JPH02169522A - インターロイキン1ポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents
インターロイキン1ポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、インターロイキン1ポリペプチド並びにその
主要部を有するポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤
に関する。
主要部を有するポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤
に関する。
インターロイキン1ポリペプチド(以下、IL−1と略
記する)は、マクロファージ細胞をはじめとする諸々の
細胞から産生され・る生理活性物質である。その代表的
な生理活性として、T細胞及びB細胞に対する分化増殖
促進作用、リンパ球活性化作用、マクロファージの活性
化作用、発熱惹起作用、プロスタグランジンE2の産生
誘導作用及び線維芽細胞の増殖促進作用等が知られてお
り(Oppenhaim、 J、J、ら、 Immu
nology Today、 7巻。
記する)は、マクロファージ細胞をはじめとする諸々の
細胞から産生され・る生理活性物質である。その代表的
な生理活性として、T細胞及びB細胞に対する分化増殖
促進作用、リンパ球活性化作用、マクロファージの活性
化作用、発熱惹起作用、プロスタグランジンE2の産生
誘導作用及び線維芽細胞の増殖促進作用等が知られてお
り(Oppenhaim、 J、J、ら、 Immu
nology Today、 7巻。
45頁、 1986年; Dinarello、C,
A、、 Reviews ofInfectious
Dlseases、 6巻、51頁、 1984年)
、生体における免疫ti!福等の調節因子として、重要
な役割を担っている。 IL−1の有するこれらの多様
な生理活性が注目され、 IL−1の抗癌作用、放射線
照射等による骨髄機能傷害に対する予防治療効果、r!
、染症に対する予防治療効果、鎮痛・消炎効果などが報
告[Nakamura、 S、ら、 Jpn、J、Ca
ncer Res、+77巻、767頁、 1986
年; Neta、R,ら+ J、 Immunol、
。
A、、 Reviews ofInfectious
Dlseases、 6巻、51頁、 1984年)
、生体における免疫ti!福等の調節因子として、重要
な役割を担っている。 IL−1の有するこれらの多様
な生理活性が注目され、 IL−1の抗癌作用、放射線
照射等による骨髄機能傷害に対する予防治療効果、r!
、染症に対する予防治療効果、鎮痛・消炎効果などが報
告[Nakamura、 S、ら、 Jpn、J、Ca
ncer Res、+77巻、767頁、 1986
年; Neta、R,ら+ J、 Immunol、
。
136巻、 2483頁、 1986年; 0zaki
、Y、ら、 Infectionand Immuni
ty、 55巻、 1436頁、 1987年:特
開昭62−292726(12/19)、 PCT W
O3B103031(515)]され、医薬品としての
有用性が明らかにされてきている。
、Y、ら、 Infectionand Immuni
ty、 55巻、 1436頁、 1987年:特
開昭62−292726(12/19)、 PCT W
O3B103031(515)]され、医薬品としての
有用性が明らかにされてきている。
本発明者等は、IL−1の薬理学的有用性について、更
に鋭意研究の結果、全く意外にも非経口投与のみならず
経口投与においても優れた抗潰瘍作用を示すことを見い
出し、本発明を完成した。
に鋭意研究の結果、全く意外にも非経口投与のみならず
経口投与においても優れた抗潰瘍作用を示すことを見い
出し、本発明を完成した。
本発明には、各種動物由来のインターロイキン1ポリペ
プチド並びにその主要部を有するポリペプチド、即ち抗
潰瘍活性が消失しない限度において修飾されたポリペプ
チドが、その対象物質として用いられる。
プチド並びにその主要部を有するポリペプチド、即ち抗
潰瘍活性が消失しない限度において修飾されたポリペプ
チドが、その対象物質として用いられる。
これらの対象物質は、天然から抽出されたもの、遺伝子
組み換え技術により製造されたもの、化学的に合成され
たもののいずれでもよい。
組み換え技術により製造されたもの、化学的に合成され
たもののいずれでもよい。
好ましい対象物質としては、α型ヒ1−IL−1(Fu
rutani、Y、ら、 Nucleic Ac1d
s Res、、 13巻。
rutani、Y、ら、 Nucleic Ac1d
s Res、、 13巻。
5869頁、 1985年; March、C,J、ら
、 Nature、 315巻。
、 Nature、 315巻。
641頁、 1985年)、即ち下記の第1表の式[1
1で示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド:第1
