノ官能は、過塩素酸ピリジンに
よるプロトン化（ｐｒｏｔｏｎａｔ　１ｏｎ）によって
保護されそして側鎖における他の官能アミノ酸の保護は
、接触移動水素添加によって脱離できるベンジル保護基
を使用してＣＡ、　　Ｆｅ１ｉｘ等：Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１３．４１９４（１９７８））
または液体アンモニア中のナトリウムによって（Ｗ、　
Ｒｏｂｅｒｔｓ：　Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　７６、６２０３（１９５４
））実施される。

例えばＢｏｃ保護基の場合においては塩化メチレン中の
トリフルオロ酢酸、またはＦｍｏｃ保護基の場合におい
てはジメチルホルムアミド中のピペリジンの２ｏｎ濃度
の溶液、のような適当な試薬を使用して樹脂にカップリ
ングしたアミノ酸のアミノ保護基を脱離した後、次に保
護されたアミノ酸を順次に所望する順序でカップリング
させる。中間的に得られたＮ−末端保護されたペプチド
樹脂は、次のアミノ酸誘導体との結合の前に、前述した
試薬によって脱閉鎖する。

ペプチド合成に使用されるすべての可能な活性化試薬、
特に、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−力
ルポジイミドのようなカルボジイミドを、カップリング
試薬として使用することができる〔例えばＨｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙ　ｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｖｏｌｕｍｅ　
１５／２を参照された〕。カンプリングは、この場合に
おいては、アミノ酸誘導体および活性化試薬およびもし
必要な場合は、例えばｌ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）（Ｗ、　Ｋｏｎｉｇ、　Ｒ，Ｇｅｉｇ
ｅｒ：　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　１０３．７０８（１９７０）：］、または］
３−ヒドロキンー４−オキソー３４−ジヒドロベンゾ−
トリアジン（ＨＯＯｂｔ）　　（Ｗ、　ＫＯｎｉｇ、　
Ｒ，Ｇｅｉｇｅｒ：　Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　１０３．２０５４（１９７０））のようなラ
セミ化−抑制添加剤を樹脂に添加することによって直接
実施することができる。しかしながら、または、対称は
無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとして
のアミノ酸誘導体の予備活性化を別個に実施しそして適
当な溶剤中の活性化物質の溶液をカップリングできるペ
プチド樹脂に加えることができる。

前述した活性化試薬の１種によるアミノ酸誘導体のカッ
プリングまたは活性化は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドンまたは塩化メチレンまたはこれらの溶
剤の混合物中で実施することができる。活性化されたア
ミノ酸誘導体は、慣習的に１．５〜４倍の過剰で使用さ
れる。不完全なカップリングが行われる場合においては
、カップリング反応は、次のアミノ酸のカップリングに
対して必要なペプチド樹脂のａ−アミノ基の脱閉鎖を予
め実施することなしに反復する。

カップリング反応のを利な進行は、例えばＥ、　Ｋａｉ
ｓｅｒ等［：Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　３４．５
９５（１９７０））によって記載されているようなニン
ヒドリン反応によって監視することができる。合成は、
また、例えばアプライドバイオシステムスからのペプチ
ドシンセサイザーモデル４３０Ａを使用して自動化する
ことができる。装置製造業者により与えられた合成プロ
グラムまたはさもなければ使用者自身によってつくられ
た合成プログラムを使用することができる。後者は、特
にＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸誘導体の使用におい
て使用される。

前述した方法でペプチドを合成した後、ペプチドは、例
えば液状弗化水素（好適にはＢｏｃ法によって製造され
たペプチドの場合において）またはトリフルオロ酢酸（
好適にはＦｍｏｃ法によって合成されたペプチドの場合
において）のような試薬を使用して樹脂から脱離するこ
とができる。これらの試薬は、樹脂からペプチドを開裂
するばかりでなく、アミノ酸誘導体の他の側鎖保護基を
も開裂する。この方法においては、追加的に、ＢＨＡお
よびＭＢＨＡ樹脂を使用してペプチドが遊離酸の形態で
得られる。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂を使用した場合に
、脱離を弗化水素まＩ；はトリフルオロメタンスルホン
酸を使用して実施する場合は、ペプチドは酸アミドとし
て得られる。ペプチドアミドを製造する他の方法は、西
独特許出願ｐ　３７１１８６６．８およびＰ　３７４３
６２０．１に記載されている。樹脂からのペプチドアミ
ドの脱離は、普通ペプチド合成に使用される中程度の強
度の酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理することによ
って実施される。固相合成に慣習的なフェノール、クレ
ゾール、チオクレゾール、アニソール、チオアニソール
、エタンジチオール、硫化ジメチル、硫化メチルエチル
または同様の陽イオンエントレイナーのような陽イオン
エントレイナー物質（ｅｎｔｒａｉｎｅｒ　　５ｕｂ−
ｓｔａｎｃｅｓ）が個々にまたは２またはそれ以上のこ
れらの補助剤の混合物として加えられる。この場合にお
いて、トリフルオロ酢酸または例えば塩化メチレンのよ
うな適当な溶剤によって稀釈使用することができる。

もしペプチドの第３級ブチルまたはベンジル側鎖保護基
が保持されるべきである場合は、特定の変性された支持
樹脂上で合成されたペプチドの脱離は、例えばＲ，Ｃ，
５ｈｅｐｐａｒｄ：　　Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　　１９８２．
　５８７頁に記載されているような塩化メチレン中の１
％トリフルオロ酢酸を使用して実施される。もし個々の
第３級ブチルまたはベンジル側鎖保護基が保持されるべ
きである場合は、合成および脱離法の適当な組み合わせ
が使用される。

Ｃ−末端アミド基またはω−アミノまたはω−グアニジ
ノアルキル基を有するペプチドの合成に対しては、５ｈ
ｅｐｐａｒｄによって記載されている変性支持樹脂が同
様に使用される。合成後、側鎖において十分に保護され
ているペプチドを樹脂から脱離しそして次に古典的な溶
液合成において適当なアミンまたはω−アミノアルキル
アミンまたはω−グアニジノアルキルアミンと反応させ
る。場合により存在する付加された官能基を既知の方法
で一時的に保護することが可能である。

