JPH02180836A

JPH02180836A - 経皮吸収促進製剤

Info

Publication number: JPH02180836A
Application number: JP99289A
Authority: JP
Inventors: Joji Yamahara; 條二山原; Atsunori Takeda; 武田　穆典
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1990-07-13
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2648508B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は経皮吸収促進作用を有する製剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕医薬品
の投与方法として、経口投与や注射による投与が広〈実
施されているが、経口投与の場合には薬効成分の吸収が
不充分であったり、胃腸障害等の副作用が発生するなど
の欠点を有している。一方、注射剤による投与はショッ
ク等の副作用の発生、あるいは患者への負担がある。

近年、医薬品による副作用の軽減のため薬物の経皮投与
による外用製剤の研究がなされている。しかし、外用製
剤による投与も充分な経皮吸収性が得られていないこと
が多い。

外用製剤による投与は、薬物がその治療効果を最大限に
発揮させるためには、その薬剤が基剤中から皮膚の内部
に移行し、患部に到達することが必要である。そのため
、外用製剤において基剤中に分散又は溶解している薬物
の経皮吸収性を高めるための種々の工夫がなされている
。

例えば、患部に外用製剤を塗布後、被覆する密封療法が
ある。しかし、密封療法は、患者に不快感を与えたり、
部位によっては実施が難しい場合もある。また、経皮吸
収促進剤として、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、エイシン（Ａｚｏｎ
ｅ）■（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等が公知の物質
として報告されているが、いずれも経皮吸収促進効果、
安全性、使用域の面で必ずしも満足すべきものではない
。

一方、本発明の実験例で用いた抗炎症ステロイド剤であ
るプレドニゾロンは抗炎症作用、免疫抑制作用などの生
理活性を有することが知られ、広く用いられている０例
えば、慢性関節リウマチなどの治療にあたって、経口剤
又は注射剤として適用され、効果を挙げているが、ショ
ック等の副作用が報告されている。また、プレドニゾロ
ンを軟膏又はクリーム剤として用いている例があるが、
患部に塗布しても皮膚の内部に浸透せず、患部に到達せ
ず、効果を充分に発揮することはできないとされている
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題に鑑み、種々の生薬について経
皮吸収促進作用を検討した。その結果、日本薬局方収載
のショウキョウ、ショウズク、大黄、黄柏のアセトン抽
出エキスが経皮吸収促進作用を示すことを知った。そこ
で本発明ではこれらのうちのショウキョウとショウズク
の有効成分について更に検討した。

ショウズクは多年生草木、ＥＩｅＬｔａｒｉａ　ｃａｒ
ｄｏ−ａ＋ｏｍｕｍ　ｌ１ａｔｏｎの果実・種子に含ま
れ、主成分はｄ−α−酢酢酸シルビニルＴｅｒｐｉｎｙ
ｌ　ａｃｅＬａｔｅ）、ｄ−ｔｘ−テルピネオール（Ｔ
ｅｒｐｉｎｅｏｌ）　、Ｌ８−シネオール（ｃｉｎｅｏ
ｌ）、リモネン（１ｉｍｏｎｅｎ）などのモノテルペノ
イドを多く含有していることが知られている。

ショウズクのアセトン抽出エキスについてカラムクロマ
トグラフィーにより、分離・精製し、構造を確認し、経
皮吸収性を検討した。

即ち、市販の日本薬局方収載のショウズクを乾燥後粉砕
し、１０倍量のアセトン中に３日間冷浸し、抽出を３回
繰り返し、濾過後４０°Ｃ以下で減圧濃縮し、試料とし
た。抽出エキスの薄層クロマトグラフィーを行ったとこ
ろ、図１のクロマトグラムを得た。

次に、その抽出エキスをシリカゲルを吸着剤としたカラ
ムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ルの混合溶媒（２０：１→１：１）により分画し、分画
１及び分画２より主化合物を単離・精製し、赤外吸収ス
ペクトラム（ＩＲ）　、核磁気共鳴スペクトラム（ＮＭ
Ｒ）を用いて構造を同定したところ、分画１は酢酸チル
ピニル、分画２はテルピネオールであった。

酢酸チルピニル　　　　　テルピネオール同様にして、
ショウキョウについてその有効成分を検討した。

ショウキョウはショウガの根茎に含まれ、主成分は、ジ
ンギベレン（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｅｎｅ）　、ビサロン（
ｂｉｓａｌｏｎｅ）、α−ピネン（ｐｉｎｅｎｅ）、カ
ンフエン（Ｃａｍｐｈｅｎｅ）、１．８−シネオール（
ｃｉｎｅｏｌｅ）、β−フエランドレン（ｐｈｅｌｌａ
ｎｄｒｅｎｅ）　、ミルセン軸ｙｒｃｅｎｅ）などのテ
ルペノイドが含まれていることが知られている（Ｖａｒ
ｍａ　Ｋ、に、、　ＢｈａＬｔａｃｈａ−ｒｙｙａ　Ｓ
、　ｃ、１　ｅｔ、　ａｌｌＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
　１Ｂ＋　９７９（１９６２）、Ｋａｍｉ　Ｔ、、　Ｈ
ａｙａｓｈｉ　Ｓ、、　ｅｉ　ａｔ、　Ｐｈｏ−ｔｏｃ
ｈｅｍｉｓＬｒｙ＋　ＩＬ　３３７２（１９７２））。

