HU184280B - Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184280B
HU184280B HU801170A HU117080A HU184280B HU 184280 B HU184280 B HU 184280B HU 801170 A HU801170 A HU 801170A HU 117080 A HU117080 A HU 117080A HU 184280 B HU184280 B HU 184280B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
xanthine
benzyl
allyl
theobromine
Prior art date
Application number
HU801170A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Philippossian
Marc Enslew
Original Assignee
Nestle Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nestle Sa filed Critical Nestle Sa
Publication of HU184280B publication Critical patent/HU184280B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Description

A találmány tárgya új eljárás részben új 1,3,7-trialkilxantin-származékok előállítására. Pontosabban meghatározva, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű
1,3,7-trialkil-xantinok — a képletben Rj jelentése egyenes szénláncú 1 -6 szénatomos alkil:, elágazó szénláncú 3 vagy 4> szénatomos alkil-, benzil-, terc-butil-benzil-, allilvagy (l’-te'obrominil)-metilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy allilcsoport - előállítására fázisátvivő katalizátor alkalmazásával végzett N-alkilezés útján.
A teljesen helyettesített xantinok előállítására szolgáló eljárások egyike abban áll, hogy az 1, 3 vagy 7 helyzetben részlegesen szubsztituált helyettesítetlen xantinok 1,3 vagy 7 helyzetben lévő nitrogénatomjait alkilezik. Az alkil-xantinok szintézisében az alkilezés gyakran az utolsó lépés, mivel az 1-es vagy 7-es helyzetbe a szubsztituensek bevezetésének ez a legtakarékosabb és a legkönnyebb módszere.
Az alkilezés legáltalánosabb példáit a teofillin (R1=R3=CH3, R7=H) és a teobromin (ΡΜ=Η, R3=R7=CH3) alkilezése szolgáltatja, amely vegyületek természetben előfordulnak.
Általában a xantint és a nitrogénatomon részlegesen helyettesített xantinokat egy alkálilúg vizes oldatában vagy pedig egy szerves oldószerben alkilezik azt követően, hogy azokat egy alkálifémmel (K vagy Na) vagy más fémmel (pl. Ag vagy Pb) képzett sókká alakították egy megfelelő R-X általános képletű alkilezőszerrel. Áz utóbbi képletben X jelenthet bármilyen alkalmas nukleofil csoportot, így például lehet szulfonát, előnyösen szulfát vagy halogenid (klorid vagy bromid).
Ennek a reakciórendszemek az a hátránya, hogy heterogén, vagyis a reagensek két külön fázisban vannak jelen, egyrészt a kérdéses xantin vizes vagy szilárd, másrészt az alkilezőszer szerves. Ez a hátrány gyakran gyenge hozamokban, erőteljes reakciókörülményekben (nyomás, hőmérséklet) és hosszú reakcióidőkben mutatkozik meg.
Ez a probléma egy megfelelő közös oldószer használatával oldható meg, ilyen például a dimetil-formamid (DMF), a dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy a hexametilfoszfor-triamid (HMPT). Azonban ezeknek az oldószereknek megvan az a hátrányuk, hogy költségesen és nehezen visszanyerhetek (alacsony illékonyság).
A szintézis ezen kérdéseivel kapcsolatban hasznos információkat szolgáltat K. H. Kiinger a Chemiker Zeitung 96 (8), 424 (1972) szakirodalmi helyen található cikkében.
Az Arch. Pharm., 235, 469 (1897) szakirodalmi helyen a teobromin 100°C-on nyomás alatt etanol és kálium-hidroxid jelenlétében 6 órás reakcióidővel alkil-jodidokkal végzett alkilezését ismertetik. Etil-teobromin esetén 70-80%-os hozamot, propil-teobromin esetén jóval rosszabb hozamot érnek el, butil-teobrominra meg sem adnak hozamot, valószínűleg olyan csekély.
Az Ann., 423, 318 (1921) szakirodalmi helyen a teobromin alkilezését írják le ezüstsóvá alakítása után zárt csőben 24 órás reakcióidővel 100 °C-on alkil-jodidokkal. Etil-teobromin esetén a hozam a 20%, propil-teobromin esetén 15% és butil-teobromin esetén nincs megadva hozam.
Az Arch. Pharm. 245. 312 (1907) szakirodalmi helyen a teofillint etanol és kálium-hidroxid jelenlétében 24 órás reakcióidővel zárt csőben 100 °C-on alkil-jodidokkal alkilezik. Etil-teofillin esetén a hozam 80%. Pro2 pil-teofillin esetén a hozam közepes, de nincs konkrétan megadva. Izopropil-teofUlin esetén a hevítést 150°C-on végzik, igen csekély, de konkrétan meg nem adott hozamokat érnek el. Benzil-teofillin esetén a hozam 60%.