ω−アミノアルキル基を有するペプチドを製造する他の
方法は、西独特許出願Ｐ３６３５６７０．０に記載され
ている。

本発明のペプチドは、好適には固相技術を使用して２つ
の一般的な保護基を使用する方法（ｔａｃｔｉｃｓ）に
よって合成される。

合成は、σ−アミン基の一時的閉鎖に対してＢｏｃまた
はＦｍｏｃ保護基を使用して、アプライドバイオシステ
ムスからの自動ペプチドシンセサイザーモデル４３０Ａ
を使用して実施される。

Ｂｏｃ保護基を使用する場合は、装置の製造業者によっ
て予めプログラムされた合成サイクルを合成に対して使
用する。

Ｃ−末端上に遊離カルボキシル基を有するペプチドの合
成は、アプライドバイオシステムスからの相当するＢｏ
ｃアミノ酸で官能化された（ヒドロキシメチル）フェニ
ルアセトアミドメチルスチレン樹脂（Ｒ，Ｂ、　Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄ：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

４３、２８４５（１９７８））上で実施される。同じ会
社からのＭＢＨＡ樹脂は、ペプチドアミドの製造に対し
て使用される。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドまたはＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドが
活性化試薬として使用される。活性化は、ＣＨ，ＣＱ、
、ＣＨｚＣ１２ｉ−ＤＭＦ混合物またはＮＭＰ中におい
て対称な無水物、１ＯＢｔエステルまたはＨＯＯｂｔエ
ステルとして実施される。活性化アミノ酸誘導体の２〜
４当量がカップリングに対して使用される。カップリン
グが不完全に行われた場合においては、反応を反復する
。

α−アミノ基の一時的保護に対してＦｍｏｃ保護基を使
用する場合は、アプライドバイオシステムスからの自動
ペプチドシンセサイザーモデル４３０Ａを使用して、本
発明者等自身の合成プログラムを合成に対して使用する
。合成は、適当なアミノ酸を使用して既知の方法によっ
てエステル化された（　Ｅ、　ＡＬｈｅｒｔｏｎ等：　
Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、　１９８１．３３６）バヘム（Ｂａｃｈｅｍ
）からのｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂〔
Ｓ。

Ｗａｎｇ：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９５．１
３２８（１９７３））上で実施される。ＨＯＢｔまたは
ＨＯＯｂｔエステルとしてのアミノ酸誘導体の活性化は
、ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を予
め計量したアミノ酸誘導体およびＨＯＢ　ｔまたはＨＯ
Ｏｂｔの混合物に添加することによって装置製造業者に
よって提供されたアミノ酸カートリッジ中で直接実施す
る。Ｆｍｏｃ−アミノ酸−ｏｏｂｔエステルは、同様に
、欧州特許比１１８７．１０７，６３４．５に記載され
ているようにして使用することができる。Ｆｍｏｃ保護
基の脱離は、反応容器中でＤＭＦ中のピプリジンの２０
％濃度溶液を使用して実施される。使用される反応性ア
ミノ酸誘導体の過剰は、１．５〜２．５当量である。も
しカップリングが完全でない場合は、Ｂｏｃ法における
ように反応を反復する。

本発明によるペプチドは、個々にまｔ；は組み合わされ
て、ブラジキニンアンタゴニスト作用を有す。これは単
離されたラットの子宮に対して、モルモットの回腸に対
してまたはモルモットの単離された肺動脈に対して種々
な方法で試験することができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏ
ｆ　　Ｅｘｐ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｖｏｌ、　２５
．　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　１９７０゜５
３−５５頁を参照されたい〕。

単離された肺動脈に対する本発明のペプチドの作用を試
験するために、４００〜４５０ｇの体重を有するモルモ
ット（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ）を、頚の背部を
強打することによって犠牲にする。

胸を切開しそして肺動脈を注意深く切開して取出す。周
囲の組織を注意深く除去しそして肺動脈を４５°の角度
で螺旋形に切断する。

長さ２．５ｃｍおよび幅３〜４ｍｍの脈管細長片（ｖｅ
ｓｓｅｌ　５ｔｒｉｐ）を１０ｍＱの容量の器官浴（ｏ
ｒｇａｎｂａｔｈ）中に固定しそしてそれをリンゲル溶
液でみｔ；す。

この溶液の組成（ミリモル／ｆｆ）は次の通りである。

ＮａＣＱ　　　　　　　　１５４ＫＣＱ　　　　　　　　　　５．６ＣａＣＱ２　　　　　　１．９ＮａＨＣＯｓ　　　　　　　２−４グルコース　　５．００２９５％およびＣＯ□　５％を溶液に導入し、この溶
液を３７°Ｃに加温する。ｐＨは７．４でありそして脈
管細長片上のプレロード（ｐｒｅｌｏａｄ）は１．０ｇ
である。

ヒュゴサヒス（ｌｕｇｏ　５ａｃｈｓ）からのレバー装
置（Ｌｅｖｅｒ　ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）およびＩＦ
モデム（ＨＦｍｏｄｅｍ）　（位置センサー）を使用し
て等張力性収縮を検出しそして補償してレコーダー（Ｂ
ＥＣ。

Ｇｏｅｒｚ　Ｍｅｔｒａｗａｔｔ　ＳＥ　４６０）上に
記録する。

１時間の平衡後に、実験をはじめる。脈管細長片がブラ
ジキニンの２Ｘ１０−’モル／ａに対する最高の感度に
達しな後（ブラジキニンは脈管細長片の収縮を招く）、
ペプチドをそれぞれの場合において５Ｘ１０−’〜ｌＸ
ｌ０−’モル／Ｑの投与量で１０分作用させそしてブラ
ジキニンを再び添加した後、比較対照に対立するブラジ
キニンの作用の減小を比較する。

部分的アゴニスト作用を検出するために、ペプチドをｌ
Ｘｌ０−’〜ｌＸｌ０−’モル／Ｑの投与量で使用する
。

投与量−作用曲線から計算した本発明のペプチドのＩＣ
Ｉ。値を第１表に示す。

本発明のペプチドの治療的有用性は、ブラジキニンおよ
びブラジキニン−関連ペプチドによって媒介され、生起
されまたは支持されるすべての病理学的状態を包含する
。これは、就中、創傷、火傷、皮疹、紅斑、浮腫、アン
ギナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ショック、炎
症、低血圧、痛み、痒疹および変化した精子運動能のよ
うな損傷を包含する。