市販の日本薬局方収載のショウキョウを乾燥後粉砕し、
１０倍量のアセトン中に３日間冷浸し、抽出を３回繰り
返し、濾過後４０°Ｃ以下で減圧濃縮し試料とした。抽
出エキスの薄層クロマトグラフィーを行ったところ図２
のクロマトグラムを得た。

次にその抽出エキスをシリカゲルを吸着剤としたカラム
クロマトグラフィーにより分画を行い分画１よりジンギ
ベレン、分画２よりジンギベロールを単離し、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）、赤外吸収スペクトラム（Ｉ
Ｒ）　、核磁気共鳴スペクトラム（ＮＭＲ）、’１１遺
分析計（ＭＳ）を用いて構造を同定した。

■ ｌｌａジンギベレンジン千ベロール次に、生薬成分ショウズク、シジウキタウより抽出単離
し、構造ｒ＋１！認した酢酸チルピニル、テルピネオー
ル、ジンギベレン、ジンギベロールを用いて下記の方法
により経皮吸収促進作用を検討した。

体重１５〜２５ｇのｄｄｙ系雄性マウス（オリエンタル
バイオサイエンス）の腹部を除毛剤を用いて除毛し、２
４時間放置後、除毛した部分の皮膚を剥離し、脂肪など
を除去した。剥離した皮膚をフランツ型デフニージョン
セル（クラウンガラス社製、アメリカ）に固定し、下記
の実験例１に示す方法に従って、プレドニゾロンの水性
軟膏剤を用いて経皮吸収性を検討した。対照として、既
知の経皮吸収促進剤であるエイシン（Ａｚｏｎｅ）　”
　（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）を用いた。

その結果、ジンギベレン、ジンギベロール、テルピネオ
ール、酢酸チルピニルはいずれも経皮吸収性が優れてい
ることを見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、ジンギベレン、ジンギベロール、テル
ピネオール、酢酸チルピニルのいずれか１種を含有する
ことを特徴とする経皮゛吸収促進製剤を提供するもので
ある。

本発明において、酢酸チルピニル、テルピネオール、ジ
ンギベレン、ジンギベロールは通常用いられる外用剤基
剤中に経皮吸収促進のための助剤として添加されるが、
本発明の製剤中のこれらの添加量は薬効成分の種類等に
よって異なり特に限定されないが、外用剤全量の５％−
／Ｖ以上配合するのが好ましい。

本発明において、酢酸チルピニル、テルピネオール、ジ
ンギベレン、ジンギベロールとしては生薬成分抽出エキ
スから単離・精製した成分を用いても、あるいは市販の
化合物を用いてもよい。

本発明の経皮吸収促進製剤は皮膚もしくは毛髪などに適
用することにより吸収され、薬理効果が期待される多く
の外用製剤、例えば、液体スプレー剤、ローション剤、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル・ゾル・エアロゾル剤、パッ
プ剤、テープ剤等に有利に使用することができる。

本発明の経皮吸収促進製剤の利用により薬効が増加する
ものの例として、下記の実験例に示したプレドニゾロン
の他に、デキサメタシンなどのステロイド系抗炎症剤、
インドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剤、ジフェン
ヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、スルファメチゾール等
のサルファ剤、テトラサイクリン等の抗生物質、ナフチ
オメート等の抗真菌剤、アクチノマイシン等の抗悪性腫
瘍剤、アミノピリン等の鎮痛剤、プロスタグランジン類
製剤、パルビタール等の催眠剤、レセルピン等の向精神
薬、レボドパ等の抗パーキンソン病剤、ジゴキシン等の
強心剤、塩酸プロプラノール等の抗不整脈剤、レセルピ
ン等の高血圧剤などが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。

〔発明の効果〕

以下、実験例において、本発明の効果を詳細に説明する
。

実験例１（経皮吸収性試験）抗炎症ステロイド剤であるプレドニゾロン１０ｍｇに酢
酸チルピニル、テルピネオール、ジンギベレン、ジンギ
ベロールのいずれかヲ各々２００ｍｇ添加し、基剤とし
て日本薬局方収載の親水軟膏の処方である、プロピレン
グリコール１００ｎ＋ｇ　。

