JPH0136825B2

JPH0136825B2 -

Info

Publication number: JPH0136825B2
Application number: JP58111141A
Authority: JP
Inventors: Agai Eba; Harusani Karuman; Domanii Jeruji; Majooru Pirosuka; Morunaa Karorii; Sereshii Maruta; Kurujitsu Anna
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1982-06-22
Filing date: 1983-06-22
Publication date: 1989-08-02
Also published as: HU187137B; SE8303565L; SE8303565D0; IN160016B; DK287183D0; FI832262A0; ES523478A0; DK287183A; AT377255B; CA1188306A; FI832262L; ES8500227A1; FI77023B; SU1179921A3; FI77023C; JPS597162A; SE454441B; ATA228383A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野および従来技術本発明は、一般式（）（式中、R¹は水素またはC_1-4アルキル基であり、
R²およびR³は各々独立したC_1-4アルキル基であ
る）で表わされる１−アルキル−もしくは１，４
−ジアルキル−1H−ピロール−２−酢酸エステ
ルを製造、すなわち、一般式（）（式中、R¹，R²およびR³は、前記定義の通りで
ある）で表わされる対応する１−アルキル−およ
び１，４−ジアルキル−３−アルコキシカルボニ
ル−1H−ピロール−２−酢酸エステルの選択的
脱アルコキシカルボニル化による、新規方法に関
するものである。

過去数カ年において、抗炎症および抗リウマチ
性１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−
1H−ピロール−２−酢酸（トルメチン）および
特に１，４−ジメチル−５−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｈ−ピロール−２−酢酸−ナトリウム塩
（ゾメピラツク）のような１−アルキルおよび１，
４−ジアルキル−1H−ピロール−２−酢酸の５
−アロイル化誘導体、非−麻酔化鎮痛剤は、非常
に良い結果で治療に用いられる。

一般式（）（式中、R¹，R²およびR³は前記定
義の通りである）で表わされる１−アルキル−ま
たは１，４−ジアルキル−1H−ピロール−２−
酢酸エステルは、これらの化合物合成における重
要な中間体である。一般式（）で表わされる化
合物の既知合成経路によると、反応式Ａに示した
ように、式R¹−CO−CH₂Clで表わされる対応す
るα−クロロカルボニル化合物、式R²−NH₂で
表わされるアルキルアミンおよびアセトンジカル
ボン酸ジエステルとの閉環縮合および続いての得
られた一般式（）で表わされるジエステルの８
−アルコキシカルボニル基の除去によつて合成さ
れる。この後者の工程は、反応式Ｂ（式中、R¹，
R²およびR³は前記定義の通りである）に示した
ように、多重−工程操作によつて、非常に複雑な
厄介な方法で行なわれる。一般式（）で表わさ
れるジエステルを初めに、全体的にケン化し、得
られた塩から対応するジカルボン酸を酸によつて
遊離し、続いてセミ−エステルを得るために対応
するアルコール（R³−OH）で部分的にエステル
化し、一般式（）で表わされる望ましい化合物
は、約200℃で脱カルボキシル化によつて得られ
る。

この複雑な多重工程の操作の付加圧な欠点は、
部分的エステル化の相対的低収率である（もし、
R³＝C₂H₅ならば、収率は、約70％である。）ベル
ギー特許明細書番号879539によると、エステル化
触媒として、カチオン交換樹脂を用いることによ
つて、この不利性を軽減できるけれども、対応す
る一般式（）で表わされるジエステルから一般
式（）で表わされる化合物の簡便な、直接製法
について当該分野で知られている解決策はない。

発明の構成および効果本発明は、一般止（）で表わされるジエステ
ルが、直接に、濃酸、好ましくはリン酸の加熱に
よつて、一般式（）で表わされる望ましい１−
アルキル−または１，４−ジアルキル−1H−ピ
ロール−２−酢酸エステルに脱アルコキシカルボ
ニル化できるという驚くべき発見である。反応は
選択的であり、分子の他の部分は変化をうけず、
望ましくない副反応が生ずることもない。当該分
野においてほぼ同様な反応の開示はされていな
い。