それ故に、本発明は、また、医薬としての式（Ｉ）のペ
プチドの使用およびこれらの化合物を含有する薬学的製
剤に関するものである。

薬学的製剤は、無機または有機の薬学的に利用できる賦
形剤とともに個々のまたは組み合わされた式ＣＩ）の活
性物質の有効量を含有する。

投与は、経腸的に、非経口的に例えば皮下的、筋肉内的
または静脈内的に、舌下的に、表皮的に（ｅｐｉｃｕｔ
ａｎｅｏｕｓｌｙ）　、鼻内に、直腸的に、腟内的に、
頬内的にまたは吸入によって実施することができる。活
性物質の投与量は、哺乳動物の種類、体重、年令および
投与方法によってきまってくる。

本発明の薬学的製剤は、それ自体知られている溶液、混
合、顆粒化または錠剤被覆法によって製造される。

経口的投与または粘膜に対する塗布の場合においては、
活性化合物を、慣用の方法によって賦形剤、安定剤また
は不活性稀釈剤のような慣習的な添加剤と混合しそして
錠剤、被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、
アルコール性または油性懸濁液または水性、アルコール
性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用
し得る不活性賦形剤は、例えば、アラビヤゴム、マグネ
シャ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、
グルコース、フマール酸ステアリルマグネシウム、また
は澱粉特にとうもろこし澱粉である。この場合において
、製剤は乾式および湿式顆粒として与えることができる
。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば、ヒマワリ油
およびタラ肝油のような植物または動物油である。

局処塗布に対する製剤は、水性または油性溶液、ローシ
ョン、乳濁液またはゲル、軟膏または脂肪軟膏またはも
し可能である場合は噴霧形態として与えることができる
。もし必要ならば、重合体の添加によって粘着性を改善
することが可能である。

鼻内投与形態の場合においては、化合物を普通の方法に
よって安定剤または不活性稀釈剤のようなこの目的に対
して慣習的な補助剤と混合しそして水性、アルコール性
または油性懸濁液または水性、アルコール性または油性
溶液のような適当な投与形態にする。キレート剤、エチ
レンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラ酢酸、ク
エン酸、酒石酸またはそれらの塩を、水性鼻内製剤に添
加することができる。鼻用溶液の投与は、計量されＩ；
噴霧器、増粘成分を有する鼻部下剤または鼻ゲルまたは
鼻クリームによって実施することができる。

吸入による投与の場合においては、不活性担体ガスを使
用した噴霧器または加圧ガスバックを使用することがで
きる。

静脈内的、皮下的、表皮的または皮肉的投与の場合にお
いては、もし必要ならば等張化剤またはｐＨ調整剤およ
び安定剤、乳化剤または他の補助剤のような薬学的に慣
習的な補助剤とともに、活性化合物またはその生理学的
に許容し得る塩を、溶液、懸濁液または乳濁液にする。

体液中における前述した若干の医薬の半減期が短かいた
めに、注射可能な持続性の製剤の使用が有効である。使
用してもよい医薬形態は、例えば油性結晶懸濁液、微小
カプセル、ロンドまたは移植片である。後者を、組織相
容性重合体から特に例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸
共重合体またはヒトアルブミンを基にした重合体のよう
な生体内劣化できる重合体から合成することができる。

局処塗布および吸入による投与用の形態に対する適当な
投与量範囲は、０．０１〜５ｉａｇ／ｍＱを含有する溶
液でありそして全身投与用の形態の場合は０．０１−１
０ｍｇ／　ｋｇが適当である。

略号のリストアミノ酸に対して使用される略号は、Ｅｕｒｏｐ。

Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９（１９８４）に記
載されているようなペプチド化学において慣習的な３−
文字コードに相当する。更に使用される略号は以下に示
す通りである。

Ａｃｍ　　　　アセトアミドメチル ε−Ａｈｘ　　ε−アミノヘキサノイルＡｏｃ　　　　
シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタ
ン−３−３−カルボＯＣｕｔｚｌＱ−ＺＭＦｎｐＦｍｏｃｅ４−ＭｅｂｚｌＭｔｒｔｓＭＰＯｉｃＯｐｒニル第３級ブチルオキシカルボニル第３級ブチルベンジル４−クロロベンジルオキシカルボニルジメチルホルムアミド２．４−ジニトロフェニル９−フルオレニルメトキシカルボニルメチル４−メチルベンジル４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニルスルホ
ニルメシチレン−２−スルホニルＮ−メチルピロリジンシス−エンド−オクタヒドロインドール−２−イルカルボニルインオキサゾリジン−３−イルカルボニルＰｍｃ　　　　　２　、２　、５　、７　、８−ペンタ
メチルクロマン−６−スルホニルＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸Ｔｃｓ　　　　４−メチルフェニルスルホニルＴｈ１ａ
　　　　２−チエニルアラニルＴｉｅ　　　　１．２．
３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニ
ルＴｒｔ　　　　　トリチル以下の実施例は、本発明を以下の実施例に限定すること
なしに、本発明のペプチドの好適な固相合成法を説明す
ることを企図するものである。

以下のアミノ酸誘導体を使用した。

Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（ｌＪｔｒ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−（Ｄ）
−Ａｒｇ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａ、ｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｃ）
Ｈ，Ｆｍｏｃ−）１ｙｐ−０）１．　Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ
−００ｂｔ、　Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−００ｂｔ、　Ｆｍｏ
ｃ−Ｐｈｅ−００ｂｔ、　Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）
−００ｂｔ、　Ｆｍｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−ＯＨ，Ｆｍ
ｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｏｃ−ＯＨ，Ｆｍｏ
ｃ−Ｔｈｉａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨ，Ｆｍｏ
ｃ−（Ｄ）−Ａｓｎ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−β−ＡｌローＯ
Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ。

実施例　ｌＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈでエステル化したツ
バビオヘムからのｐ−ベンジルオキシベンジルアルコー
ル樹脂（仕込み量約０．５ミリモル／ｇ樹脂）上のＦｍ
ｏｃ法によって、アプライドバイオシステムスからのペ
プチドシンセサイザーモデル４３０Ａを使用してＨ−（
Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨを
逐次的に合成した。

樹脂１９を使用しそして合成をＦｍｏｃ法のために変性
した合成プログラムの助けによって実施した。

それぞれの場合において、ＨＯＯｂｔ　Ｏ，９５ミリモ
ルと一緒に遊離カルボキシル基を有するアミノ酸誘導体
１ミリモルをシンセサイザーのカートリッジに計量して
添加する。ＤＭＦ４＋ｉＱに溶解しそしてＤＭＦ中のジ
イソプロピル−カルボジイミドの０．５５モル溶液２ｍ
Ｑを添加することによって、これらのアミノ酸の予備活
性化をカートリッジ中で直接実施する。