A Bull. Soc. Chim., 39. 305 (1926) és az Annales Asoc. Quim. Arg., 45. 79 (1957) szakirodalmi helyeken a teobromin és a teofillin szulfonsavészterekkel metanolban vagy etanolban, kálium- vagy nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával 3—4 órán át végzett forralással történő alkilezését írják le. Metil-teobromin és metil-teofillin (koffein) esetén 80%-os hozamot, míg etil-teobromin és etil-teofillin esetén 60%-os hozam ot érnek el.
Látható tehát, hogy agresszív reakciókörülmények (hosszú reakcióidő, nagy nyomás vagy magas hőmérséklet) alkalmazása esetén is csak metilezés vagy etilezés esetén érhető el 80% körüli hozam, a többi esetben a hozamok rendszerint gyakorlati szempontból elfogadhatatlanok.
Felismertük, hogy a fázisátvivő katalizátor alkalmazása lehetővé teszi ezeknek a nehézségeknek a leküzdését. A reakciósebességet tehát egy olyan anyag katalitikus mennyiségének hozzáadásával növeljük meg, amely átviszi a vízoldható reagenst a szerves fázisba, így lehetővé teszi a homogén reakciót. Ezen túlmenően a szolvatáció jelenségét is megelőzzük, így a xantin reaktivitása is nagyobb.
Á találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű
I, 3,7-t.rialkil-xantin-származékok - a képletben Rn R3 és R7 jelentése a korábban megadott — előállítására tehát abban áll, hogy xantint, paraxantint, 3-metil-xantint, teobromint vagy teofillint ezek valamelyikének moláris mennyiségére vonatkoztatva 50-100 mól% feleslegben vett í-teobrominil-metilén-halogeniddel vagy valamely R-X általános képletű vegyülettel - a képlétben R jelentése egyenes szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4 szénatomos alkenil-, benzil-, terc-butil-benzil- vagy allilcsoport és X jelentése szulfonát- vagy szulfátcsoport vagy halogénatom - alkilezünk 20—100 °C-on 2 óra és néhány nap közötti időn át a xantir típusú kiindulási anyagra vonatkoztatva 10-50 mól% mennyiségben vett, koronaéter, kvaterner ammóniumsó vagy kvaterner foszfóniumsó fázisátvivő katalizátor és adott esetben oldószer jelenlétében.
A fázisátvivő katalizátorokkal kapcsolatban részletes információ található G. W. Gokel és W. P. Weber a
J. Chem. Educ., 55. 350 (1978) szakirodalmi helyen megjelent cikkében.
Laboratóriumi méretekben ezek a reakciók könnyen kivitel ezhetők. A termékek szétválasztással és a szerves fázis bepárlásával könnyen elkülöníthetők. Gyakran igen jó kitermelést érünk el. Szükség esetén a katalizátor regenerálható.
A reakció - elsősorban a kiindulási X csoporttól függően - végrehajtható folyadék-folyadék vagy szilárd-folyadék fázisátmenettel. Áz első változat különösen előnyös, ha X=OSO3 R, míg a második változat akkor lesz előnyös, ha X=C1 vagy Br. Miként említettük, az R-X alkilezőszert — az alkilezendő csoportok számától függően - a xantinhoz képest 50-100%-os moláris fölöslegben alkalmazzuk.
Az alkalmazható fázisátvivő katalizátorok tehát egyrészt koronaéterek, másrészt kvaterner ammónium- és foszfóniumsók. Bármikor, ha a körülmények megengedik, előnyös — alacsonyabb áruk miatt - a második cso-21
184 280 portba tartozó katalizátorok használata. Ezen második csoportba tartozó katalizátorok közül azok a leghatékonyabbak, amelyek a legnagyobb terjedelműek és legszimmetrikusabbak. Használhatunk például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (TBA), amely hatékonysága, olcsó ára, könnyű kezelhetősége, valamint a képződött termékből való könnyű elkülöníthetősége miatt előnyös. További megfelelő katalizátorok a hexadecil-tributilfoszfónium-bromid (HDTBP) és a metil-trialkil-ammónium-kloridok, amelyeket a kereskedelemben Aliquat 336 és Adogen 464 néven árusítanak.
Miként említettük, a katalizátort a xantinra vonatkoztatva általában 10-50%-os, előnyösen 10-20%-os moláris koncentrációban használjuk.