環は直接についたアルコキシカルボニル基が、
硫酸85％リン酸（I1 Farmaco、1972、621−626
ページ）またはポリリン酸（J.Org.Chem.1970、
3122−3126ページ）において加熱することによつ
て除去できることがピロール誘導体化学において
知られているけれども、この方法は、一般式
（）で表わされる化合物のようなジエステルの
場合は、不適当であるように思われる。上記記載
のJ.Org.Chemの報告に基づいて、ピロール−カ
ルボン酸エステルが、側鎖にアルコキシカルボニ
ル基をもつならば、ポリリン酸の存在下に、脱ア
ルコキシカルボニル化が生じ、同時に、環につい
てエステル基の除去とともに、遊離した位置でア
シル化され、分子内閉環または分子間重合化が生
じうる。反応条件下に一般式（）で表わされる
ジカルボン酸エステルの環についたエステル化カ
ルボン基の除去において、側鎖におけるエステル
化カルボン酸は、変化せずそのままであるという
結果を予知しうることはない。

従つて、本発明は、一般式（）で表わされる
化合物の新規製法に関するものであり、その際、
置換基は、上記記載の定義通りであり、一般式
（）で表わされる対応する１−アルキル−およ
び１，４−ジアルキル−３−アルコキシ−カルボ
ニル−1H−ピロール−２−酢酸エステルの選択
的脱カルボキシ化により、その場合、一般式
（）で表わされる１−アルキル−または１，４
−ジアルキル−３−アルコキシカルボニル−1H
−ピロール−２−酢酸エステル（R¹およびR²は、
最終生成物における望ましい置換基であり、R³
は、上記定義通りである）をリン酸または芳香族
スルフオン酸、好ましくはメタスルフオン酸また
はｐ−トルエンスルフオン酸中で加熱する。

本発明の好ましい実施例に基づいて、一般式
（）で表わされる開始物質は、５〜10％遊離五
酸化燐を含む100％リン酸において選択的に脱カ
ルボキシル化される。この工程は、他の有機溶媒
または他の希釈剤の不在下に行なう。反応温度
は、約70％〜130℃、好ましくは100゜〜110℃であ
り、そして一般式（）で表わされるジエステル
のモルにつき、６〜12モル、好ましくは８〜９モ
ルの酸が用いられる。

反応時間は、１および６時間に間の範囲内にあ
り、反応の終結は、ガス発生の停止または開始物
質の消耗によつて（それは薄層クロマトグラフイ
ーによつてモニターできる）、示めすことができ
る。反応停止後、反応混合物を砕いた氷もしくは
水に注ぎそして得られた一般式（）で表わされ
るモノエステルを水−不混和性有機溶媒、好まし
くは芳香族または塩素化した脂肪族炭化水素で抽
出することによつて分離する。一般式（）で表
わされる１−アルキル−もしくは１，４−ジアル
キル−1H−ピロール−２−酢酸エステル生成物
を真空蒸留で精製し；本発明に基づいて合成し、
そして上記記載のように抽出によつて分離した粗
生成物は、しかしながら、一般的に更に精製なし
に対応する５−アロイル化化合物の合成における
適用について十分な純度（95〜97％：ガスクロマ
トグラフイーによる）である。

一方文献によると、一般式（）で表わされる
化合物の合成には３つの反応段階が含まれ、本発
明によると、これらのモノエステルは、一般式
（）で表わされる対応するジエステルから単−
反応段階で直接に得られる。更に実質的により短
い反応時間で、より良い機械の利用で労働必要条
件を減ずることができ、そして本発明に基づく操
作で得られるより高い収量は、既知の合成にまさ
る次の利点を示めす： −既知の工程で中間体として得られる一般式
（）で表わされるジカルボン酸は、その結晶構造のた
めにろ別することおよび乾燥することが困難であ
り、ろ別−乾燥の乾燥物質量について、水の約３
倍量を含む。

−高温（約200℃）での一般式（）で表わされるジカルボン酸セミエステルの脱カル
ボキシ化は、特別な装置を必要とし、反応は、突
然に泡沫の起りうる事（大規模操作の困難性をひ
きおこす）のために極度の警戒のものと行なう。

−α−位における未置換ピロール化合物の知ら
れている熱−および光−感度（感光性）のため、
一般式（）および一般式（）で表わされる中
間体は、分解しやすく、従つて、既知の工程によ
つて合成された一般式（）で表わされる合化物
は、タール、脱色粗生成物を高真空において蒸留
後、更に製造に十分な純度に達する。