他のアミノ酸のＨＯＯｂｔエステルをＮＭＰ　　６ｍＱ
に溶解しそしてそれから同様に、その場において予備活
性化したアミノ酸と同様に、ＤＭＦ中の２０％ピペリジ
ンを使用して予め脱閉鎖した樹脂にカップリングさせる
。合成の完了後に、ペプチドを、トリフルオロ酢酸を使
用して側鎖保護基を同時的に除去しながら陽イオンエン
トレイナーとしてチオアニソールおよびエタンジチオー
ルを使用してペプチドを樹脂から脱離する。トリフルオ
ロ酢酸を除去した後に得られた残留物を、反復して酢酸
エチルで処理（ｄｉｇｅｓｔ）　Ｌそして遠心分離する
。残った残留物を１０％濃度の酢酸を使用してセファデ
ックスＯＬＨ２０上でクロマトグラフィー処理する。純
粋なペプチドを含有する７ラクシヨンを合しそして凍結
乾燥した。

ＭＳ（ＦＡＢ）：　１２９４（Ｍ＋　Ｈ）以下の実施例
２〜２４のペプチドを、実施例１と同様にして製造しそ
して精製した。

実施例　２Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−（Ｄ）−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２９４（Ｍ＋　Ｈ）実施例　３Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｔｈｉａ−Ａｒ
ｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１３０６（Ｍ十Ｈ）実施例　４Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２９４（ＩＪ＋　Ｈ）実施例　５Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ
ｙ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｎ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３３５（Ｍ＋Ｈ）実施例　６Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ
ｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２４４（Ｍ＋　Ｈ）実施例　７Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−
ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１３９３（Ｍ十〇）実施例　８Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　ｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１２５０（Ｍ十Ｈ）実施例　９Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−（Ｄ）−Ａｓｎ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｔｈｉ
ａ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３３３（Ｍ＋　
Ｈ）実施例　１０Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｏｐｒ−（Ｄ）Ｔｉｃ−Ｔｈｉａ−Ａｒｇ
−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１３０１（Ｍ＋　Ｈ）実施例　１
１Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−（Ｄ）−Ｇｌｎ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｔｈｉ
ａ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３４７（Ｍ＋　
Ｈ）実施例　１２Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ
ｙ−Ｔｈ　ｉａ−３ｅｒ−Ｇｌｙ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−０）ＩＭＳ（ＦＡＢ）：　　１３０７（
Ｍ十Ｈ）実施例　１３Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２４１（Ｍ＋　Ｈ）実施例　１４Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　１ａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３９７（Ｍ
＋　Ｈ）実施例　１５Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−β−Ａｌａ−（Ｄ）−Ｔｉｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３２１（Ｍ＋
　Ｈ）実施例　１６Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｇｌｙ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２２０（Ｍ＋　Ｈ）実施例　１７Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−３ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｔｈｉａ−Ａｏ
ｃ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３３０（Ｍ＋Ｈ）実施例　１８Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｏｃ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｔｈｉａ−Ａｒ
ｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３３０（Ｍ＋　Ｈ）実施例　１９Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−３ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ
−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１２９０（Ｍ＋Ｈ）実施例　２０Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｏｐｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２３６（Ｍ＋　Ｈ）実施例　２１Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｏｐｒ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　ｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２３６（Ｍ＋　Ｈ）実施例　２２Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｐｒ−Ａｒｇ
−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２５２（Ｍ＋　Ｈ）実施例　２３Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−３ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ａｏｃ
−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１２９０（Ｍ＋　Ｈ
）実施例　２４Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔ　ｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒ
ｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１２９０（Ｍ十Ｈ）実施例２５〜
２７トリフルオロ酢酸による側鎖保護基および樹脂からのペ
プチドの脱離を室温で３０分に限定する以外は実施例１
と同様にしてＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇ　ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＣＤ）−Ｔｉｃ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ＯＨおよびＨ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）Ｔｉ
ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（！Ｊｔｒ）−ＯＨおよびＨ−（Ｄ
）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−０Ｈを製造した。このように選択された条
件下においては、アルギニン上のＭｔｒ保護基の無視で
きる脱離のみが行われる。部分的に脱閉鎖された″ペプ
チドを逆相物質上のクロマトグラフィー処理によって分
離しそして精製した。

２５：Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１５０６（Ｍ＋Ｈ
）２６：Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−（Ｍｔｒ）−Ｐｒｏ−Ｈ
ｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０ＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１７
１８（Ｍ＋　Ｈ）２７：Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（
Ｍｔｒ）−０ＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１５０６（Ｍ＋Ｈ
）以下の実施例２８〜３１のペプチドを、実施例２５〜
２７と同様にして製造しそして精製した。

実施例　２８Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｈｙｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１４６２（Ｍ十
Ｈ）実施例　２９Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　ｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　　１４６２（
Ｍ十Ｈ）実施例　３０Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｈｙｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−５ｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）；　１４５３（Ｍ＋　
Ｈ）実施例　３１Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｈｙｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−３ｅｒ（Ｄ）−Ｔｉｅ−Ａｏｃ
−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１５０２（Ｍ＋　Ｈ
）実施例　３２Ｈ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−３ｅｒ
−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ
。

ペプチド合成は、自動ペプチドシンセサイザー（アブラ
イドビオシステムスからのモデル４３０Ａ）およびそれ
自体修正された合成プログラムにより、Ｆｍｏｃ−アミ
ノ酸−００ｂｔエステルを使用して、ＥＰ−Ａ　２６４
．８０２に記載されている型の結合基で変性されたアミ
ノメチル樹脂１ｇ上で実施した。この目的に対して、そ
れぞれの場合において、適当なアミノ酸誘導体１ミリモ
ルを製造業者により提供されたカートリッジに計量添加
しそしてＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ
−Ｈｙｐ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−（Ｄ）−Ｔ　１ｃ−Ｏ
ＨはＨＯＯｂＬ　Ｏ，９５ミリモルとともにカートリッ
ジに計量して添加する。