表 Sar W Lys Tyr Glu Phe Sar l1e Thr Ala Ala Val Ser 5er 11e Leu Val Thr Leu Leu Thr l1e Phe Phe Tyr Pha Phe l1e Cys Lad Pro Phe 5er Asn Phe Met 11e Leu Asn 11e Arg Ala Ala Ala Leu Lys Phe Asp Lys Asp Asp Arg IIs 5er Ala Gln Asp Lys Glu Mat Thr Gly 5er Trp Glu Thr Thr Ser Vat Ala Thr Lys Ala Gly Gly Phe Leu Ser Arg IIs l1e Asp Ala Leu XAspGln )(is Asn Leu Met Gly Ala Ala Lys l1e Lys Thr Gln Glu Asp Gin Pro Glu l1e Glu Thr Asn Hls Gly 丁hr Ala His Pr。
1で示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド:第1
表 Sar W Lys Tyr Glu Phe Sar l1e Thr Ala Ala Val Ser 5er 11e Leu Val Thr Leu Leu Thr l1e Phe Phe Tyr Pha Phe l1e Cys Lad Pro Phe 5er Asn Phe Met 11e Leu Asn 11e Arg Ala Ala Ala Leu Lys Phe Asp Lys Asp Asp Arg IIs 5er Ala Gln Asp Lys Glu Mat Thr Gly 5er Trp Glu Thr Thr Ser Vat Ala Thr Lys Ala Gly Gly Phe Leu Ser Arg IIs l1e Asp Ala Leu XAspGln )(is Asn Leu Met Gly Ala Ala Lys l1e Lys Thr Gln Glu Asp Gin Pro Glu l1e Glu Thr Asn Hls Gly 丁hr Ala His Pr。
Gin Asp Tyr
Pro Pro 5er
Asn Val
Lys Tyr
Asn Gin
Tyr Leu
Asp Glu
Tyr Lys
丁hr Val
Leu Tyr
Pro Val
Pro Lys
Leu Leu
Lys Asn
Asn Leu
Trp Val
11e Thr
Asp Phe Gin Ile Leu
Glu Asn Gin Ala式[I] (上記式中WはSer又はAlaを意味し、XはAsn
又はAspを意味する。)、そのN末端から1〜14残
基及び/又はC末端から1〜4残基のアミノ酸或いはペ
プチドが欠失したポリペプチド(ヨーロッパ公開特許第
0188920号)やアミノ酸変換体(Cameron
*P、 M、ら、 J、 Exp、 Mad、、
164巻、237頁、 1986年; Wlngf
iald、P、ら、 Eur、J、 Biochem、
。
Glu Asn Gin Ala式[I] (上記式中WはSer又はAlaを意味し、XはAsn
又はAspを意味する。)、そのN末端から1〜14残
基及び/又はC末端から1〜4残基のアミノ酸或いはペ
プチドが欠失したポリペプチド(ヨーロッパ公開特許第
0188920号)やアミノ酸変換体(Cameron
*P、 M、ら、 J、 Exp、 Mad、、
164巻、237頁、 1986年; Wlngf
iald、P、ら、 Eur、J、 Biochem、
。
165巻、537頁、 1987年)が挙げられる。
また、β型のヒトIL−1(Auron、P、ら、 P
roc。
roc。
Natl、Acad、Sci、USA、 81巻、 7
909頁、 1984年)、即ち下記の第2表の式[I
I]で示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド: 第2表 Ala Pro Val Arg Ser L
eu Asn Cys Thr LeuArg As
p Ser Gin Gin Lys Ser Le
u Val MetSer Gly Pro Ty
r Glu Leu Lys Ala Leu Hls
Leu Gin Gly Gin Asp Met
Glu Gin Gin ’/alVal Phe
Ser Met Ser Phe Val G
ln Gly GluGlu Ser Asn Am
p Lys Ile Pro Val Al
a LeuGly Leu Lys Glu Lys
Asn Leu Tyr Leu 5erCys V
al Leu Lys Asp Asp Lys P
ro Thr LeuGln Leu Glu Se
r Val Asp Pro Lys Asn Tyr
Pro Lys Lys Lys Met Glu L
ys Arg Phe ValPheAsn Lys
IIs Glu IIs Asn Asn Lys
LeuGlu Phe Glu Ser Ala
Gln Phe Pro Asn TrpTyr
Ile Ser Thr Ser Gln Ala
Glu Asn MetPro Val Ph
e Leu Gly Gly Thr Lys Gl
y GlyGln Asp IIs Thr Asp
Phe Thr Met Gin PheVat
Ser Set 式[II] や、そのN末端から1〜3残基及び/又はC末端から1
〜3残基のアミノ酸或いはペプチドが欠失したポリペプ
