JPH0210835B2

JPH0210835B2 -

Info

Publication number: JPH0210835B2
Application number: JP55067699A
Authority: JP
Inventors: Fuirihoshian Joruje; Ensuren Maruku
Original assignee: Nestle SA
Current assignee: Nestle SA
Priority date: 1979-05-22
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1990-03-09
Also published as: HU184280B; DE3070919D1; PH17503A; JPS55154973A; EP0019165B1; SG29483G; ES491683A0; EP0019165A1; US4450163A; IL60025A0; US4299833A; JPH01199972A; CH654008A5; MY8400259A; ES8104290A1; GB2052480A; HK13984A; IL60025A; GB2052480B

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は１―イソプロピル―３，７―ジメチル
キサンチンおよびそれを含有する神経馳緩医薬組
成物に関する。キサンチンは次式に相当する：完全に置換されたキサンチンを得る一方法はキ
サンチン（R₁＝R₃＝R₇＝Ｈ、R₈＝ＨあるいはＣ
―アルキル化キサンチンに対しては≠Ｈ）または
１、３または７位が部分的に置換されたキサンチ
ンの１、３または７位の窒素原子をアルキル化す
るものである。更に、アルキル化はアルキルキサ
ンチンの全合成における最後の工程であることが
しばしばであるが、それはこれが置換基を１位ま
たは７位に導入する最も経済的かつ容易な方法だ
からである。最も普通の例は天然物であるテオフイリン
（R₁＝R₃＝CH₃、R₇＝Ｈ、R₈＝Ｈ）およびテオブ
ロミン（R₁＝Ｈ、R₃＝R₇＝CH₃、R₈＝Ｈ）のア
ルキル化から出る。普通にはキサンチン、Ｃ―アルキル化キサンチ
ンおよび窒素原子を部分的に置換したキサンチン
（これらのうちテオブロミンがジメチルキサンチ
ン（R₈＝Ｈ）のアルキル化に対し最小の親和性
をもつ）をアルカリ性塩基の水溶液中でまたはア
ルカリ金属（ＫまたはNa）塩または他の金属
（例えばAgまたはPb）の塩に変換後適当なアル
キル化剤Ｒ―Ｘによりアルキル化する。Ｘは適当
な求核基、例えばスルホネート、なるべくはサル
フエートまたはハロゲン化物（塩化物または臭化
物）を表わす。この反応方式は不均一であるという欠点をも
つ。換言すれば、反応体が二つの異なる相、即ち
一方では問題のキサンチンに対しては水相あるい
は固相にそして他方ではアルキル化剤に対しては
有機相にある。この欠点は激しい条件（圧力、温
度）および長い反応時間に対ししばしば乏しい収
量に反映される。この問題は適当な相互溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）またはヘキサメチルホスホロトリアミ
ド（HMPT）を用いることにより解決されるか
もしれない。しかしこれら溶媒は高価であり回収
困難である（低揮発性）という欠点をもつ。これらの合成問題に関する限り、有用な情報が
ケー・エツチ・クリンガー（K.H・Klinger）、
Chemiker Zeitung96(8)、424（1972）による論説
に見出される。相移動触媒はこれら困難を克服することができ
る。反応速度は水溶性反応体を有機相に移し、従
つて均一反応を起させる触媒量の薬剤の添加によ
り増加する。更に溶媒和現象が防止されそしてキ
サンチンの反応性が大となる。本発明は相移動触媒の存在下キサンチンをアル
キル化剤と反応させることからなる１，３，７―
トリアルキルキサンチンの製造法を提供する。本
発明の説明中「キサンチン」という用語はキサン
チンそのもの、Ｃ―アルキル化キサンチン、ある
いは１、３、または７位が部分的に置換されたキ
サンチンを示す。一般に式RXをもつアルキル化剤中のアルキル
基Ｒは直鎖または分枝鎖の任意に置換されたアル
キル基を指す。本発明の説明中「置換アルキル」
という用語はベンジルまたはアルキルといつたヒ
ドロカルビル基を含むものとする。相移動触媒現象の主題に関するより詳しい情報
はジー・ダブリユー．ゴーケル（G.W.Gokel）
