JPH01501144A - ２，６―ジメチル―３，５―ジメトキシカルボニル―４―（５’―トリメチルシリル―２’―フリル）―１，４―ジヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２．６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル−４−（５’　−）リメチル シリルー２゜−フリル）−１，４−ジヒドロピリジン発明の分野 本発明は、有機合成の技術に関し、更に詳しくは１．４−ジヒドロピリジン誘導 体に関し、更に詳しくは２，６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル−４ −（５’−）ジメチルシリル−２′−フリル）−１，４−ジヒドロピリジンに関 する。

上記の１．４−ジヒドロピリジン誘導体は、降圧作用並びに冠拡張作用を有し、 それ等のあるものは医薬として有用である。

背景技術 最も広く行きわたっている１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、降圧作用及び冠 拡張作用を有する２、６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル−４−（０ −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンにフエジピン）である（Ａｒｚ −ｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ　、　３２巻、　１９８２年、Ｅ、草野、Ｊ、浅 野、Ｋ、成田、Ｊ、松本、Ａ、海老原ｒＨｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔ 　ｏｆ　Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ　１ｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｐａｔｉｅｎ ｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｈｒｏｎｔｃ　Ｒｅｎａｌ　ＦａｉｌｕｒｅＪ　１５７５〜 １５８０頁）。

ニフェジピンは医療において広く用いられているけれども光に不安定であり更に 毒性が高い。

３．５−エステル基にシリコンを有する公知の１，４−ジヒドロピリジン誘導体 は、それ等の降圧作用に関しニフェジピンに実質的に劣っている＠　（Ｅｕｒ、 　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ＋、１８巻、第２号１９８３、Ｒ，Ｔａｃｋｅ　％Ａ、 Ｂｅｎｔｌａｇｅ、　Ｒ，Ｔｏｗａｒｔ、Ｅ、Ｍ；１ｌｅｒ　ｒｓｉｌａＡｎａ ｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ−Ｌｉｋｅ　ｄｉａｌｋｙｌ　２　 、６−ｄｉ＋ｎｅｔｈｙｌ　−４−ａｒｙｌ　−１、４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒ ｉｄｉｎｅ　−３、５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙ−１ａｔｅｓ　Ｊ　１５５〜１６１ 頁）。

１．４−ジヒドロピリジン誘導体のうち、ニフェジピンよりも相当に作用が低い けれども、降圧作用をも示す２．６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル −４−（２’−フリル）−１，４−ジヒドロピリジンは公知である（Ｘ）＋ｉｍ ｉｋｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅｓｋｉｊ　Ｚｈｏｕｒｎａｌ、Ｎｏ　６ 　ｒ　１９７９　、　Ｖ、Ｖ、Ｘａｓｔｒｏｎ＋Ｇ。

Ｙａ、Ｄｕｂｕｒ、Ｒ，Ｏ，Ｖｉｔｏｌｉｎ’＋Ａ、Ａ、Ｋｉｍｅｎｉｓ　ｒＳ ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔ ｙ　ｏｆ　４　−ｆｕｒｙｌ　−１、４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙ−ｒｉｄｉｎｅｓ 　Ｊ　、　５７〜６２頁）。

１．４−ジヒドロピリジンの上記誘導体は、降圧作用を有するけれども、この作 用は、日期間中それ等の繰り返し投与を必要とするのに十分でない、更にニフェ ジピンは高毒性である。

発明の開示 本発明は、長期に亘った降°圧作用を示し同時に低毒性を有する１、４−ジヒド ロピリジンのそのような誘導体を提供す〉、ることを目的とする。

この目的は、本発明に係る以下の式で示される２、６−シメチルー３，５−ジメ トキシカルボニル−４−（５’−トリメチルシリル−２′−フリル）−１，４− ジヒドロピリジンの１，４−ジヒドロピリジン誘導体によって達成される：この 化合物は新規である。本発明者等はこの化合物が持続した降圧作用を示しかつ相 当に低毒性であることを見い出した。