チド(Mosley、B、ら、 Proc、Natl、
Acad、Sci。
909頁、 1984年)、即ち下記の第2表の式[I
I]で示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド: 第2表 Ala Pro Val Arg Ser L
eu Asn Cys Thr LeuArg As
p Ser Gin Gin Lys Ser Le
u Val MetSer Gly Pro Ty
r Glu Leu Lys Ala Leu Hls
Leu Gin Gly Gin Asp Met
Glu Gin Gin ’/alVal Phe
Ser Met Ser Phe Val G
ln Gly GluGlu Ser Asn Am
p Lys Ile Pro Val Al
a LeuGly Leu Lys Glu Lys
Asn Leu Tyr Leu 5erCys V
al Leu Lys Asp Asp Lys P
ro Thr LeuGln Leu Glu Se
r Val Asp Pro Lys Asn Tyr
Pro Lys Lys Lys Met Glu L
ys Arg Phe ValPheAsn Lys
IIs Glu IIs Asn Asn Lys
LeuGlu Phe Glu Ser Ala
Gln Phe Pro Asn TrpTyr
Ile Ser Thr Ser Gln Ala
Glu Asn MetPro Val Ph
e Leu Gly Gly Thr Lys Gl
y GlyGln Asp IIs Thr Asp
Phe Thr Met Gin PheVat
Ser Set 式[II] や、そのN末端から1〜3残基及び/又はC末端から1
〜3残基のアミノ酸或いはペプチドが欠失したポリペプ
チド(Mosley、B、ら、 Proc、Natl、
Acad、Sci。
tJsA、 84巻、 4572頁、 1987年)が
、好ましい対象物質として挙げられる。
、好ましい対象物質として挙げられる。
更に、前記のポリペプチド類の誘導体、即ち該ポリペプ
チドの頭上の@鎖官能基、N末端のアミノ基又はC末端
のカルボキシル基を利用して形成される誘導体、例えば
カルボキシル基と脂肪族アルコールとのエステル類、第
1もしくは第2アミンとの酸アミド頚、アミノ基のN−
アシル誘導体、ヒドロキシル基の0−アシル誘導体、カ
ルバモイル基の水解体又はポリエチレングリコール等に
よる修飾体、更には該ポリペブチ、ドのカルボキシル基
又はアミノ基等とで形成される塩、例えば水酸化すI・
リウム、水酸化カリウム、アルギニン、カフェイン、プ
ロ力イン、塩酸、グルコン酸等との塩も本発明の対象物
質として挙げられる。
チドの頭上の@鎖官能基、N末端のアミノ基又はC末端
のカルボキシル基を利用して形成される誘導体、例えば
カルボキシル基と脂肪族アルコールとのエステル類、第
1もしくは第2アミンとの酸アミド頚、アミノ基のN−
アシル誘導体、ヒドロキシル基の0−アシル誘導体、カ
ルバモイル基の水解体又はポリエチレングリコール等に
よる修飾体、更には該ポリペブチ、ドのカルボキシル基
又はアミノ基等とで形成される塩、例えば水酸化すI・
リウム、水酸化カリウム、アルギニン、カフェイン、プ
ロ力イン、塩酸、グルコン酸等との塩も本発明の対象物
質として挙げられる。
本発明の対象物質の投与形態としては、経口。
非経口投与のいずれでもよい、その投与量は症状、年齢
により異なるが、0.1μg〜10mg/kg/日好ま
しくは1μg〜5mg/kg/日である。
により異なるが、0.1μg〜10mg/kg/日好ま
しくは1μg〜5mg/kg/日である。
本発明の対象物質の製剤化に際しては、賦形剤や安定化
剤を添加するのが好ましい、安定化剤としては2例えば
アルブミン、グロブリン、ゼラチン、プロタミン、プロ
タミン塩、グルコース、ガラクトース、キシロース、マ
ンニトール、グルクロン酸、トレハロース、デキストラ
ン、ヒドロキシエチルデンプン、非イオン界面活性剤(
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシブロビレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンブロックポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、
ショI!脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル)
等が挙げられる。
剤を添加するのが好ましい、安定化剤としては2例えば
アルブミン、グロブリン、ゼラチン、プロタミン、プロ
タミン塩、グルコース、ガラクトース、キシロース、マ
ンニトール、グルクロン酸、トレハロース、デキストラ
ン、ヒドロキシエチルデンプン、非イオン界面活性剤(
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシブロビレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンブロックポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、