およびダブリユー．ピー．ウエーバー（W.P.
Weber）、J.Chem.Educ、55、350（1978）による
論説中に見出される。この反応は実験規模で容易に実施される。生成
物は有機相の分離および蒸発により容易に単離さ
れる。収量はしばしば非常に良い。必要ならば触
媒を回収できる。反応は主として出発物質の基×如何にしたがつ
て、液―液相間移動剤によりまたは固―液相間移
動剤により行なうことができる第一の変形、例え
ばＸ＝OSO₃Rが好ましく、特にＸ＝ClまたはBr
である第二の変形が好ましい。アルキル化剤Ｒ―
Ｘはキサンチンに関し50から100％モル過剰で使
用するのがよく、これはアルキル化しようとする
基の数できまる。一方においてはクラウンエーテ
ル、そして他方においては第四級アンモニウムお
よびホスホニウム塩が選ばれた相移動触媒であ
る。条件が許すときはいつでもその妥当な価格の
ために第二の範ちゆうに属する触媒を使用するの
がよい。これら第二の範ちゆうの触媒のうち、最
も効果的なものは最大のそして最も対称的な陽イ
オンであるようである。例えば、硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム（TBA）を使用することが
可能であり、このものはその有効性、その妥当な
価格、取扱いが容易だという事実、および生じた
生成物からの分離のし易さのために特に適当であ
る。他の適当な触媒には臭化ヘキサデシルトリブ
チルホスホニウム（HDTBP）または塩化メチル
トリアルキルアンモニウム、アリクオート
（Aliquat）336またはアドゲン（Adogen）464と
して商業的に知られる、が含まれる。触媒は一般にキサンチンに基づき10から50％、
なるべくは10から20％のモル濃度で使用される。溶媒の存在は必須ではないが、それはアルキル
化剤Ｒ―Ｘがその代りになりうるからである。さ
もなければ、普通使用される溶媒は、二液相を含
む反応に対しては塩素化溶媒、例えば塩化メチレ
ンまたはｏ―ジクロロベンゼン、および固―液反
応に対しては他の非プロトン溶液、例えばトルエ
ン、テトラヒドロフラン（THF）またはアセト
ニトリルである。液―液反応に対しては、出発のキサンチンを過
剰のアルカリ金属水酸化物の存在で水に溶かす。
固―液反応に対しては、過剰の固体アルカリ金属
水酸化物、一般にはNaOHまたはKOHを伴ない
そのまゝ反応させる。キサンチン核中に導入しようとするアルキル基
Ｒはどんなアルキル基でもよく、「融合ピリミジ
ン、部：プリン類」と題した本、デイー．ジエ
イ．ブロン（D.J.Buron）（ウイリイ1971）の244
頁にジエイ．エツチ．リスター（J.H.Lister）に
より提供された表は可能な基Ｒの広い範囲の或る
考えを与える。更に相移動触媒現象による反応
は、本明細書の冒頭で述べた通常の方法により導
入することが従来不可能であつた基を導入するこ
とを可能にする。この方法で新しい誘導体、更に詳しくいえば、
１―イソプロピル―３，７―ジメチルキサンチン
（R₁＝ｉ―プロピル、R₃＝R₇＝CH₃、R₈＝Ｈ）お
よびそのＣ―アルキル化誘導体（R₈≠Ｈ）、１―
（1′―テオブロミニル）―メチル―３，７―ジメ
チルキサンチン（R₁＝（1′―テオブロミニル）―
メチル、R₃＝R₇＝CH₃、R₈＝Ｈ）、あるいは
（１，１―ジテオブロミニル）―メタンおよびそ
のＣ―アルキル化誘導体（R₈≠Ｈ）を得ること
が可能である。他の新規誘導体には特に次のものが含まれる：
１―（ｐ―ｔ―ブチル）―ベンジル―３，７―ジ
メチルキサンチン（R₁＝（ｐ―ｔ―ブチル）―ベ
ンジル、R₃＝R₇＝CH₃、R₈＝Ｈ）、およびそのＣ
―アルキル化誘導体、１，７―ジアルキル―３―メチルキサンチン系
列（R₁≠Ｈ、R₃＝CH₃、R₇≠Ｈ）（１，７―ジエ
チル―および１，７―ジベンジル―３―メチルキ
サンチンを除く）およびこの系列のＣ―アルキル
化誘導体（R₈H）、１，７―ジアリル―３―メチルキサンチン。反応温度はＲ―Ｘの反応性および溶媒を用いる
としたらその型によつて選ぶ。これらは一般に20
から100℃の範囲内にあり、例えばCH₂Cl₂を用い
た場合には40℃、THF（66℃）またはアセトニト
リル（80℃）を用いた場合には還流温度、トルエ
ンおよびｏ―ジクロロベンゼンを用いた場合には
80から100℃である。反応時間は種々である。これは温度によつて、
Ｒ―Ｘの反応性によつて、またキサンチンの反応
性によつて、更に正確には核上のアルキル化しよ
うとする部位の反応性によつて決まる。これは反
応性に富む基質に対しては２ないし３時間でよい