イソプロピルアルコール６９０１１Ｉｇを加えて、全１
１ｇとし親水軟膏Ｍｉ液を！Ｊｌ！！！シ、試料１〜４
とした。

別に、経皮吸収促進剤の代わりにリンゲル液２００■を
添加した親水軟膏懸濁剤を調製し、コントロールとした
。

また、市販の経皮吸収促進剤エイシン０を同様に２００
ｍｇ配合して親水軟膏懸濁剤を調製し、対照試料とした
。

経皮吸収の実験に体重１５〜２５ｇのｄｄｙ系雄性マウ
スの腹部を除毛クリームで除毛し、７０％エタノールで
清拭し、２４時間放置後、除毛した部分の皮膚のみを剥
離し、脂肪分を除去した後、フランツ型デフニージョン
セルに皮膚を固定し、１時間放置後、調製した上記の試
料１〜４及びコントロール、対照試料の各々２ａＺを精
秤し、生理食塩水（０，９％ＮａＣ１）　８−を加え、
１５０ｒｐｍで撹拌混合し、塗布した。塗布面積は１　
、７７ｃｎ＋”である。

各試料を塗布後、１０時間及び２０時間後、セルより皮
膚を採取し、常法により薬物を抽出し、下記高速液体ク
ロマトグラフィーの条件により、薬物の残存量を測定し
、皮膚吸収率を測定した。

〈高速液体クロマトグラフィー条件〉移動相：４０％アセトニトリル流速：　０．１＋ｌ／ｍｉｎ検　出：２５４ｎ−紫外吸収結果を図３に示す。

図３より本発明の経皮吸収促進剤である酢酸チルピニル
、テルピネオール、ジンギベレン、ジンギベロールのい
ずれもコントロール、市販の経皮吸収促進剤エイシン■
よりも著しい経皮吸収促進作用を示した。

実験例２酢酸チルピニル及びテルピネオールの濃度変化による吸
収促進作用を検討した。

即ち、実験例１において酢酸チルピニル又はテルピネオ
ールの添加量を５％Ｖ／Ｖ、　１０％Ｖ／Ｖ。

工５％Ｖ／Ｖ、　２０％Ｖ／Ｖとなるように処方し、実
験例１と同様に経皮吸収促進作用を調べた。

結果を図４に示す。

これより、酢酸チルピニル及びテルピネオールは５％Ｖ
／Ｖにおいても著しい経皮吸収促進作用を示している。

またテルピネオールは濃度依存性を示さなかったが、酢
酸チルピニルは濃度依存性を示した。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１プレドニゾロン１０■に酢酸チルピニル２００　ｍｇを
加えて混合し、基剤として、プロピレングリコール１０
０■とイソプロピルアルコール６９０■を加えて全ｆｆ
１１ｇとし、懸濁剤とした。

実施例２プレドニゾロン１０■に酢酸チルピニル２００１１１ｇ
を加えて溶解し、基剤として、日本薬局方収載の親水軟
膏の処方である白色ワセリン２５０■、ステアリルアル
コール２００■、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０
■及びモノステアリン酸グリセリン１０■をとり、水浴
上で７５°Ｃで加熱して溶解し、攪拌した。

これに、あらかじめバラオキシ安息香酸メチル及びパラ
オキシ安息香酸プロピルとプロピレングリコール１２０
■を加え、必要ならば加温して溶解し、精製水を適量加
えて全ｆｆ１１ｇとした。

これを約７５℃に加温し、かき混ぜて乳液とした後、冷
却し固まるまでよくかき混ぜ０／Ｗ型の軟膏を製造した
。

実施例３実施例２において「酢酸チルピニル」の代わりに「テル
ピネオール」を２００■加え、以下実施例２と同様にＯ
／Ｗ型の軟膏を製造した。

実施例４実施例２において「酢酸チルピニル」の代わりに「ジン
ギベレン」を２００１１１ｇ加え、以下実施例２と同様
にＯ／Ｗ型の軟膏を製造した。

実施例５実施例２において「酢酸チルピニル」の代わりに「ジン
ギベロール」を２００■加え、以下実施例２と同様にＯ
／Ｗ型の軟膏を製造した。

【図面の簡単な説明】

図１はシジウズクのアセトン抽出エキスの薄層クロマト
グラム、図２はショウキョウのアセトン抽出エキスの薄
層クロマドグラド、図３は実験例１の結果を示すグラフ
、図４は実験例２の結果を示すグラフである。出順人代理人古谷馨図図 ’ＪＬ腓創：　１％にｅ（Ｓ町）２／１０％Ｈ２Ｓｏ、
、加熱図％Ｖ／ｙ

Claims

【特許請求の範囲】

ジンギベレン（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｅｎｅ）、ジンギベロ
ール（Ｚｉｎｇｉｂｅｒｏｌ）、テルピネオール（Ｔｅ
ｒｐｉｎｅｏｌ）、酢酸チルピニル（Ｔｅｒｐｉｎｙｌ
　ａｃｅｔａｔｅ）のいずれか１種を含有することを特
徴とする経皮吸収促進製剤。