ショI!脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル)
等が挙げられる。
本発明の対象物質は、文献記載の方法、例えばヨーロッ
パ公開特許第0188920号、ヨーロッパ公開特許第
0155549号、前記引用文献及び後記参考例に記載
の方法やこれらの方法に準じた方法により製造すること
ができる。
パ公開特許第0188920号、ヨーロッパ公開特許第
0155549号、前記引用文献及び後記参考例に記載
の方法やこれらの方法に準じた方法により製造すること
ができる。
尚、本明細書では記載の簡略化のために以下の略号を使
用する。
用する。
DNA
DNA
DNA
RNA
TP
ATP
CTP
GTP
TTP
p
bp
D
DS
TT
GE2
以下に、
アデニン
シトシン
グアニン
チミン
デオキシリボ核酸
相補性DNA
リボ核酸
伝令RNA
アデノシン三リン酸
デオキシアデノシン三リン酸
デオキシシチジン三リン酸
デオキシグアノシン三リン酸
デオキシチミジン三リン酸
塩基対
キロ塩基対
キロダルトン
ラウリル硫酸すl−リウム
ジチオスレイトール
プロスタグランジンE2
本発明の対象物質の抗潰瘍効果につき、実験例を挙げ具
体的に説明する。
体的に説明する。
実験例1 抗潰瘍作用
叉ユニ1
後記参考例1で製造したヒトIL−1αについて、ラッ
トの実験的胃潰瘍に対する効果を、ロバートらの方法(
Robert、A、ら* Gastroenterol
ogy、 77巻、433頁、 1979年)に準じて
評価した。即ち、ウィスター系雄性ラット(体重200
〜240g )に絶食14時間の後、ヒトrL−1αを
経口的又は静脈内に投与した。更に、4時間後に0.4
N塩a−50%エタノール液の1mlを経口投与し、壊
死性潰瘍を惹起させた。
トの実験的胃潰瘍に対する効果を、ロバートらの方法(
Robert、A、ら* Gastroenterol
ogy、 77巻、433頁、 1979年)に準じて
評価した。即ち、ウィスター系雄性ラット(体重200
〜240g )に絶食14時間の後、ヒトrL−1αを
経口的又は静脈内に投与した。更に、4時間後に0.4
N塩a−50%エタノール液の1mlを経口投与し、壊
死性潰瘍を惹起させた。
1時間後に胃を摘出し、摘出胃に生理食塩液10m1を
注入し、10%ホルマリン液に5分間浸漬して固定した
。大臀に沿って切開した。腺胃部に認められる粘膜損傷
部の長径を尖体rAw、鏡下にて測定した。
注入し、10%ホルマリン液に5分間浸漬して固定した
。大臀に沿って切開した。腺胃部に認められる粘膜損傷
部の長径を尖体rAw、鏡下にて測定した。
1匹当りの総和を潰瘍係数(mm)とした。
ヱユ五ゑ
ヒトIL−1αの抗潰瘍効果を、表4に示す。
表4
参考例1
ヒトIL−1αの一゛
(1)ヒトIL−1a生産用形質発現ベクターpHIP
8383aの構築 ヒトIL−1α前駆体をコードするクローン化cDNA
(IL−1a cDNAと記す)は、ヨーロッパ公開
特許第0188920号に記載の方法に従って単離した
。
8383aの構築 ヒトIL−1α前駆体をコードするクローン化cDNA
(IL−1a cDNAと記す)は、ヨーロッパ公開
特許第0188920号に記載の方法に従って単離した
。
このヒ1−IL−1α cDNAが組み込まれた組み換
えプラスミドpHL4(Furutani、Y、ら、
Nucleic Ac1dsRes、、 13巻、
5869頁、 1985年)から、制限酵素Pst
rによる消化にて、cDNAの領域を切り出し、更に制
限酵素i1:coRIとBstNIにて消化し、成熟型
ヒトIL−1αをコードする領域の中央部に相当する約
411bpのDNA断片を単離した。このDNA断片は
、前記ヨーロッパ公開特許第0188920号の第5表
記載の塩基番号第398〜808番目の塩基配列に相当
する。
えプラスミドpHL4(Furutani、Y、ら、
Nucleic Ac1dsRes、、 13巻、
5869頁、 1985年)から、制限酵素Pst
rによる消化にて、cDNAの領域を切り出し、更に制
限酵素i1:coRIとBstNIにて消化し、成熟型
ヒトIL−1αをコードする領域の中央部に相当する約
411bpのDNA断片を単離した。このDNA断片は
、前記ヨーロッパ公開特許第0188920号の第5表
記載の塩基番号第398〜808番目の塩基配列に相当
する。
このDNA断片に、下記の式[A]及び[B]で示され
る2種類の化学合成オリゴデオキシリボヌクレオチドア
ダプター(単、に、化学合成アダプターという)を、T
4 D:<kリガーゼを用いて結合させた。ここで得ら
れたDNA断片を+ 5D−ILL断片と称す。
る2種類の化学合成オリゴデオキシリボヌクレオチドア
ダプター(単、に、化学合成アダプターという)を、T
4 D:<kリガーゼを用いて結合させた。ここで得ら
れたDNA断片を+ 5D−ILL断片と称す。
式[A]の化学合成アダプターとは、下記式[a]〜r
e]で示される5f1類のDNA断片な、順次結合させ
て作製したアダプターである。
e]で示される5f1類のDNA断片な、順次結合させ
て作製したアダプターである。
式[B]の化学合成アダプターの塩基配列は、次の通り
である。
である。
別途、形質発現ベクターpEP302(Furutan
i、’/、ら、 Nucleic Acjds Res