この化合物は帯黄色の結晶性物質であり、融点１５８〜１５９℃を有する。該化 合物は、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトンに易溶であり、更に 水に実質的に不溶である。この化合物は結晶状態及び溶液の双方の状態で安定で ある。固体である場合、光中で保存した場合でも、この化合物は１年間そのＵＶ スペクトルが変化しない。５Ｘ１０−’モルの濃度のアルコール性溶液中で、Ｕ Ｖスペクトルは６ケ月間未変化であった。同時に、同様の条件下でのニフェジピ ンのＵＶスペクトルは、ニフェジピンの酸化された形の極大が既に６時間内で観 察された。

この化合物はメタノール溶液中でアセト酢酸のメチルエステル、アンモニア及び ５−トリメチルシリルフルフロールを縮合させることによって調製される。更に 、この化合物は有機溶剤の媒質中アセト酢酸のメチルエステル、β−アミノクロ トン酸のメチルエステル及び５−トリメチルシリルフルフロールを縮合させるこ とによって得ることができる０反応は加熱上常圧下で行う。生成物は良好な収率 で得られる。

上記化合物の調製に対して用いられる出発成分は公知であり入手可能な物質であ る。

本発明に係る化合物の薬理学的研究は、臨床例で用いた同系の製剤、即ちニフェ ジピンと比較して行った。

自発性昇圧性ラン、トについての実験において、本発明に係る化合物は１回投与 （胃に１０■／睦）すると、収縮性の動脈圧の減少をもたらした。最大の降圧作 用（２１％だけ）が、化合物投与後６時間目に観察され、２４時間後圧力は最初 の値に比較して１７％だけ減少した。胃内に１０■／ｋｇの用量で５日間化合物 を１回投与すると、６日目即ち化合物を連続投与後１日目に圧力の最大減少（２ ２％だけ）をもたらし、減少した圧力は、投与中止後３日目に認められた（１０ ％だけ）ニフェジピンと比較して、以下の内容が明白であった。

即ち後者は、投与後１時間目には本発明の化合物に劣っており、６時間目には再 化合物は同様の降圧作用を示し更に本発明化合物の投与後２４４時間目は降圧作 用が未だ認められ、一方ニフェトリンを投与したラットにおいて、収縮性圧力は 最初のレベルに戻った。従って本発明に係る化合物は１回投与及び連続投与に関 しその作用期間についてニフェジピンよりも優れており、更にそれは心拍度数に 関しより少なく発現された作用ヲ示す、研究の結果を以下の第１表に示す。比較 の為この表は又その化学的構造に関し本発明に係る化合物と類似である２、６− シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル−４（２′−フリル）−１，４−ジヒ ドロピリジンに対するデータをも示す。

第１表 自発性の降圧性ラントに関する実験における収縮圧に対す本発明化合物　１０１ ３　２１　１７　−類位化合物　１０　１２　７　０　０ ニフエジピン　１０３４２３　０　０ 第１表の結果から明らかなように本発明に係る化合物は同族化合物及びニフェジ ピンよりもより持続性の降圧作用を有する。

本発明者等は以下の内容を見い出した。即ち自発的高圧性のラット（ＳＨ）ｉ　 ）に対し実験において１０■／″ｋｇ及び２０■／ｋｇの用量で経口投与した場 合の本発明の化合物は、心拍度数を低下せずあるいは又それを変化させない。こ の事実に関し、本発明に係る化合物は頻脈を引き起こすニフェジピンから明確に 区別される。

本発明に係る化合物の急性毒性、ニフェジピン及び類似化合物の急性毒性を、白 色の特徴のないマウスについて腹腔内投与して調べた。マウスは１０日間観察し た。平均致死量（ＬＤｓ。）を、リンチフィールド及びライスコン法によって測 定した。　１．０００　ｎｖ／ｋｇまでの用量で本発明に係る化合物を投与して もマウスの死は引き起こさなかった。急性毒性に関する研究データを以下の第２ 表に示す。