その場におけるこれらのアミノ酸の予備活性化は、ＤＭ
Ｆ４＋＋＋（２に溶解しそしてＤＭＦ中のジイソプロピ
ルカルボジイミドの０．５５Ｍ溶液２ｍ（ｌを添加する
ことによってカートリッジ中で直接実施する。他のアミ
ノ酸のＨ００ｂｔエステルは、ＮＭＰ５ｍＯ，に溶解し
そしてそれからその場で予備活性化したアミノ酸と同様
に、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して予めその脱
閉鎖した樹脂にカップリングさせる。その場で活性化さ
れたアミノ酸は二重にカップリングされる。合成の完了
後に、陽イオンエントレイナーとしてチオアニソールお
よびｍ−フレソールを含有したトリフルオロ酢酸で側鎖
保護基を同時的に除去するようにして樹脂からペプチド
−４−アミノブチルアミドを脱離する。トリフルオロ酢
酸の除去後に得られた残留物を酢酸エチルで反復して処
理しそして遠心分離する。残った粗製ペプチドを、ＩＮ
酢酸を使用してセファデックス０Ｇ２５上でクロマトグ
ラフィー処理する。純粋なペプチドを含有するフラクシ
ョンを合しそして凍結乾燥した。

実施例３３〜３５の化合物を、実施例３２と同様にして
製造した。

実施例　３３Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ−
Ｐｈｅ−５ｅｒ−（Ｄ）　−Ｔ　１ｃＰｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨ２）４−ＮＨ２実施例　３４ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−’Ｔｉｃ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）　４−ＮＨ２実施例　３５ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｈｙ
ｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ
−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨｚ）ａ−ＮＨ２実施例３６〜１
６１の化合物を、実施例１に記載した方法によって合成
した。