、、 13巻、 5869頁、 1985年)を、
制限酵素虫巨IとBamHIにて消化し、大腸菌トリプ
トファン プロモーター領域部分及びアンピシリン耐性
遺伝子を含む大きなりNA断片(以下、EP302ベク
ターDNA断片という)を単離した。
i、’/、ら、 Nucleic Acjds Res
、、 13巻、 5869頁、 1985年)を、
制限酵素虫巨IとBamHIにて消化し、大腸菌トリプ
トファン プロモーター領域部分及びアンピシリン耐性
遺伝子を含む大きなりNA断片(以下、EP302ベク
ターDNA断片という)を単離した。
このEP302ベクターDNA断片を上記の5D−IL
I断片と、T4 DNAリガーゼを用いて結合させるこ
とにより、成熟型ヒトIL−1α生産用の形實発現プラ
スミドpHIP8383aを構築した。
I断片と、T4 DNAリガーゼを用いて結合させるこ
とにより、成熟型ヒトIL−1α生産用の形實発現プラ
スミドpHIP8383aを構築した。
(2)ヒトIL−1α生産菌の作製
上記の形’!fR現プラ現送ラスミドPH383aを、
次の方法に従って大腸菌HBIOI株に導入し形質転換
体を作製した。 F、IIち、大Rの88101株をL
B培地[!l成:IXトリプトン、0.5%酵母エキス
、1%塩化ナトリウム(pH7,5) ]に接種し、3
0℃で一夜培養した。
次の方法に従って大腸菌HBIOI株に導入し形質転換
体を作製した。 F、IIち、大Rの88101株をL
B培地[!l成:IXトリプトン、0.5%酵母エキス
、1%塩化ナトリウム(pH7,5) ]に接種し、3
0℃で一夜培養した。
その菌体懇濁液の1mlを100m1のLB培地に接種
し、濁度(波長600nmの吸光度)が約0.6に達す
るまで、30℃で培養した。この培養液を氷水中で30
分間静置したのち、遠心分離にて菌体を採取した。この
菌体を50m1の56mM塩化カルシウム液中に再懸濁
させ、氷水中で60分間静置したのち、遠心分離にて菌
体を採取し20%グリセリンを含む50mM塩化カルシ
ウム液の10m1に懸濁させた。
し、濁度(波長600nmの吸光度)が約0.6に達す
るまで、30℃で培養した。この培養液を氷水中で30
分間静置したのち、遠心分離にて菌体を採取した。この
菌体を50m1の56mM塩化カルシウム液中に再懸濁
させ、氷水中で60分間静置したのち、遠心分離にて菌
体を採取し20%グリセリンを含む50mM塩化カルシ
ウム液の10m1に懸濁させた。
この懇濁液に上記の形質発現プラスミドpHlPH38
3aを添加し、氷水中で20分間、室温で10分間反応
させたのち、LB培地を添加して37℃で60分間振盪
培培養た。その面体懸濁液の一定量を、25μg/ml
濃度のアンピシリンを含むLB寒天平板(寒天濃度1.
5%)に播き、37℃で一夜培養し、アンピシリン耐性
クローンを得た。このアンピシリン耐性クローン、即ち
形質転換体を大腸菌)IBIOI/pHlPH383a
と名付け、ヒトIL−1αの生産菌とした。
3aを添加し、氷水中で20分間、室温で10分間反応
させたのち、LB培地を添加して37℃で60分間振盪
培培養た。その面体懸濁液の一定量を、25μg/ml
濃度のアンピシリンを含むLB寒天平板(寒天濃度1.
5%)に播き、37℃で一夜培養し、アンピシリン耐性
クローンを得た。このアンピシリン耐性クローン、即ち
形質転換体を大腸菌)IBIOI/pHlPH383a
と名付け、ヒトIL−1αの生産菌とした。
(3)ヒトIL−1αの製造
上記の形質転換体大腸菌HBIOI/pHlPH383
aを、LB培地にて37℃で一夜培養したのち、その菌
体懸濁液を約100倍量の栄養培地[jfl成:1.5
%リン酸二ナトリウム・12水塩、0.3%リン酸−カ
リウム、0.1%塩化アンモニウム、2mg/ Wλビ
タミンB1.0.5%カザミノ酸、2mM K酸マグネ
シウム、0.1mMtX化カルシウム、0.05%塩化
ナトリウム、0.5%ブドウ$1]に接種し、更にイン
ドール−3−アクリル酸をl&終濃度20μg/m l
になるように添加したのち、37℃で24時間培養した
。菌体を遠心分離により採取し、0.1%リゾチーム及
び30mM塩化ナトリウムを含む50mM トリス塩¥
if!街液(pH8,0)に懸濁させた。
aを、LB培地にて37℃で一夜培養したのち、その菌
体懸濁液を約100倍量の栄養培地[jfl成:1.5
%リン酸二ナトリウム・12水塩、0.3%リン酸−カ
リウム、0.1%塩化アンモニウム、2mg/ Wλビ
タミンB1.0.5%カザミノ酸、2mM K酸マグネ
シウム、0.1mMtX化カルシウム、0.05%塩化
ナトリウム、0.5%ブドウ$1]に接種し、更にイン
ドール−3−アクリル酸をl&終濃度20μg/m l
になるように添加したのち、37℃で24時間培養した
。菌体を遠心分離により採取し、0.1%リゾチーム及
び30mM塩化ナトリウムを含む50mM トリス塩¥
if!街液(pH8,0)に懸濁させた。
氷水中で30分間静置したのちドライアイス/エタノー
ル浴での凍結と37℃でのra解を繰り返して国体を破
壊した。これに1750容量の10%ポリエチレンイミ
ンを加えて静1ののち遠心分離にて凹体残査等を除いた
抽出液を得た。この抽出液に嵩容量の池和硫酸アンモニ
ウム水溶液を添加し、静置ののち遠心分離により沈澱を