Oldószer jelenléte nem szükséges, minthogy az R-X alkilezőszer betöltheti ezt a szerepet. Máskülönben a két folyékony fázist tartalmazó reakciókhoz általában klórozott oldószereket használunk, például metilén-klorídot vagy o-diklór-benzolt. A szilárd-folyékony reakciók esetén bármilyen más aprotikus oldószer, például toluol, tetrahidrofurán (THF) vagy acetonitril használható.
A folyadék-folyadék reakciók esetén a kiindulási xantint fölös mennyiségű alkálifém-hidroxid jelenlétében feloldjuk vízben. A szilárd-folyadék reakciók esetén a kiindulási anyagokat eredeti formájukban reagáltatjuk, és a reakcióelegyhez fölös mennyiségű szilárd alkálifém-hidroxidot, általában nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk.
A xantin magra bevezetendő R alkilcsoport a korábban megadott alkilcsoport lehet, és D. J. Búron „Fused Pyrimidines, Part II.; Purines” című könyvében (John Wiley and Sons amerikai kiadó, 1971) a 224. oldalon J. H. Lister által összeállított táblázat ismertet néhány ilyen R csoportot. Ezen túlmenően, a fázisátvivő katalizátorokkal végrehajtott reakciók lehetőséget nyújtanak olyan csoportok bevitelére, amelyek bevitele a korábban említett hagyományos eljárásokkal mind ez ideig lehetetlen volt.
Ily módon lehetőség nyílik új származékok előállítására, melyek nevezetesen: l-izopropil-3,7-dimetil-xantin (Rí =i-propil, R3 ~R7 —CH3 ), l-(l'-teobrominil)-metil-3,7-dimetil-xantin (Rj =/l ’-teobrominil/-metil,
R3=R7=CH3), és (l,l-diteobrominil)-metán.
További új származékok:
l-[4-(terc-butil)-benzil]-3,7-dimetil-xantin [R,=4-(tbutil)-benzil, R3=R7=CH3], az l,7-dialkil-3-metil-xantinok sora (Rí =/=H, R3 = CH3, R7f=H)- az l,7-dietil-3-metil-xantinok kivételével —, valamint az 1,7-diallil-3-metilxantin.
A választott reakcióhőmérséklet függ az RX alkilezőszer reakcióképességétől és a használt oldószertípustól (ha egyáltalán használunk). A hőmérséklet általában a 20 és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban van, például CH2Q2 használata esetén 40 °C, THF vagy acetonitril esetén refluxhőmérséklet (66 °C, illetve 80 5C), toluol és o-diklór-benzol esetén pedig 80 és 100 °C között.
A reakcióidő változtatható, és a hőmérséklettől, az R-X alkilezőszer és a xantin reaktivitásától, és főképp attól függ, hogy a magon melyik helyre kívánjuk az alkilcsoportot bevinni. A reakcióidő reaktív szubsztrátok esetén 2—3 óra, de lassan reagáló szubsztrátok esetén — például izopropil-hromid és teobromin reakciójakor — néhány nap is lehet. Közepes reaktivitású szubsztrátok esetén a reakcióidő általában 5 és 20 óra között van.
A nyersterméket gyakran kvantitatív hozamban nyerjük ki. Teobromin izopropil gyökkel való reakciójakor a hozam 50% körül van. Az izopropilcsoport bevitele — mint erre még később is visszatérünk — a hagyományos eljárásokkal nem hajtható végre.
A xantinok ismert gyógyászati tulajdonságai a központi idegrendszerre való stimuláló, yalamint görcsoldó és vizelethajtó hatásúk.
Patkányokon végzett megfigyeléseink során váratlanul azt tapasztaltuk, hogy a gyógyászati célokra felhasznált idegstimuláló hatású xantinokkal - például a koffeinnel és teofillinnel — ellentétben, az l-izopropil-3,7-dimetil-xantin és az l-izobutil-3,7-dimetil-xantin a standard idegcsillapítókkal (ilyenek például a klór-promazin és a haloperidol) összemérhető nyugtató hatással rendelkeznek.
Ennek megfelelően, a találmány további tárgyát olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi, amelyek l-izopropil-3,7-dimetil-xantint vagy (l,l’-diteobrominil)-metánt tartalmaznak összekeverve semleges, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokkal. A gyógyászati készítmények a hatóanyagból az idegcsillapító hatás eléréséhez szükséges mennyiségeket tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményeket különböző gyógyászati kiszerelési formákban állíthatjuk elő, melyek a szokásosan használt hordozó- és segédanyagokat tartalmazzák. A kiszerelési formák például a következők lehetnek: tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok és szusz, :nziók. Ezek adagolása történhet orálisan, nyelv alatti . Idódással, végbélen át, szubkután, intramuszkulárisan, vénán át vagy inhalálással. A napi dózis 0,02 és 0,2 g között van.
Egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy e vegyületek orális adagolás esetén 200-300 mg/kg, illetve intraperitoneális adagolás esetén 100-200 mg/kg dózisban erős mérgező hatással rendelkeznek.
A találmányt az alábbiakban példákkal mutatjuk be. A kiviteli példákban a helyettesítő jelentések az (I) általános képletre vonatkoztatva vannak megadva.
-24. példák Reakció
A/ eljárás: folyadék-folyadék
Egy 200 ml-es, mágneses keverővei és vísszafolyató hűtővel ellátott reaktorba bevezetünk 40 mmól xantint, majd minden egyes alkilezendő helyre számítva 1,3 mól ekvivalens szilárd nátrium-hidroxidot és 0,1 vagy 0,2 mól ekvivalens tetrabutil-ammónium-szulfátot (TBA). 40 ml vízzel történő hígítás után beindítjuk a keverőt. Ezután hozzáadunk 40 ml, minden egyes alkilezendő helyre számítva 1,5 mól ekvivalens alkilezőszert tartalmazó szerves oldószert. A keverést olyan erősen végezzük, hogy a két folyékony fázis alaposan összekeveredjen. Kívánt esetben az elegyet melegíthetjük.
B) eljárás: szilárd-folyadék
Ugyanazt a berendezést használjuk, mint az A) eljárásban, csak kiegészítve egy szárító feltéttel. A reaktorba bevezetünk 40 mmól xantint, majd minden egyes alkilezendő helyre számítva hozzáadunk 1,3 mól ekvivalens nátrium-hidroxidot finom por formájában, 0,1 vagy 0,2 mól ekvivalens tetrabutil-ammómum-hidrogén-szulfátot (TBA) és 1,5 mól ekvivalens alkilezőszert. Az elegyet a kiválasztott oldószer 40 ml-ével hígítjuk, majd a két fázis alapos elkeverése végett beindítjuk a keverőt.
-3184 280
A keveréket felmelegítjük az oldószer forráspontjára, de legalább 100 °C-ra (a fürdő hőmérséklete).
Elkülönítés és tisztítás
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet választótölcsérbe helyezzük, a vizes fázist pedig diklór-metánnal extraháljuk (az A) eljárás esetén); vagy (a B) eljárás esetén) hozzáadunk 20—30 ml vizet, ezután a reakcióelegyet átvisszük egy választótölcsérbe, ahol szükség esetén a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal egymást követően kétszer extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk. A maradékot 3 n sósavban feloldjuk, 3 x 10 ml petroléterrel mossuk, a pH-t szilárd kálium-karbonáttal 10-11re állítjuk be, majd a vizes közeget diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert lehajtjuk.
Az így kapott nyerstermék általában elég tiszta és lényegében színtelen.
A nyerstermék egy vagy két átkristályosítással tisztítható, melyet általában aktívszén jelenlétében hajtunk végre vízből, alkoholból vagy egy víz-alkohol elegyből.
A részleteket a 25. példa leírása után található táblázatban adtuk meg.
25. példa (1,1 ’-Diteobrominil)-metán előállítása
Ez a Vegyület a diklór-metán két klóratomjának két 5 1-teobrominil-csoporttal való helyettesítéséből származik.
Egy 400 ml-es, víznél nehezebb oldószerek számára készült extraktorba bevezettünk egy 9,01 g (50 mmól) teobromint, 16,98 g (50 mmól) TBA-t, 4,40 g 10 (110 mmól) nátrium-hidroxidot és 100 ml vizet tartalmazó oldatot. Ezután 400 ml fonásban lévő diklór-metánnal 24 órán át folyamatosan extraháltuk az oldatot. Lehűlés után a képződött csapadékot leszűrtük, melynek súlya 7,57 g volt. Ezt követően a szűrlet kis térfogatra 15 történő bepárlásával további 0,35 g csapadékot kaptunk, összesen 7,90 g nyersterméket kaptunk (85%-os kitermelés). A termék DMF-ből átkristályosítható, olvadáspontja 360 °C felett van. A szerkezetet 100°C-on végzett 1 H-NMR-vizsgálattal, oldószerként D6 -DMSO-t és 20 belső standardként tetrametil-szilánt használva igazoltuk. A ppm-ben megadott δ-értékek a következők: 3,36 (s, 6H, 3,3*-CH3), 3,86 (s, 6H, 7,7-CH3), 6,07 (s, 2H,
1,1-CH2-) és 7,88 (s, 2H, 8,8’-CH).