実施例　３６Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇ　１
ｙ−Ｔｈ　ｉａ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：　１３０７（Ｍ＋
Ｈ）実施例　３７Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１３０７（Ｍ＋　Ｈ）実施例実施例Ｈ−（Ｄ）ＡｒｇＡｒｇＰｒｏ｝１ｙｐＧｌｙＴｈｉａＳｅｒ−（Ｄ）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＨｙｐＰｒｏＧｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）− Ｔｉｃ−ＰｒｏＰｈｅ−Ａｒｇ０ＨＴｉｃＰｒｏＰｈｅ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１３９７（Ｍ＋　Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１２４１（Ｍ＋　Ｈ）実施例実施例Ｈ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＡｒｇＰｒｏ｝１ｙｐＧｌｙ−ＴｈｉａＧｌｙ−（Ｄ）− Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＨｙｐＰｒｏＧｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ一β一Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＡｌａ−（Ｄ）−Ｔｉｅ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（
ＦＡＢ）：１２６０（Ｍ＋　Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６１（Ｍ＋　Ｈ）実施例実施例Ｈ−（Ｄ）Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＨｙｐＰｒｏ−Ｇｌｙ−ＴｈｉａＧｌｙ（Ｄ）Ｈ−（Ｄ）ＡｒｇＡｒｇＰｒｏ｝１ｙｐＧｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−β ＴｉｃＡｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＡｌａ（Ｄ）Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ０ＨＭＳ（ＦＡＢ）：１２６０（Ｍ＋　Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６１（Ｍ十Ｈ）実施例実施例４ｌＨ（Ｄ）−Ａｒｇ−（Ｄ）−Ａｒｇｌｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａＳｅｒ− Ｈ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ１｛ｙｐＰｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａＳｅｒ−（Ｄ）− （Ｄ）Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＴｉｃＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１２９０（Ｍ＋　Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１３９７（Ｍ十〇）実施例Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−（ＤＩＡｒｇＰｒｏ｝１ｙｐＧｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ− （Ｄ）ＴｉｅＡｏｃＡｒｇ−ＯＨ実施例５ｌＭＳ（ＦＡＢ）：１２９０（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＡｒｇＨＹＩ）−ＰｒｏＧｌｙＡｏｃ−Ｓｅｒ（Ｄ）実施例Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ−ＯＨＨ（Ｄ）ＡｒｇＡｒｇ−ＨｙｐＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：１２７４（Ｍ＋　Ｈ）ＴｉｃＴｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３１２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−（Ｄ）−ＡｒｇＡｒｇ−ＨＹＩ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ一β−Ａｌａ−（Ｄ）実施例 −ＴｉｅＡｏｃ−Ａｒｇ０ＨＨ−（Ｄ）ＡｒｇＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−ＧｌｙＴｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１２７４（Ｍ＋　Ｈ）ＴｉｃＴｉｅＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３１２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ（Ｄ）−Ａｒｇ−ＡｒｇＰｒｏ−Ｈｙｐ−ＧｌｙＴｈｉａ β Ａｌａ（Ｄ）実施例Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ０ＨＨ−（Ｄ）ＡｒｇＡｒｇＰｒｏＰｒｏＧｌｙ−ＴｈｉａＳｅｔ（Ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：１２７４（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２７４（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ（Ｄ）Ａｒｇ−Ａｒｇｌｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＡｓｐＳｅｒ（Ｄ）実施例ＴｉｃＡｏｃＡｒｇ−ＯＨ１−（Ｄ）−Ａｒｇ−ＡｒｇＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−
ＭＳ（ＦＡＢ）：１２５２（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２０３（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ｛Ｄ）−ＡｒｇＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−（
Ｄ）Ｔｉｃ−Ａｏｃ−ＡｒｇＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２５２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−実施例Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８９（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例６ｌＭＳ（ＦＡＢ）．１３２３．７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈ　ｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−実施例Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−ＣＤ）−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２６２（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＲ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９７．７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−ＴｈｉａＳｅｒ（Ｄ）一実施例Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＲＨ−（Ｄ）Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−
Ｓｅｒ−（Ｄ）−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２７６（Ｍ十Ｈ）Ｔｉｅ−（Ｄ）−０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）二１３０４．６（Ｍ＋Ｈ）Ｈ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＰｒｏＰｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）− 実施例Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２６０（Ｍ十Ｈ）Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−ＡｒｇＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）．１３０４．６（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９８（Ｍ十〇）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｎｏｗ）−ＰｒｏＰｒｏ
−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ− 寅施例（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）Ａｒｇ−ＡｒｇＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：１３２７（Ｍ十Ｈ）Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９８（Ｍ＋Ｈ）Ｈ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（ＮＯ，）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−実施例（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−（Ｄ）Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＰｒｏＰｒｏＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（ＤＩＭＳ（ＦＡＢ）：１３３３ＣＭ＋　Ｈ）Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例７ｌＵＳ（ＦＡＲ）：１２８２ＣＭ十Ｈ）Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｎｏｗ）Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−実施例（Ｄ）−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＲＨ（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（ＮＯｘ）−Ｐｒｏ−ＨｙｐＧ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ− ＵＳＣＦＡＲ）：１３４９（Ｍ＋　Ｈ）（Ｄ）Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３２９．７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉａＳｅｔ−Ｄ−Ｔｉｃ− 実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＲＨ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−精Ｓ（ＦＡＢ）：１３０２（Ｍ＋　Ｈ）（Ｄ）−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３４３（Ｍ十Ｈ）ＨＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ
−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１１４２（Ｍ＋　Ｈ）Ａｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＰｒｏＨｙｐ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ− 実施例Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ（−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＭＳ（ＦＡＢ）：１３２４（Ｍ十Ｈ） −Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３３（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
ＧｌｙＰｈｅＳｅｔ−Ｄ− 実施例ＴｉｃＡｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＨｙｐＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ０ｉｃＭＳ（ＦＡＢ）：１４３８（Ｍ＋　Ｈ） −ＡｒｇＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９６（Ｍ＋　Ｈ）ＨＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａＳｅｒ−Ｄ−Ｔｉｅ実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　ｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３０２（Ｍ＋　Ｈ）ＤＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例８ｌＭＳ（ＦＡＢ）：１２１９（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｔ−ＤＴｉｅ０ｉｃ−Ａｒｇ− 実施例ＯＨＨＡｒｇ（Ｔｏｓ）Ｐｒｏ−ＨｙｐＧ１ｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−ＴｉｃＡｏｃＭＳ（ＦＡＢ）：１１４２（Ｍ＋　Ｈ） −Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（ＧＯ−ＮＨ−Ｃ＠Ｈｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３３（Ｍ＋　Ｈ）１−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｈｙｐ−ＰｒｏＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｔ−Ｄ実施例Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＰｈｅＳ
ｅｔＤＴｉｃ−ＯｉｃＭＳ（ＦＡＢ）：１４３８（Ｍ＋　Ｈ） −Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２９６（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＰｒｏＰｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａＳｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ− 実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＳｅｒＭＳ
（ＦＡＢ）：１２８６（Ｍ＋　Ｈ）ＤＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２１９（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−ＡｒｇＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−ＤＴｉｅ０ｉｃＡｒｇ− 実施例ＯＨＨ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｓｅｒ−ＤＴｉｃ−ＡｏｃＭＳ（ＦＡＢ）：１１２６（Ｍ＋　Ｈ） −Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（−ＣＯ−ＮＨＣａＨｓ） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−実施例Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０ＨＡｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈ
ｅ−Ｓｅｔ−ＤＴ　ｉｃ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１２１７（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例９ｌＭＳ（ＦＡＢ）：１３２４（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ
−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８０（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅ
ｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ突施例 −ＯＨＨ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｔ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１１４８（Ｍ＋　Ｈ）Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２０３（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（一ＣＯ−ＮＨ−Ｃａｎｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−実施例Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ
−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＡｏｃＭＳ（ＦＡＢ）：１２３９（ｌＪ＋　Ｈ） −Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２６６（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ実施例 −Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＲＡｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ一ＭＳ（ＦＡＢ）：１２２５（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例Ｉｓ（ＦＡＲ）：１３０８（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−４ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉａＳｅｔ−Ｄ−Ｔｉｃ実施例Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＳｅｒＤ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８８（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４２２（Ｍ＋　Ｈ）Ａｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ａｏｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３０（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉａＳｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ実施例Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ＰｒｏＨｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−ＭＳ（ＦＡＢ