採取した。この沈澱を、20rnM トリス塩酸緩填凍
(p)18.0)に溶解し、同緩衝液に対して透析した
のち、同tIff液にて平衡化したDEAE−セファロ
ースCL−6Bカラム(ファルマシア。
ル浴での凍結と37℃でのra解を繰り返して国体を破
壊した。これに1750容量の10%ポリエチレンイミ
ンを加えて静1ののち遠心分離にて凹体残査等を除いた
抽出液を得た。この抽出液に嵩容量の池和硫酸アンモニ
ウム水溶液を添加し、静置ののち遠心分離により沈澱を
採取した。この沈澱を、20rnM トリス塩酸緩填凍
(p)18.0)に溶解し、同緩衝液に対して透析した
のち、同tIff液にて平衡化したDEAE−セファロ
ースCL−6Bカラム(ファルマシア。
スウェーデン)に負荷した。同H1街液にて該カラムを
洗浄した後、塩化ナトリウムの濃度勾配(0〜0、5M
)にて溶出した。ヒトIL−1αを含む溶出画分を集め
限外−過にて濃縮した後、セファクリルS−200カラ
ム(ファルマシア)を用いるゲル濾過に付した。更に、
上記のDEAE−セファロースCL−6Bカラムによる
精製及びセファクリルS−200カラムを用いるゲル濾
過を操り返すことにより、ヒトIL−1αの精製品を得
た。
洗浄した後、塩化ナトリウムの濃度勾配(0〜0、5M
)にて溶出した。ヒトIL−1αを含む溶出画分を集め
限外−過にて濃縮した後、セファクリルS−200カラ
ム(ファルマシア)を用いるゲル濾過に付した。更に、
上記のDEAE−セファロースCL−6Bカラムによる
精製及びセファクリルS−200カラムを用いるゲル濾
過を操り返すことにより、ヒトIL−1αの精製品を得
た。
(以下余白)
ベク − EP205の
プラスミドpBR322を、制限酵素AvaIとPvu
IIにて消化し、得られた大きな断片(約3.7kb
p)を単離した。このDNA断片の両端を、 DNAポ
リメラーゼエ(クレノーフラグメント)及びdGTP、
dATP、dCTP及びdTTPを用いて平滑末端とし
たのち、 T4 DNAリガーゼにて結合させることに
、より、プラスミドPBR322の複製開始点近傍のコ
ピー数制御領域を欠失させたプラスミドベクターを作製
した。この新規プラスミドベクターをPBR36と名付
けた。
IIにて消化し、得られた大きな断片(約3.7kb
p)を単離した。このDNA断片の両端を、 DNAポ
リメラーゼエ(クレノーフラグメント)及びdGTP、
dATP、dCTP及びdTTPを用いて平滑末端とし
たのち、 T4 DNAリガーゼにて結合させることに
、より、プラスミドPBR322の複製開始点近傍のコ
ピー数制御領域を欠失させたプラスミドベクターを作製
した。この新規プラスミドベクターをPBR36と名付
けた。
次いで、プラスミドベクターpBR36を、制限酵素E
coR1とPstIにて消化し、アンピシリン耐性遺伝
子の上流領域と含む小さなりNA断片(約0.75kb
p)を単離した。このDNA断片をAmp (Ps t
I−EcoRI)断片という、このAmp (Ps
t I−EcoRl) !tII片を、ニジ13rip
1Bフアージベクター(宝酒造、京都)のポリリンカ
ー領域にある制限#素11とEcoRIの切断部位の領
域に挿入した。この組み換えファージDNAを用い、部
位特異的変異誘導法により、Amp(PstI−Eco
RI)断片中の1塩基(T)を他のJ基(C)に変換す
ることにより、制限酵素Dralの切断認識配列(AA
ATTT)を消去した0部位特異豹変B誘導には、Mt
JTA−GENEインビトロムタジェネシスキット(バ
イオ−ラド米国)を用い、操作手順書に従って行った。
coR1とPstIにて消化し、アンピシリン耐性遺伝
子の上流領域と含む小さなりNA断片(約0.75kb
p)を単離した。このDNA断片をAmp (Ps t
I−EcoRI)断片という、このAmp (Ps
t I−EcoRl) !tII片を、ニジ13rip
1Bフアージベクター(宝酒造、京都)のポリリンカ
ー領域にある制限#素11とEcoRIの切断部位の領
域に挿入した。この組み換えファージDNAを用い、部
位特異的変異誘導法により、Amp(PstI−Eco
RI)断片中の1塩基(T)を他のJ基(C)に変換す
ることにより、制限酵素Dralの切断認識配列(AA
ATTT)を消去した0部位特異豹変B誘導には、Mt
JTA−GENEインビトロムタジェネシスキット(バ
イオ−ラド米国)を用い、操作手順書に従って行った。
即ち、上記の組み換えファージDNAを大腸菌JM10
5株に5染させ、これを培養してファージを採取した。
5株に5染させ、これを培養してファージを採取した。
次いで、このファージを大腸菌CJ236株に感染させ
るとともに、ウリジン(1Mg/m 1 )及びクロラ
ムフェニコール(20μg/ml)を含有する2xTY
培地[組成=1.6%トリプトン、1%酵母エキス、0
゜5X塩化ナトリウム]中、37℃で5時間培養し、そ
の培養上清からウラシルが導入された単鎖ファージDN
Aを単離した。
るとともに、ウリジン(1Mg/m 1 )及びクロラ
ムフェニコール(20μg/ml)を含有する2xTY
培地[組成=1.6%トリプトン、1%酵母エキス、0
゜5X塩化ナトリウム]中、37℃で5時間培養し、そ
の培養上清からウラシルが導入された単鎖ファージDN
Aを単離した。