本発明に基づく工程は、開始ジエステル化合物
の直接的、選択的説アルコキシカルボニル化に基
づいており、不利な点および困難な点は全くな
い。

実施例次の実施例は、、本発明を詳細に例示しており、
本発明を制限するものとして解釈すべきではな
い。

実施例１１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
1H−ピロール−２−酢酸（５ｇ、0.02モル）に
ｐ−トルエンスルフオン酸（25ｇ）を加え、混合
物を110℃で１時間撹拌する。反応混合物を、次
いで室温に冷却し、ジクロロメタン（80ml）で粉
砕する。ｐ−トルエンスルフオン酸沈澱物の結晶
（約20ｇ）をろ別し、ろ液を、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（40ml）で２回、続いて水（40ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させる。残留物として得られる１，４−ジメチル
−1H−ピロール−２−酢酸エチルエステルを、
真空蒸留によつて76〜80℃で、0.2mmHgの圧下で
精度する。主生成物として、１，４−ジメチル−
1H−ピロール−２−酢酸エチルエステル2.17ｇ
（収率60％）が得られる。

n²⁵ _D＝1.486 実施例２１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
1H−ピロール−２−酢酸エチルエステル（10ｇ、
0.04モル）に、85％リン酸（32ml）を加え、混合
物を90℃で４時間撹拌する。次いで反応混合物を
90℃のもとで４時間撹拌し、反応混合物を砕いた
氷（60ｇ）を注ぎ、水溶性混合物をジクロロメタ
ン（70ml）で３回抽出する。有機相を合わせ、５
％炭酸水素ナナリウム（50ml）、次いで水（30ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せる。残留物をして粗生成物（４ｇ、収率：55
％）得られ、実施例１において記載のように、真
空蒸留によつて精製し、１，４−ジメチル−1H
−ピロール−２−酢酸エチルエステル（3.24ｇ、
収率：45％）が得られる。

実施例３リン酸（120ｇ、70ml）に五酸化燐（55ｇ）を
溶解し、溶液を40℃に冷却し、１，４−ジメチル
−３−エトキシカルボニル−1H−ピロール−２
−酢酸エチルエステル（50.6ｇ、0.2モル）を撹
拌しながら加える。反応混合物の温度を30分内に
100℃まで上昇させ、溶液をこの温度で３時間保
持し（この期間中、反応の初期に始まつたガスの
放出が停止する）、次いで30℃に冷却し、５〜10
℃の温度である水（300ml）に注ぐ。水溶性混合
物をベンゼン（100ml）で４回抽出し、有機相を
合わせ、５％炭酸水素ナトリウム液（80ml）で２
回、続いて水（40ml）で２回洗浄する。得られた
ベンゼン溶液から水流真空下で溶媒を留去し、
0.2mmHg下で76〜80℃の沸点を示めす黄色、軽液
体として、１，４−ジメチル−1H−ピロール−
２−酢酸エチルエステル（32.6ｇ、収率90％）が
得られる。粗生成物の純度は、先行当該分野にお
ける操作に基づいて合成され、精製された真正試
料との比較で行なわれたスペクトルおよびスクロ
マトグラフ分析によると、95〜97％である。

実施例４１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
1H−ピロール−２−酢酸エチルエステルを３−
エトキシカルボニル−１−メチル−1H−ピロー
ル−２−酢酸エチルエステル（47.2ｇ）で置き換
えることを除いて、実施例３において記載の操作
によつて、沸点：47〜55℃／0.05mmHgを示めす
１−メチル−1H−ピロール−２−酢酸エチルエ
ステル（30ｇ、収率90％）が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹は水素またはC_1-4アルキル基であり、
R²およびR³は各々独立したC_1-4アルキル基であ
る）で表わされる１−アルキル−もしくは１，４
−ジアルキル−1H−ピロール−２−酢酸エステ
ルを製造するに当たり、一般式（）（式中、R¹，R²およびR³は前記定義の通りであ
る）で表わされる１−アルキル−または１，４−
ジアルキル−３−アルコキシカルボニル−1H−
ピロール−２−酢酸エステルをリン酸または芳香
族スルフオン酸の存在下に加熱することを含んで
なる一般式（）で表わされる１−アルキル−も
しくは１，４−ジアルキル−1H−ピロール−２
酢酸エステルの製法。２酸として、ｐ−トルエンスフオン酸または５
〜10％の遊離五酸化燐を含む85〜100％リン酸を
用いる特許請求の範囲第１項記載の製法。３ 70〜130℃温度で加熱することを含んでなる
特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の製
法。４ 100〜110℃の温度で加熱することを含んでな
る特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
かに記載の製法。