）：１２８８（Ｍ＋　ｎ）Ｔｉｃ−ＡｏｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４４４（Ｍ＋　Ｈ）Ａｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−実施例Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ａｒｇ−ＨＶｐ−ＰｒｏＧｌｙ−Ｔｈｉａ−ＳｅｒＤ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−ＡｒｇＭＳ（ＦＡＢ）：Ｌ３・３０（ＩＪ＋　Ｈ） −ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１１４８（Ｍ十Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−実施例Ｔｉｅ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ（一ＣＯ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｈｙｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−ＭＳ（ＦＡＢ）：１４４０（Ｍ＋　Ｈ）Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３９（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（−ＧＯ−ＮＨ−ＣａＨｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−実施例Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−０｝！Ｈ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−ＳｅｒＭ
Ｓ（ＦＡＢ）：１２２５（Ｍ＋　Ｈ） −Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２２５（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−
Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２０９（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（一００ＮＨ−ＣｓＨｓ） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ− 実施例Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉａＳｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３７９（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２７２（Ｍ＋　Ｈ）ＨＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−実施
例ＩｌｌＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＡｃＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ
−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＭＳ（ＦＡＢ）：１４４２（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３１４（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧＩｙ−Ｔｈｉａ実施例 −Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０ＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｙ−ＴｈｉａＳｅｒ−Ｄ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３７（Ｍ十Ｈ）ＴｉｃＡｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４２８（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ，Ｈｓ）−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−実施例Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ　（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙＭＳ（ＦＡＢ）：１３５１（Ｍ＋　ｎ）Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６５（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４１４（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ実施例 −ＳｅｒＤＴｉｅ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　（　ニコチノイル）−Ｐｒｏ
−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３５３（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｈｉａ−Ｓｅｔ−ＤＴｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３８１（Ｍ＋　ｎ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ） −ｐｒｏ−ＨｙｐＧｌｙＴｈｉａＳｅｔ−Ｄ実施例Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−ＤＡｒｇ−Ｌｙｓ（ＧｏＮＨ−Ｃ，Ｉｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ
ＭＳ（ＦＡＢ）：１４３０（Ｍ＋　Ｈ） −Ｓｅｒ−ＤＴｉｃ０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３９５（Ｍ＋　Ｈ）ＨＤ−ＡｒｇＬｙｓ　（ニコチノイル） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ− 実施例Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨＤ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ＰｒｏＨｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−ＤＭＳ（ＦＡＢ）
：１３５９（Ｍ十Ｈ）Ｔｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４５８（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（−ＣｏＮＨ−ＣｓＨｓ）ＰｒｏＰｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ実施例 −Ｓｅｔ−Ｄ−Ｔｉｃ０ｉｃ−Ａｒｇ０ＨＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｐｒ
ｏ−ＨｙｐＧｌｙ−Ｔｈｉａ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３７３（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６７（Ｍ十Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ＰｒｏＰｒｏ−ＧｌｙＰｈｅＳｅｔ−Ｄ− Ｔｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４３６（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（−Ｇｏ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−
Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ実施例 −Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨＬｙｓ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｙ−Ｐｈｅ−ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：１３８９（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３１（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ実施例Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ｝１−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（−Ｃｏ−ＮＨＣｓＨｓ）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＰｈｅＭＳ（ＦＡＢ）：１４５２（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−ＤＴｉｃ０ｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３４５（Ｍ十Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−ＨｙｐＧ１ｙＰｈｅ− 実施例Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＰｒｏＰｒｏＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−ＴｉｅＭＳ（ＦＡＢ）：１３４７（Ｍ＋　ｎ）０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４０８（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（−ＣＯ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｐｒ
ｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−実施例ＳｅｒＤ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　（　＝　：２チノイル）Ｐｒ
ｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６１（Ｍ＋　Ｈ）Ｐｈｅ−ＳｅｒＤ−Ｔｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３７５（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　
Ｉｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔ　ｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４２４（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｄ−ＡｒｇＯｒｎ　（ニコチノイル） −Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−ＧＩＭ実施例Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０ＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｏｒｎ　（ニコチノイル）−ＰｒｏＰｒｏＧｌｙＭＳ（ＦＡＢ）：１３６７（Ｍ＋　Ｈ）Ｔｈ　ｉａ−Ｓｅｔ−ＤＴｉｅ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３５１（Ｍ＋　Ｈ）ＨＤＡｒｇＯｒｎ　（−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ，Ｈ，）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
ｃｔｙ実施例Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ０ＨＨＤＡｒｇＯｒｎＣｏ−ＮＨＣｓＨｓ） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３８１（Ｍ十Ｈ）Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１４２８（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ０『ｎ（ニコチノイル）−Ｐｒｏ−ＨｙｐＧｌｙ−Ｔｈｉａ実施例一Ｓｅｒ−ＤＴｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−ＬｙｓＯｒｎ（ニコチノイル）ＰｒｏＰｒｏＧｌｙ−ＴｈｉａＭＳ（ＦＡＢ）：１３３９（Ｍ＋　Ｈ） −ＳｅｔＤＴｉｃ０ｉｃＡｒｇ０Ｈ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３２３（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ（−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ＠Ｈ６）−Ｐｒ
ｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ実施例ＳｅｒＤ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ（−ＣＯ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−ＭＳ（ＦＡＢ）：１３５３（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−ＤＡｒｇ０「ｎ（ニコチノイル） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実
施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３４５（Ｍ十Ｈ）Ｈ−ＤＡｒｇ−Ｏｒｎ（Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ＠Ｉｓ）−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ実施例 −Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−ＤＡｒｇ−Ｏｒｎ（−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＰｈｅＭＳ（ＦＡＢ）：１３７５（Ｍ十Ｈ） −Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３５９（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ（ニコチノイル）Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− 実施例Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ（ニコチノイル）Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３３（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３１７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−ＬｙｓＯｒｎ（Ｃｏ−ＮＨＣａＨｓ） −Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ− 実施例Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯｉｃＡｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ（−Ｃｏ−ＮＨ−ＣｓＨｓ）Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１３４７（Ｍ＋　Ｈ）Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３１（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＰｒｏＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）Ｔｉｃ実施例Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｏｒｎ　（　ニコチノイル）−Ｐｒｏ
−Ｈｙｐ−ＧＩｙ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１２１８（Ｍ＋　Ｈ）Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−０１｛
実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６１（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ
ａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ− Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３４（Ｍ十〇）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＨｙｐＧｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ） −Ｔｉｃ− 実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−ＬｙｓＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−
Ｔｉｃ−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２４８（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＲ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３４（Ｍ＋Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ
ａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ− 実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−ＬｙｓＰｒｏＰｒｏ−ＧｌｙＰｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ− ＭＳ（ＦＡＢ）：１２２６（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ実施例ＭＳ（ＦＡＢ）：１２１２（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ−Ｌｙｓ−ＬｙｓＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔ
ｉｃ−実施例０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−ＭＳ（ＦＡＢ）：１２４２（Ｍ＋　Ｈ）Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨＥＰ−Ａ３２２．３４８に記載された構造ＭＳ（ＦＡＲ）：１２２ｇ（Ｍ＋　Ｈ）実施例Ｈ−ＬｙｓＬｙｓｐ『ｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＴｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ一０ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１２３２ＣＭ＋　Ｈ）１−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒ。

Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ａｏｃ
−Ａｒｇ−ＮＨ。

ＭＳ（ＦＡＢ）：１２’６７（Ｍ＋　Ｈ）Ｈ２Ｃ＝ＯＮＨＨ２（ポリスチレン）を有する樹脂を使用して実施例３２と同様にして実施例
１６２〜１６４の化合物を製造した。

外名実施例Ｈ−Ｄ−ＡｒｇＡｒｇＰｒ。

Ｈｙｐ−ＧｌｙＰｈｅｅｒＴｉｃ− Ａｏｃ−Ａｒｇ−ＮＨ２ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８３（Ｍ十〇）実施例 −ＤＡｒｇ−ＡｒｇＨＹｐ−Ｐｒ。

ＧｌｙＰｈｅｅｒ −ＴｉｃＡｏｃ−Ａｒｇ−ＮＨ２ＭＳ（ＦＡＢ）：１２８３（Ｍ＋　Ｈ）実施例

Claims

【特許請求の範囲】１）式（ I ）Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｇ−Ｍ−Ｆ
′−Ｉ（ I ）のペプチドおよびその生理学的に許容し
得る塩。上記式において、Ａは、（ａ＿１）水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルカノイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルスルホニル〔それぞれの場合において、１、２または３個の水素原子は、場合よってはカルボキシル、アミノ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿
１＿２）−アリールおよび（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−ア
リール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルからなる系から
の１、２または３個の同一または異なる基によって置換
されていてもよく、または、それぞれの場合において１
個の水素原子は場合によっては（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−シ
クロアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルホニ
ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルキルスルホニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
９）−ヘテロアリールおよび（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテ
ロアリールオキシからなる系からの基によって置換され
ていてもよくそして１個または２個の水素原子はカルボ
キシル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カ
ルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
ルおよび（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）−アルキルからなる系からの１または２個の
同一または異なる基によって置換されている〕を示すか
、（ａ＿２）（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、カル
バモイル（これは場合によっては窒素上において（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールによって置換されてい
てもよい）、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アリーロイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アリールスルホニルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ＿３〜
Ｃ＿９）−ヘテロアリーロイル〔（ａ＿１）および（ａ＿２）に定義された基において
、それぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール
、アリーロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリ
ーロイルは、場合よってはカルボキシル、アミノ、ニト
ロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイ
ルおよび（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルか
らなる系からの１、２、３または４個の同一または異な
る基によって置換されていてもよい〕を示すか、または（ａ＿３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１は、（ａ＿１）または（ａ＿２）におい
てＡについて定義した通りであり、Ｒ＾２は、水素またはメチルを示し、Ｒ＾３は、水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル好適には（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル（これは、場合によっては、アミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモ
イル、グアニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイド、
メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロ
フェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル
、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フ
タルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル
またはシクロヘキシルによってモノ置換されていてもよ
いそして置換されたアミノとは基−ＮＨ−Ａを表わしそし
て置換されたグアニジノとは基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ
Ｈ−Ａ（式中Ａは（ａ＿１）または（ａ＿２）に定義し
た通りである）を表わす）を示す〕の基を示し、Ｂは、側鎖が置換されていてもよいＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸を示し、Ｃは、式（IIIａ）または（IIIｂ）Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ（IIIａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−ＣＯ（IIIｂ）〔式中、Ｇ′は互に独立して式
（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は、これらが結合している
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素
環式モノ−、ビ−またはトリ環式環系を形成する）の基
を示しそしてｎは２〜８である〕の基を示し、Ｅは、芳香族アミノ酸の基を示し、Ｆは、互に独立して側鎖が置換されていてもよい中性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族ア
ミノ酸の基を示すかまたは直接的な結合を示し、（Ｄ）−Ｔｉｃは、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の基を示し、Ｇは、Ｇ′に対して前述した通りであるかまたは直接的
な結合を示し、Ｆ′は、Ｆに対して前述した通りであるか、基−ＮＨ−
（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｎ＝２〜８）を示すかまたは
Ｇが直接的な結合を示さない場合は直接的な結合を示す
ことができ、Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ＿２または−ＮＨＣ＿２Ｈ＿５で
あり、Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＯ−（式中
、ｘ＝１〜４）を示すかまたは直接的な結合を示しそし
てＭは、Ｆに対して定義した通りである。２）Ｂが、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４−ジアミノ
ブチロイルまたはＬ−ホモアルギニン基（それぞれの場
合において側鎖のアミノ基またはグアニジノ基は請求項
１の（ａ＿１）または（ａ＿２）に記載したようなＡに
よって置換されていてもよい）を示しＥが、場合によっては２−、３−または４ −位においてハロゲンにより置換されていてもよいフェ
ニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、２−チ
エニルアラニン、２−ピリジルアラニンまたはナフチル
アラニンのような環員としてアリール部分中に６〜１４
個の炭素原子を含有するＬ−またはＤ−配置の芳香族ア
ミノ酸の基を示し、Ｆ′が、ＡｒｇまたはＬｙｓのようなＬ−またはＤ−配
置の塩基性のアミノ酸（側鎖のグアニジノ基またはアミ
ノ基は請求項１の（ａ＿１）または（ａ＿２）に記載し
たＡにより置換されていてもよい）の基を示すかまたは
基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中ｎ＝２〜８）を示し
、そしてＫが、基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＯ−（式中、ｘ＝
２〜４）を示すかまたは直接的な結合を示す請求項１記
載の式（ I ）のペプチド。３）Ｂが、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ〔側鎖のグアニ
ジノ基またはアミノ基は、置換されていないかまたは（
Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルカノイル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
３）−アリーロイル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリ
ーロイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルスルホニルま
たは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールスルホニル（ア
リール、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスル
ホニルおよびヘテロアリーロイル基は場合によっては（
ａ＿２）に記載したように１、２、３または４個の同一
または異なる基で置換されていてもよい）によって置換
されている〕を示し、Ｅが、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロ
ロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、
３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニル
アラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシンまたはβ−（
２−チエニル）アラニンを示し、Ｋが、直接的な結合を示し、そしてＭが、直接的な結合を示す請求項１および（または）２記載の式（ I ）のペプチド。４）Ａが、水素、（Ｄ）−または（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、
（Ｄ）−または（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓまたは（Ｄ）−また
は（Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎを示し、Ｂが、Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ〔側鎖のグアニジノ
基またはアミノ基は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルカ
ノイル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アリーロイル、（Ｃ
＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
）−アリールスルホニル（アリール、ヘテロアリール、
アリーロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリー
ロイル基は場合によってはメチル、メトキシおよびハロ
ゲンからなる系からの１、２、３または４個の同一また
は異なる基で置換されていてもよい）によって置換され
ていてもよい〕を示し、Ｃが、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙまたはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙを示し、Ｅが、ＰｈｅまたはＴｈｉａを示し、Ｆが、Ｓｅｒ、Ｈｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎ
ｌｅ、ＩｌｅまたはＴｈｒを示し、Ｋが、直接的な結合を示し、Ｍが、直接的な結合を示し、Ｇが、式（IV）の複素環式環系の基（複素環式ピロリジ
ン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイソキノリ
ン（Ｃ）、シス−およびトランス−デカヒドロイソキノ
リン（Ｄ）、シス−エンド−オクタヒドロインドール（
Ｅ）、シス−エキソ−オクタヒドロインドール（Ｅ）、
トランス−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−エン
ド−、シス−エキソ−、トランス−オクタヒドロシクロ
ペンタノ〔ｂ〕ピロール（Ｆ）またはヒドロキシプロリ
ン（Ｖ）の基が好適である）を示し、Ｆ′が、Ａｒｇを示しそしてＩがＯＨを示す請求項１〜３の何れかの項記載の式（
I ）のペプチド。５）（ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有するフラグ
メントまたはその活性化誘導体をＮ−末端遊離アミノ基
を有する適当なフラグメントと反応させるかまたは（ｂ）ペプチドを逐次的に合成し、場合によっては（ａ
）または（ｂ）により得られた化合物中の他の官能の保
護のために一時的に導入された１またはそれ以上の保護
基を離脱しそして場合によってはこのようにして得られ
た式（ I ）の化合物をその生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる請求項１〜４の何れかの項記載の
式（ I ）のペプチドの製法。６）医薬としての請求項１〜４の何れかの項記載の式（
Ｉ）のペプチドの使用。７）ブラジキニンおよびブラジキニン−関連ペプチドに
よって媒介され、生起されまたは支持される病理学的状
態の治療に対する請求項１〜４の何れかの項記載の式（
I ）のペプチドの使用。８）請求項１〜４の何れかの項記載の式（ I ）のペプ
チドを含有する薬剤。