3-Metil-xantinból (R, =R, =H, R, =CH,)
Példák R Rj -bén és R, -ben Eljárás Ekvivalens katalizátor X Oldószer Hó'mérséklet (°C) Idő (óra) Nyerstermék kitermelés (%)
1 allil B 0,4 Br toluol 100 20 80
2 pentil B 0,4 Cl toluol 100 15 90
Teobrominból (Rj =H, RS==R, =CHS)
Példák R R, -ben Eljárás Ekvivalens katalizátor X Oldószer Hőmérséklet (°C) Idő (óra) Nyerstermék kitermelés (%)
3 metil A 0,2 OSO,Me CH, Cl, 30 20 100
4 etil A 0,2 OSO.Et CH, Cl, 40 20 100
5 etil B 0,4 Cl toluol 80 20 60
6 propil B 0,1 Br toluol 80 20 95
7 propil B 0,1 Br toluol 70 20 100
8 butil B 0,1 Br toluol 100 15 100
9 pentil B 0,1 op Br toluol 100 15 100
10 hexil B Br toluol 100 24 90
11 hexil B op Cl toluol 100 7 95
12 izopropil B 0,2 Br CH,CN 80 48 45
13 izobutil B 0,2 Br toluol 100 48 60
14 allil B 0,1 Br THF 66 3 100
15 benzil B 0,1 Cl toluol 100 10 100
16 benzil B 0,1 Cl THF 66 10 95
17 p-t-butil- -benzil B 0,1 Cl THF 66 3 80
Teofillinből (R, =R, =CH,, R7 =H)
Példák R R,-ben Eljárás Ekvivalens katalizátor X Oldószer Hőmérséklet <°C) Idő (óra) Nyers termát kitermelés (%)
18 metil 14C A op OSO,Me CHjCij 15 20 90
19 etü A 0,1 OSO.Et CHjCi, 20 7 90
20 butil B op Br toluol ioo 4 95
21 butil B 0,2 Br CH, Ci, 40 50 85
22 hexil B 0P Br toluol 100 3 90
-4184 280
Paraxantinból (R, =R, =CH,, R, =H)
Példák R R3-ban Eljárás Ekvivalens katalizátor X Oldószer Hőmérséklet (°C) Idő (óra) Nyerstermék kitermelés (%)
23 metil14 C A 0,2 OSOaMe CH, Cl, 10 20 80
24 etil A 0,1 OSO,Et CHjCl, 5 20 80
Megjegyzések:
A 7. példában az alkilezőszer (propil-bromid) 10 oldószerként szolgál.
Az előállított, a nitrogénen teljesen helyettesített xantinok azonosítását olvadáspontjuk meghatározásával, 1H- vagy 13 C-NMR-spektrumaik felvételével (CDC13 -bán) végeztük el. 15
Az új termékek olvadáspontjai:
1.7- diallil-3-metil-xantin (1. példa): op.=57—58 °C,
1.7- dipentil-3-metil-xantin (2. példa): op. =45-46 °C, l-izopropil-3,7-dimetil-xantin (12. példa): op.=155- 20 157 °C (aktívszenet tartalmazó vízből történő átkristályosítás után) l-(4-t-butil)-benzil-3,7-dimetil-xantin (17. példa): op.= 143-144 °C.
Az ismert vegyületek olvadáspontja a következő:
A példa száma Olvadáspont A példa száma Olvadáspont 30
3 235-237 15, 16 140-142
4,5 164-166 18 236-237
6,7 135-137 19 155-156
8 119-120 20,21 108-109
9 99-100 22 64-65 35
10,11 82-83 23 234-236
13 144-145 24 128-130
14 145-146
A 3., 18. és 23. példák lehetővé teszik 14C-vel külön- 40 féleképp megjelölt trimetil-xantinok vagy koffeinek előállítását, mely vegyületek igen hasznosak például az anyagcsere-vizsgálatoknál.
26. példa 45
Vizsgáltuk az 1-izopropil- és az l-izobutil-3,7-dimetilxantin patkányokra való hatását, mikor is az állatokat új környezetbe helyezve izgalmi állapotba hoztuk. A patkányok nyugtalansága két hátsó végtagjukra való fel- 50 emelkedésekben, helyzetváltoztató tevékenységük pedigmozdulataikban, ill. mozgásaikban nyilvánul meg.