変異v4導プラ・イマーとして、下記式[A]で示され
る塩基配列を有するオリゴデオキシリボヌクレオチドを
常法に従って化学合成した。
る塩基配列を有するオリゴデオキシリボヌクレオチドを
常法に従って化学合成した。
5°−CAGAACTTTGAAAGTGCTC−3’
[A、 ]このf:異誘導プライマーの5゛末
端にリン酸基を付加し、このリン酸化ブライマーを先に
調製したウラシルが導入されたUIL鎖ファージDNA
とアニル111衝液[組成: 2mM塩化マグネシウム
及び50mM塩化ナトリウムを含む20mM トリス塩
n ti alr液(pH7,4)]中、70℃で10
分間反応させのち、1分間に1℃の割合で30℃まで徐
々に冷却することにより、変異誘導プライマーをファー
ジDNAに結合させた。
[A、 ]このf:異誘導プライマーの5゛末
端にリン酸基を付加し、このリン酸化ブライマーを先に
調製したウラシルが導入されたUIL鎖ファージDNA
とアニル111衝液[組成: 2mM塩化マグネシウム
及び50mM塩化ナトリウムを含む20mM トリス塩
n ti alr液(pH7,4)]中、70℃で10
分間反応させのち、1分間に1℃の割合で30℃まで徐
々に冷却することにより、変異誘導プライマーをファー
ジDNAに結合させた。
次いで、合成11衝液[各0.4mMのdGTP、 d
CTP、 dATP及びdTTP 、 0.75mM
ATP、3.75mM塩化マグネシウム及び1.5mM
DTTを含む10mM Tris−HCI 緩m液(
pH7,4)]中、水中に5分間、25℃で5分間及び
37°Cで90分間の反応条件下で、 T4 DNAポ
リメラーゼを作用させ鋳型のファージDNAに対して相
補的なりNAを合成し、その末端をT4 DNAリガー
ゼにて結合させ、反応を −20℃での凍結にて停止さ
せることにより、環状二重鎖DNAを作製した。
CTP、 dATP及びdTTP 、 0.75mM
ATP、3.75mM塩化マグネシウム及び1.5mM
DTTを含む10mM Tris−HCI 緩m液(
pH7,4)]中、水中に5分間、25℃で5分間及び
37°Cで90分間の反応条件下で、 T4 DNAポ
リメラーゼを作用させ鋳型のファージDNAに対して相
補的なりNAを合成し、その末端をT4 DNAリガー
ゼにて結合させ、反応を −20℃での凍結にて停止さ
せることにより、環状二重鎖DNAを作製した。
これを大MIlIJM105株に感染させ、各クローン
についてそれぞれ培養し、その培−ffH木から目的と
する変異型復製型二重鎖DNAを単離した。この変異誘
導二重鎖DNAから制限酵素Pst!とEcoRIによ
る消化にて、 Amp (Ps t I−EcoRI)
断片に対応し制限9素DraIの切断認識配列が消去さ
れたDNA断片を切り出した。このDNA断片を変異型
Amp(PstI−EcoRI)断片と称す、この変異
型Amp (Pst r−EcoRI)断片を、前記の
ベクターpBRseから制限酵素EcoRIと阻Iにて
切り出される大きなりNA断片にT4 DNAリガーゼ
を用いて結合させることにより、プラスミドベクターP
BR56の塩基配列中、アンピシリン耐性遺伝子領域に
存在する制限酵素DraIの切Ili認識配列が消去さ
れたプラスミドを作製し、これをpBR3601と名付
けた。
についてそれぞれ培養し、その培−ffH木から目的と
する変異型復製型二重鎖DNAを単離した。この変異誘
導二重鎖DNAから制限酵素Pst!とEcoRIによ
る消化にて、 Amp (Ps t I−EcoRI)
断片に対応し制限9素DraIの切断認識配列が消去さ
れたDNA断片を切り出した。このDNA断片を変異型
Amp(PstI−EcoRI)断片と称す、この変異
型Amp (Pst r−EcoRI)断片を、前記の
ベクターpBRseから制限酵素EcoRIと阻Iにて
切り出される大きなりNA断片にT4 DNAリガーゼ
を用いて結合させることにより、プラスミドベクターP
BR56の塩基配列中、アンピシリン耐性遺伝子領域に
存在する制限酵素DraIの切Ili認識配列が消去さ
れたプラスミドを作製し、これをpBR3601と名付
けた。
更に、このプラスミドベクターpBR5601を、制限
酵素mI■による消化にて得られた大きなりNA断片に
、 Smalリンカ−(宝酒造)をT4 DNAリガー
ゼにて結合させることにより、新規プラスミドベクター
を作製した。この新規プラスミド ベクターは、プラス
ミドpBR322の2異誘導体であり、その塩基配列中
制限酵素DraIの切凹認識塩基配列が完全に消去され
たものであり、 pBR3602と名けけた。
酵素mI■による消化にて得られた大きなりNA断片に
、 Smalリンカ−(宝酒造)をT4 DNAリガー
ゼにて結合させることにより、新規プラスミドベクター
を作製した。この新規プラスミド ベクターは、プラス
ミドpBR322の2異誘導体であり、その塩基配列中
制限酵素DraIの切凹認識塩基配列が完全に消去され
たものであり、 pBR3602と名けけた。
尚、SmaIリンカ−の塩基配列は下記のとおりである
。
。
更に、この新規ベクターpBR3602より、制限酵素
AatIIと5alIにて消化して得られる大きなりN
A断片な単4した。この断片を、pBR5602(Aa
tII−3all)断片と称す。
AatIIと5alIにて消化して得られる大きなりN