第２表 本発明化合物　１，０００ 類憤化合物　２．９００ ニフエジピン　１８５　（１１９−２８７）上記の第２表から以下の内容が明ら かである。即ち本発明に係る化合物はニフェジピンに比較して低毒性である。類 似化合物は同様に低毒性であるけれども、その降圧作用は実質的に本発明に係る 化合物のそれよりも低い。

本発明に係る化合物の明白で持続性の降圧作用並びにその低毒性及び高い安定性 を従来技術のニフェジピン製剤と比較して考慮した場合、本発明に係る化合物は 高血圧症の治療に対して推奨できる。本発明化合物によって得られる作用期間は 、以下のように推定することが可能である。即ち治療効果は化合物を１日に１回 投与するだけで達成できる。

発明を実施する為の最良の形態　・ 上記の化合物即ち２．６−シメチルー３，５−ジメトキシカルボニル−４−（５ ’−トリメチルシリル−２′−フリル）−１，４−ジヒドロピリジンは、メタノ ール媒質中アセト酢酸のメチルエステル、β−アミノクロトン酸のメチルエステ ル及び５−トリメチルシリルフルフロールを縮合することを含んで成る方法によ って調製すべきである０反応は常圧上反応混合物の沸点温度で行う。反応の終了 は薄層クロマトグラフィー法によって決定される。反応の終了後、反応混合物を 冷却し次いで得られた目的化合物の沈殿を分離する。再結晶後の生成物の収率は ６１．７％である。このようにして得られた生成物は上記式に対応する。

本発明を更によりよく理解する為に、本発明に係る化合物の製造を例示する実施 例を以下に掲げる。

実施例 ２．４５ｇ　（１，４５ミリモル）の５−トリメチルシリルフルフロール、　１ ．６８ｇ　（１，４５ミリモル）のアセト酢酸メチルエステル及び１．６６ｇ　 （１，４５ミリモル）のβ−アミノクロトン酸メチルエステルを、１０ｍ１のメ タノール９３時間煮沸する。冷却すると黄色沈殿が得られる。沈殿物をヘキサン で洗浄し、４．５ｇ　（９２，５％）の化合物を得る。メタノールから再結晶後 、３ｇ　（６１，７％）の生成物を得る。融点１５８〜１５９℃。Ｒｆ　０．７ ０（ヘキサン−クロロホルム−エチルアセテート、１　：　１　：　１）、ＵＶ スペクトルλｍａｘ’ｒ＋ｓ＋　（Ｉｇε）　：２３４　（４，４６）　、３５ ２（３，９２）　、Ｉ　Ｒスペクトル、　ｃ　ｍ−’　：　Ｌ６５９　；　Ｌ７ １５　；　３＋３６５゜ＰＭＲスペクトル、δ、　ｐｐｍ：　（４−Ｈ）　；　 ５．６４ｇ　（３’−Ｈ，フラン）　、　Ｊ＝２Ｈｚ　；　６．４５ｄ　（４’ −Ｈλ、フラン）。

Ｊ＝２Ｈｚ。

実験値１％：Ｃ５９，１７；Ｈ６，４１；Ｎ　３．８４゜Ｃ＋５Ｈｚ５ＮＯ６Ｓ 　ｉ。

理論値１％：Ｃ５９，４８；Ｈ６，９３；Ｎ　３．８５゜産業上の利用可能性 本発明に係る化合物即ち２．６−シメチルー３，５−ジメトキシカルボニル−４ −（５’−）ジメチルシリル−２′−フリル）−１，４−ジヒドロピリジンは、 高血圧疾患の治療に対して意図される医薬製剤の製造に対し医薬産業において有 用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２．６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−４−（５′− トリメチルシリル−２′−フリル）−１，４−ジヒドロピリジン。