Eljárás
Az izgalmi állapotot „gyanútlan” hím (260-300 g súlyú) Sprague-Dawiey patkányokon idéztük elő oly mó- -’5 dón, hogy új környezetbe helyeztük őket. Az új környezet 30 x 25 cm-es méretű Macrolon ketrec volt, melyet hangszigetelt és légkondicionált kamrában (22 °C/50% relatív légnedvesség) helyeztünk el.
A mozgások és a hátsó lábra történő felemelkedések számát automatikusan határozzuk meg infravörös fotoelektromos cellákkal, amelyek a reprodukálhatóság érdekében csak az állatok teljes mozgásakor bocsát ki elektromos jeleket, és a statikus mozdulatokra - mint például a fej és a farok mozgatására - nem. Ezek a fotoelektromos cellák két különböző szinten pásztázzák be a ketreceket, hogy így megkülönböztessék a hátsó lábakra történő felemelkedéseket a mozgásoktól. Efotoelektromos cellák két csoportja számolja a felemelkedések és a mozgások számát, memorizálja, majd egy előre meghatározott program szerint kinyomtatja.
A vizsgált vegyületet orálisan adagoltuk oldat formájában nyelőcsőszonda segítségével, referencia dózisként 6 ml/kg desztillált vizet használtunk, és az adagolást 30 perccel az állatok ketrecbe helyezése előtt végeztük el. A ketrecbe helyezést követő 15 percen át meghatároztuk a mozgások és a felemelkedések számát, és összehasonlítottuk a referencia dózissal kapott eredményekkel.
Az eredmények kiértékelése
Az alábbiakban az 1. táblázatban bemutatjuk a vizsgált anyagoknak a felemelkedések és a mozgások számára gyakorolt hatásának alakulását az alkalmazott dózisok függvényében, és a táblázatban a mozgásokat és a felemelkedéseket a referenciacsoport megfelelő értékeinek százalékaként adtuk meg.
1. táblázat
Vegyület Orális dózis (mglkg) Mozgások (a referencia %-ában) Felemelkedések (a referencia %-ában)
1-izobutil- Tő 107 95
-3,7-dimetil- 10 87 74
-xantin 12,5 82 TI
15 64 56
17,5 55 46
20 49 35
l-izopropil-3,7- 10 92 89
-dimetil-xantin 20 81 80
30 85 64
40 56 36
50 42 24
klór-promazin 5 109 105
7,5 80 90
10 62 70
haloperidol 0,16 104 120
0,31 73 73
0,63 63 57
0,94 52 51
1,25 43 40
1,56 37 29
2,5 6 5
klór-diazepoxid 5 85 85
Tő 85 72
10 69 57
12,5 58 44
Az előbbi adatokból Saubrie által ismertetett eljárással (P. J. Pharmacol [Párizs] 2/1971 [457—472]) meghatároztuk a mozgások és a felemelkedések regressziós vonalait. Ezeknek a regressziós vonalaknak az egyenlete a kontrollok adatainak százalékában kifejezett átlagának felel meg a dózisok (csak azokat a dózisokat vettük számításba, amelyek nem csökkentik a mozgási tevékenységet 75%-ot meghaladó mértékben) logaritmusának 10-zel való szorzatának függvényében.
184 280
A mozgásoknak és a felemelkedéseknek megfelelő regressziós vonalak gradienseit úgy hasonlítjuk össze, hogy egy derékszögű koordinátarendszer abszcisszájára (d) feljegyezzük a mozgásokat képviselő vonal gradiensének értékét, az ordinátára (r) pedig a felemelkedéseket 5 képviselő vonal gradiensének értékét. Ezek az értékek bemutatják a dózis és az elért hatás összefüggését egy adott vegyület esetében. Meghatározzuk a mozgások gradiensének a felemelkedések gradienséhez való arányát is annak érdekében, hogy lehetővé tegyük egy adott vegyületnek az izgalmi állapotra való specifikus hatásának megítélését.
A kapott eredményeket az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze:
2. táblázat
Vegyület Mozgások regressziós vonala GradiensbO Felemelkedések regressziós vonala
1-izobutil- -3,7-dimetil- -xantin y=-138,7x + 367,5 P<0,001 y=-135,9x+ 350,7
1-izopropil- -3,7-dímetil- -xantin y=—48,32x + 186,5 gradiensbO P<0,001 P<0,05 a gradiensek összehasonlítása (d/r) N.S. y=-69,75x + 225
klór-promazin y=-84^8x + 238,6 P<0,05 P<0,05 P<0,05 (d/r<l) y=067,llx + 211,6
haloperidol y=-51,99x + 100,9 P<0,05 P<0,01 N. S. y=-59,2x + 103,9
klór-diazepoxid y=—66,72x + 202,4 P<0,01 P<0,01 N.S. y=-108,3x + 273,2
P<0,01 P<0,01
teofillin y=_40,54x + 61,83 p<o,oo;. (d/r<l) y=-9,63x + 119
N. S. P<0,001 <d/r>l)
Megjegyzések:
- A gradiensek összehasonlítását a „t” teszttel hajtottuk végre P 0,05, P 0,01 és P 0,001 valószínűségekre.