A断片な単4した。この断片を、pBR5602(Aa
tII−3all)断片と称す。
別途に9考例2に記載したヒトIL−1α生産用形質発
現プラスミドPHIPH383Jlから制限#素Aat
IIとシュlによる消化にて単離したDNA断片、即ち
トリプトファンプロモーター領域及びヒトIL−1αを
コードする領域を含むDNA断片を単離した。このDN
A断片を、プロモーター/ILIα−DNA断片と称す
。
現プラスミドPHIPH383Jlから制限#素Aat
IIとシュlによる消化にて単離したDNA断片、即ち
トリプトファンプロモーター領域及びヒトIL−1αを
コードする領域を含むDNA断片を単離した。このDN
A断片を、プロモーター/ILIα−DNA断片と称す
。
このプロモーター/ILIα−DNA断片を、上記のp
BR5602(Aa t I l−3a l D断片と
T4 DNAリガーゼを用いて結合させることにより、
新規の発現プラスミドを構築した。この発現プラスミド
をpEP205と名付けた。
BR5602(Aa t I l−3a l D断片と
T4 DNAリガーゼを用いて結合させることにより、
新規の発現プラスミドを構築した。この発現プラスミド
をpEP205と名付けた。
特許出願人 大日本製薬株式会社
代 理 人 坪 井 有 四 部5’−
CCCGGG−3″
CCCGGG−3″
Claims (6)
- (1)インターロイキン1ポリペプチド又はその主要部
を有するポリペプチドを有効成分 とする抗潰瘍剤。 - (2)下記式[ I ]で示されるアミノ酸配列を有する
α型インターロイキン1ポリペプチ ドを有効成分とする抗潰瘍剤。 【遺伝子配列があります】 式[ I ] (式中WはSer又はAlaを意味し、XはAsn又は
Aspを意味する。) - (3)特許請求の範囲第2項記載のアミノ酸配列[ I
]において、そのN末端側の1〜1 4個のアミノ酸及び/又はC末端側の1〜 4個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を 有するポリペプチドを有効成分とする抗潰 瘍剤。 - (4)下記式[II]で示されるアミノ酸配列を有するβ
型インターロイキン1ポリペプチ ドを有効成分とする抗潰瘍剤。 【遺伝子配列があります】 式[II] - (5)特許請求の範囲第4項記載のアミノ酸配列[II]
において、そのN末端側の1〜3 個のアミノ酸及び/又はC末端側の1〜3 個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を有 するポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍 剤。 - (6)特許請求の範囲第2〜5項のいずれかに記載のポ
リペプチドの誘導体を有効成分と する抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP88322888A JPH02169522A (ja) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | インターロイキン1ポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP88322888A JPH02169522A (ja) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | インターロイキン1ポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02169522A true JPH02169522A (ja) | 1990-06-29 |
Family
ID=18148739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP88322888A Pending JPH02169522A (ja) | 1988-12-21 | 1988-12-21 | インターロイキン1ポリペプチドを有効成分とする抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02169522A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0438146A2 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-24 | SCLAVO S.p.A. | Interleukin-1-beta for treating ulcers |
-
1988
- 1988-12-21 JP JP88322888A patent/JPH02169522A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0438146A2 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-24 | SCLAVO S.p.A. | Interleukin-1-beta for treating ulcers |
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