が、例えば臭化イソプロピルとテオブロミンのよ
うなゆつくり反応する反応体の群に対しては数日
といつた長時間のこともある。一般に、中程度の
反応性をもつ基質に対しては５ないし20時間にな
る。粗収量、即ち粗製生成物に基づく収量はしばし
ば定量的である。これらはイソプロピル基をテオ
ブロミンと反応させる場合には50％程度である。
この基は従来の方法によつては導入できないこと
が思い起こされるであろう。（従来の技術および解決しようとする課題）キサンチンの公知の薬理性は中枢神経系に及ぼ
す興奮効果、鎮痙活性および利尿活性である。ラツトに対する行動研究は意外にも、例えばカ
フエインまたはテオフイリンといつた治療目的に
使われる精神興奮性キサンチンとは著しく異な
り、１―イソプロピル―３，７―ジメチルキサン
チンおよび１―イソブチル―３，７―ジメチルキ
サンチンは、例えばクロルプロマジンおよびハロ
ペリドールのような標準的神経弛緩剤の効果と同
程度の鎮静効果を有することを示した。従つて、本発明は１―イソプロピル―３，７―
ジメチルキサンチンを不活性な製薬上容認される
担体または支持剤と組み合わせて含有する医薬組
成物にも関するものである。この医薬組成物は活
性物質の神経弛緩効果を得るための活性量を含有
する。本発明治療剤は通常の賦形薬またはビヒクルを
含む各種の製薬形、例えば錠剤、カプセル、坐
薬、溶液、懸濁系でつくることができ、１日量
0.02ｇから0.2ｇで経口、舌下、直腸、皮下、筋
肉内、静脈内または吸入により投薬できる。これらの化合物はマウスで経口投与時に200か
ら300mg／Kgの、また腹腔内投与時に100から200
mg／Kgの急性毒性を有する。本発明を下記の例により説明する。例１ないし24（参考）反応方法Ａ：液―液マグネチツクスターラーおよび冷却器を具えた
200mlの反応器に40ミリモルのキサンチンを導入
し、次にアルキル化しようとする各部位に対し、
1.3当量の固形NaOHと0.1または0.2当量の硫酸水
素テトラブチルアンモニウム（TBA）を入れる。
水40mlで希釈後、かきまぜ機のスイツチを入れ
る。次にアルキル化しようとする各部位に対し
1.5当量のアルキル化剤を含む選ばれた有機溶媒
40mlを加える。二液相の十分な混合が得られるよ
うな具合にかきまぜを行なう。必要ならば混合物
を加熱する。方法Ｂ：固―液用いる反応器は方法Ａに対するものと同じで、
乾燥管で完成させている。キサンチン40ミリモル
を導入し、続いてアルキル化しようとする各部位
に対し1.3当量の固形NaOH（微細な粉末とした）、
0.1または0.2当量の硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム（TBA）および1.5当量のアルキル化剤を
加える。混合物を選ばれた有機溶媒40mlで希釈
し、その後かきまぜ機を働らかせて二相の十分な
混合を行なう。混合物を溶媒の沸点に、ただしせ
いぜい100℃に（浴温）加熱する。分離と精製反応が完了したとき、反応混合物を分液ロート
に移し、有機相を分離し、水相をCH₂Cl₂で抽出
する（方法Ａ）か；あるいは（方法Ｂ）20から30
mlの水を加え、混合物を分液ロートに移し、必要
ならば有機相を分離し、あるいは水相をCH₂Cl₂
で抽出し、続いて同じ溶媒で抽出する。有機抽出液を合わせ、蒸発乾固する。残留物を
3NHClに溶解し、石油エーテルで洗浄し（３×
10ml）、固形K₂CO₃でPH10―11に中和し、水性媒
質をCH₂Cl₂で抽出する。Na₂SO₄上で乾燥後、溶
媒を蒸発乾固する。このようにして得た粗生成物は一般にかなり純
粋で、実質的に無色である。このものは、一般に活性炭の存在下に水、アル
コールまたは水／アルコール混合物からの一回か
ら二回の結晶化により精製できる。これらの詳細を例25の文の後で表に示す。例 25（参考）（１，1′―ジテオブロミニル）―メタンの製造：この化合物はCH₂Cl₂における二つのCl原子を
二つのテオブロミン残基で置換することから生ず
る。水より重い溶媒用の容量400mlの抽出器にテオ
ブロミン9.01ｇ（50ミリモル）、TBA16.98ｇ（50
ミリモル）、NaOH4.40ｇ（110ミリモル）および
H₂O100mlを含む溶液を入れる。この後沸騰
CH₂Cl₂（400ml）で24時間連続抽出を行なう。冷
却後、生じた沈殿を過する。7.57ｇが得られ
る。液を少量に濃縮し、更に0.35ｇの沈殿を得
る。合計の粗収量は7.90ｇ（85％）となる。生成物
をDMFから再結晶する。融点＞360℃。構造は
lH―NMR（CF₃COOD）により証明される。

【表】

【表】ベンジル

【表】

【表】例 26 １―イソプロピル―および１―イソブチル―
３，７―ジメチルキサンチンは、新しい環境によ
つて誘発された不安の関数としてラツトについて
の行動研究の主題である。ラツトは彼等の不安を
２本の後足で立ち上がることにより示す一方彼等
の動きは運動性活動を表わす。方法体重260から300ｇの「純真な」雄のSprague―
Dawleyラツト（Iffa―Credo、フランス）を、防
音し空調した室（相対湿度22℃／50％）に置かれ
たマクロロンのケージ（30×25cm）の形の新しい
環境と対向させることにより不安状態を誘発させ
る。後足での起立および運動の数を赤外光電池から
自動的に決定する。これら光電池は動物の完全な
運動に対して電気パルスを発するだけで、再現性
の理由のため頭および尾の動きのような静的運動
に対しては発しない。これら光電池は後足での起
立を運動と区別するため二つの異なる高さでケー
ジを掃引する。後足での起立および運動の数を二
つの群の光電池により計数し、記憶し、次に前以
て確立したプログラムに従つてプリントする。被検化合物を食道挿管法により動物をケージに
入れる30分前に溶液として経口投与し、対照投与
は６ml／Kgの蒸留水により行なう。後足での起立および運動の数を、対照投与によ
り生じた効果と関連してケージ収容後15分間測定
する。結果の評価下記の表１は、対照投与に対して数えた移動お
よび後足での起立の百分率として表わした、投与
量に依存する移動および起立の数に及ぼす試験物
質の効果の出現を示す。

【表】

【表】上記データから運動および後足での起立に対す
る回帰直線をザウブリー、ピー．ジエイ
（Saubrie，P.J.）、Pharmacol（Paris）２（1971）
457―472に記載の方法により確定するが、これら
回帰直線の方程式は投与量（運動活動を75％より
多く低下させない用量だけを考える）の対数の10
倍積に依存して対照の動作の％で表わした平均に
相当する。運動および後足での起立に相当する回帰直線の
勾配を直交軸の横座標(a)（直線の勾配の値は運動
を表わす）および縦座標（ｒ）（直線の勾配値は
後足での起立を表わす）上の記録により比較す
る。これらの値は与えられた化合物の効果―用量
関係を示す。運動の勾配対後足での起立の勾配の比も決定す
るが、これは判断すべき不安状態に及ぼす与えら
れた物質の効果の特異性を可能にする。得られた結果を下記の表に示す。

【表】

【表】注：勾配の比較は確率P0.05、P0.01およびP0.001に
対する「ｔ」試験により行なう。 N.S.は勾配が０と有意に異ならないこと、あ
るいは運動の勾配と起立の勾配との間の比が１と
有意に異ならないことを意味する。結論物質の効果は勾配＝１の線ｄ＝ｒに関してその
局在下により決定される。この線上にある物質は
後足での起立および運動に対して同様な効果をも
つ。起立の勾配の絶対値が運動のそれより有意に
高い物質は不安に対し特別な効果を有する。上記表は次のことを示している：１―イソブチル―３，７―ジメチルキサンチン
は神経弛緩剤であるクロルプロマジンおよびハロ
ペリドールと同様の作用像をもつ、即ちこのもの
は非特異的な鎮静剤である；１―イソプロピル―３，７―ジメチルキサンチ
ンはクロルジアゼポキシドにより生ずる型の幾分
か不安を鎮める鎮静剤の効果を有する；テオフイリンは神経興奮剤であり、不安に対し
て何の効果も有しない。

Claims

【特許請求の範囲】１１―イソプロピル―３，７―ジメチルキサン
チン。２活性成分として、１―イソプロピル―３，７
―ジメチルキサンチンを含有する、神経馳緩医薬
組成物。