- N. S. jelentése: a gradiens értékének a nullától való eltérése nem szignifikáns, vagy a mozgások és a felemelkedések gradiensei közötti aránynak az 1-től való eltérése nem szignifikáns.
Következtetések:
Egy vegyület hatásának meghatározását a neki megfelelő vonalnak az 1 gradiensű d=r vonalhoz viszonyított helyzete alapján végezzük el. Az ezen a vonalon elhelyezkedő vegyületek hasonló hatással vannak a felemelkedésekre és a mozgásokra. Azoknak a vegyületeknek, amelyeknél a felemelkedések gradiensének abszolút értéke jelentősen nagyobb a mozgások gradiensének abszolút értékénél, specifikus hatással vannak az izgatottságra.
A 2. táblázat kimutatja, hogy az l-izobutil-3,7-dimetil-xantinnal a ldór-promazin és a haloperidol idegcsillapítókhoz hasonló hatása van, azaz nem specifikus nyugtatószer; az l-izopropil-3,7-dimetil-xantinnak enyhe idegcsillapító hatása van; a teofillin pszichostimuláló szer, és semmilyen hatással nincs az izgatottságra.
27. példa (IJ’-Diteobrominilj-metán immunszuppressziv hatásának vizsgálata
A 25. példa szerinti vegyület immunszuppressziv hatását a Cyclophosphamide nevű ismert immunszuppressziv hatóanyaggal [N,N -bisz(2-kló r-e til) - te trahidro-2 H-1,3,2oxazafoszforin-2-amin-2-oxid] hasonlítjuk össze úgy, hogy vizsgáljuk egereken a 150 mg/testsúlykg dózisban kifejtett inhibitor-hatást dermális késleltetett hiperszen6 zitivitási vizsgálatban kiváltott antigén-aktivitás által okozott fül-duzzadással szemben.
A kísérletet például az Asherson, G. L. és Ptak, W. által az Immunology, 15. 405 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. Egereket immunizálunk úgy, hogy a hasi bőrt 0,1 ml 3%-os oxazolonoldattal kezeljük. 7 nappal a szenzítizálás után elvégez40 zük az irritáló kezelést úgy, hogy a fül bőrét ugyanezzel az oldattal kenjük be. Az egerek egy-egy részét egyidejűleg intraperitoneálisan a 25. példa szerinti vegyülettel vagy Cyclophosphamide-dal kezeljük. A nem kezelt állatok kontrollként szolgálnak. 24 órával az irritáló kezelés után a fülvastagság növekedését mérjük. Az immunszuppresszív aktivitást a hatóanyaggal kezelt egerek fül-duzzadásának a kontrolihoz képest mért százalékos gátlásában adjuk meg.
. Dózis Fül-duzzadás %-os
Hatóanyag (mg/testsúly kg) gátlása
25. példa szerinti vegyület 150 55
Cyclophosphamide 150 73

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3,7-trialkil-xantíng0 -származékok - a képletben Rí jelentése egyenes szénláncú 1- 6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4 szénatomos alkil-, benzil-, terc-butil-benzil-, allil- vagy (l’-teobrominil)-metilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1—6 szénatomos alkil65 vagy allilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    184 280 xantint, paraxantint, 3-metil-xantint, teobromint vagy teofillint ezek valamelyikének moláris mennyiségére vonatkoztatva 50-100 mól% feleslegben vett 1-teobrominil-metilén-halogeniddel vagy valamely R-X általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése egyenes 5 szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4 szénatomos alkil-, benzil-, terc-butil-benzil- vagy allilcsoport és X jelentése szulfonát- vagy szulfátcsoport vagy halogénatom -alkilezünk20-100°C-on 2 óra és néhány nap közötti időn át a xantin típusú kiindulási anyagra vonatkoztatva 10-50 mól% mennyiségben vett, koronaéter, kvatemer ammóniumsó vagy kvatemer foszfóniumsó fázisátvivő katalizátor és adott esetben oldószexjelenlétében.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (l,l’-diteobrominil)-metánt vagy 1-izopropil3,7-dimetil-xantint a gyógyszergyártásban szokásosan használt semleges hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU801170A 1979-05-22 1980-05-12 Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives HU184280B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4780/79A CH654008A5 (fr) 1979-05-22 1979-05-22 Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184280B true HU184280B (en) 1984-07-30

Family

ID=4282410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801170A HU184280B (en) 1979-05-22 1980-05-12 Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4299833A (hu)
EP (1) EP0019165B1 (hu)
JP (2) JPS55154973A (hu)
CH (1) CH654008A5 (hu)
DE (1) DE3070919D1 (hu)
ES (1) ES491683A0 (hu)
GB (1) GB2052480B (hu)
HK (1) HK13984A (hu)
HU (1) HU184280B (hu)
IL (1) IL60025A (hu)
MY (1) MY8400259A (hu)
PH (1) PH17503A (hu)
SG (1) SG29483G (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH643260A5 (fr) * 1980-05-02 1984-05-30 Nestle Sa 1-allyl-3-butyl-8-methylxanthine, procede de preparation et utilisation dans un medicament.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
AU613582B2 (en) * 1986-08-07 1991-08-08 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg N-alkylated quaternary nitrogen-containing 6-membered heterocycles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
NZ240644A (en) * 1990-11-21 1994-08-26 Smithkline Beecham Corp Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf)
IT1258944B (it) * 1992-06-22 1996-03-08 Emilio Toja Derivati 7-neopentil xantinici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
TW225535B (hu) * 1992-11-10 1994-06-21 Hoechst Ag
US8207175B2 (en) * 2005-06-21 2012-06-26 University Court Of The University Of Dundee Inhibitor compounds
EA200901167A1 (ru) * 2007-03-06 2010-04-30 Новартис Аг Бициклические органические соединения, пригодные для лечения воспалительных и аллергических состояний
CN101220032B (zh) * 2007-12-14 2010-06-02 百利高贸易（上海）有限公司 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH4780A (fr) 1892-04-05 1892-07-30 Emile Bauer Nouveau système de machine à détente
US631757A (en) * 1898-02-18 1899-08-22 Boehringer & Soehne Xanthin derivative and process of making same.
US631760A (en) * 1898-03-04 1899-08-22 Boehringer & Soehne Alkylized xanthin and process of making same.
US2523496A (en) * 1948-10-21 1950-09-26 Kenneth N Campbell Method of preparing xanthine and methylated xanthines
GB706424A (en) * 1950-05-17 1954-03-31 Hoechst Ag Manufacture of xanthine and its alkyl derivatives
US3740433A (en) * 1971-10-01 1973-06-19 Squibb & Sons Inc Anti-anxiety composition and method of use
DE2714953C2 (de) * 1977-04-02 1986-09-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PH17503A (en) 1984-09-07
HK13984A (en) 1984-02-24
US4450163A (en) 1984-05-22
EP0019165B1 (fr) 1985-07-31
US4299833A (en) 1981-11-10
EP0019165A1 (fr) 1980-11-26
MY8400259A (en) 1984-12-31
IL60025A0 (en) 1980-07-31
JPH01199972A (ja) 1989-08-11
JPS55154973A (en) 1980-12-02
ES8104290A1 (es) 1981-04-16
DE3070919D1 (en) 1985-09-05
GB2052480A (en) 1981-01-28
GB2052480B (en) 1983-03-16
SG29483G (en) 1985-01-11
CH654008A5 (fr) 1986-01-31
JPH0210835B2 (hu) 1990-03-09
IL60025A (en) 1984-10-31
ES491683A0 (es) 1981-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58920C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner
JPH0788381B2 (ja) キサンチン誘導体
EP1939197A1 (en) 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
EP0212535A1 (de) N6-Disubstituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0584903A1 (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
HU184280B (en) Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives
EP0039780A1 (fr) Xanthines di- ou trisubstituées ayant des propriétés neuroleptiques, procédés de préparation et médicament les contenant
CA2264598C (en) 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives
FR2567519A1 (fr) Nouvelles isoindolinyl-alcoyl-piperazines, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
BE823841A (fr) Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation
CS271476B2 (en) Method of pyrimidine&#39;s new derivatives production
FI57747C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi
JP2552494B2 (ja) イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
US3962237A (en) 1 (h)-1,2,4-triazole derivatives
PL91000B1 (en) Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a]
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
JPS6141915B2 (hu)
US3412093A (en) New adenine derivatives and method for their preparation
DK152501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf
HUE034474T2 (hu) Eljárás IB-meca szintézisére
US4831029A (en) Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE2442158B2 (de) Neue substituierte N- [l-(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N&#39;-subst Phenylpiperazine
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee