JPH01319474A - ヒドラジノカルボニルオキシラブダンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 のヒドラ・ジノカルポニルオキシラブグン、その光学的
および幾何学的異性体またはその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。

上記式において Ｒ１およびＲ９は水素であるか、またはＲ１およびＲ９
は一緒になって式ＣＯの基、式Ｓｏの基または弐〇ＨＮ
Ｒ２Ｒ３（式中Ｒ２およびＲ３は低級アルキルである）
の基を形成し、 Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、弐〇０Ｒ２２（式中
Ｒ２２は水素または低級アルキルである）の基または弐
〇〇ＮＲ４Ｚ　（式中Ｒ４は水素または低級アルキルで
ありそして２は式ＮＲ５Ｒ５の基または式Ｎ＝ＣＲ１ｏ
Ｒ１１の基である）の基であり、Ｒ５およびＲ８は独立
して水素、低級アルキルまたは弐〇〇Ｒ１２（式中Ｒ１
２は低級アルキルまたは式（ＣＨ２）ｎＮＲ２３Ｒ２４
（式中Ｒ２５およびＲ２４は低級アルキルでありセして
ｎは２〜５の整数である）の基である〕の基であるか、
または たは弐ＣＨＲ１ｓ　Ｃ式中Ｒ１３は水素、低級アルキル
または式０Ｒ１４（式中Ｒ１４は水素、低級アルキルま
たは弐〇ＯＲ１５０基でありセしてＲ１５は低級アルキ
ルである）の基である〕の基でありそしてｐは０または
１である）の基を形成し、Ｒ１０は水素、低級アルキル
またはヒーロキシ低級アルキルであり、 Ｓ、弐ＮＲ１９（式中Ｒ１９は水素または低級アルキル
である〕の基または弐ＣＨＲ＋６Ｃ式中Ｒ１６は水素、
低級アルキルまたは式０Ｒ１７（式中Ｒ１７は水素、低
級アルキルまたは弐〇〇Ｒ１８の基でありそしてＲ１８
は低級アルキルである）の基である〕の基でありそして
ｑは０または１である）の基を形成するものとする。但
し、Ｒ６またはＲ７の一方は弐〇〇ＮＲ４Ｚ　（式中Ｒ
４および２は前述した通りである）の基である。

本発明のヒｒラジノカルポニルオキシラブダンの下位概
念の化合物は、 （ａ）　　Ｒ１およびＲ９が水素でありそして２が式Ｎ
Ｒ５Ｒ８の基であり、 （ｈ）　　Ｒ１およびＲ９が一緒になって弐〇ＨＮＲ２
Ｒ３０基を形成しそしてＺ　ｉ３”　！ＪＲｓＲａであ
り、（ｃ）　　Ｒ１およびＲ９が水素でありそして２が
Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１であり、 （ｄ）　　Ｒ１およびＲ９が一緒になって弐〇ＨＮＲ２
Ｒ３０基を形成しそしズｚがＮ＝ＣＲ１０Ｒ１１である
式１の化合物である。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる“アルキル″なる語は不飽和を含有せずそして１〜
８個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水
素基を意味する。

アルキル基の例はメチル、エチル、１−プロピル、２−
７’ロビル、２−メチルプロピル、１−ベンチル、２−
ペンチル、６−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル
である。“アルカノール”なる語は、アルキル基とヒＰ
ロキシ基との結合によって形成された化合物を意味する
。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、１−
および２−デロノにノール、１，２−ジメチルエタノー
ル、ヘキサノール、オクタツールである。′アルカン酸
２なる語はカルボキシル基と水素原子またはアルキル基
との結合によって形成された化合物を意味する。アルカ
ン酸の例は、キ酸、酢酸、プロパン酸、２．２−ジメチ
ル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸である。１アルカノイ
ル”なる語はアルカン酸からのヒｒロキシル官能の除去
によって形成された基を意味する。アルカノイル基の例
はホルミル、アセチル、プロピオニル、２．２−ジメチ
ルアセチル、ヘキサノイル、オクタノイルである。前述
した基に使用される１低級“なる語は６個までの炭素原
子を含有する炭素骨格を有する基を意味する。

本明細書に示される式において、種々な置換分は２つの
記号即ちβ−配向（即ち分子の面上）にある置換分を示
す実線（−）およびα−配向（即ち分子の面下）にある
置換分を示す破線（−−−）の１つによってラブダン核
に結合しているものとして説明される。式は、すべて絶
対立体化学配置の化合物を示すように記載した。ラブダ
ン核を有する出発物質は天然に存在するかまたは天然に
存在する物質から誘導されるので、これらの出発物質な
らびに最終生成物は本明細書に示した単一の絶対配置に
おいて存在するラブダン核を有している。しかしながら
本発明の方法はラセミ系のラブダンの合成にも同様に適
用される。

ラブダン核の光学的中心のほかにラブダン核上の置換分
もまた、本発明の化合物の光学的性質に関与しそして在
来の方法例えば光学的に活性な酸の使用によって分割す
る手段を与えるキラル中心を有することができる。本発
明はラブダン核のキラル中心以外に更にキラル中心を有
するこのような本発明の化合物のすべての光学的異性体
およびラセミ形態を包含するものである。

本発明の新規なヒＰう・ジノカルボニルオキシラブダン
は反応図式ＡおよびＢに示した方法によって合成される
。

式４のヒＰラジノカルボニルオキシラブダンを製造する
ためＶＣ１α、６β、７β、９α−テトラヒドロフラブ
ダン−１α、９α−ジアルキルホルムアミＰアセタール
２　（Ｒ１およびＲ９は一緒になってＣＨＮＲ２Ｒ５０
基を形成する）（この化合物の製造は米国特許第４，６
５９，４４５号に記載されている）をアシル化して７β
−ヒＰラジノカルボニルオキシラブダン−１α、９α−
ジアルキルホルムアミｒアセタール３（Ｒ１およびＲ９
は前述した通りである）を得、これを加水分解して生を
得る。アシル化はエーテル溶剤、ノ・口炭化水素または
アルキルアルカノエート中でスを１．１′−カルボニル
ジイミダゾール坦 （式中Ｒ２０およびＲ２１は水素または低級アルキルで
ある）で処理し次いでとｒラジン旦（式中Ｒａ、Ｒｓお
よびＲ８は前述した通りである）で処理することＫより
達成される。エーテル溶剤としてはテトラヒドロフラン
、−）オキサン、ジエチルエーテル、シー２−７’ロビ
ルエーテル、１．２−−ｕメトキシエタン、２−メトキ
シエチルエーテルなどをあげることができる。ハロ炭化
水素とし【は・ジクロロメタン、トリクロロメタン、１
．２−ジクロロエタン、１．１−ジクロロエタン、１．
１−ジクロロエチレン、１．２−ジクロロエチレンなど
をあげることができる。アルキルアルカノエートとして
は酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどを
あげることができる。テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タンおよび酢酸エチルが好適な溶剤である。アシル化を
行う温度はせ−まくない。反応の合理的な速度を確保す
るために一般に約１０〜５０℃の範囲のアシル化温度が
使用される。約２５℃の温度が好適である。

トリオール４へのアセタール３　（Ｒ１およびＲ９は前
述した通りである）の加水分解は約１０℃〜１００℃の
温度で水性メタノールまたはエタノールのような水性ア
ルカノール中で達成される。

メタノールおよび約４５〜８０℃の温度が好適である。

アルキリデンイル上１ラジノ力ルポニルオキシラブダン
４を構造するためにヒドラジノカルボニルオキシラブダ
ン４（式中Ｒ５およびＲ８は水素である）をカルボニル
化合物１２ （式中Ｒ１０およびＲ１１は前述した通りである）と縮
合させる。

縮合は好適には、約２５℃でまたは在来の中圧液体クロ
マトグラフィー温度条件下において例えばシリカゲルの
ような触媒の存在下で４をカルボニル化合物ユと接触さ
せることＫよって行われる。炭化水素例えばヘキサンお
よびアルカン酸アルキル例えば酢酸エチルならびにこれ
らの温合物を溶剤または溶離剤として縮合反応に使用す
ることができる。

前述したようにする代りに１．１’−カルボニルジイミ
ダゾール旦の存在下において１α、６β、７β。

９α−テトラヒＰロキシラブダン−１α、９α−ジアル
キルホルムアミＰアセタール２（式中Ｒ１およびＲ９は
前述した通りである）をヒｒう・クン１１（式中Ｒ４は
水素またはアルキルでありそしてＲ５およびＲ８は水素
である）でアシル化してヒドラジノカルボニルオキシラ
ブダン臣を得、この化合物を単離することなしにカルボ
ニル化合物見と縮合させてアルキリデンイルヒドラジノ
カルボニルオキシラブダン臣（式中Ｒ１およびＲ９は前
述した通りである）を得そして次に加水分解してラブダ
ン４を得ることによってアルキリデンイルヒＰラジノカ
ルボニルオキシラブダンージアルキルホルムアミｒアセ
タール互（式中Ｒ１およびＲ９は前述した通りである）
を経てヒドラジノカルボニルオキシラブダン４を得るこ
とができる。アシル化、縮合および加水分解方法は、そ
れぞれ２−３．４−６および３−４の相当する変換に対
して前述したと実質的に同じ条件下で行われる。このよ
５Ｋ例えば酢酸エチル中室温での１．１′−カルボニル
ジイミダゾール１Ｇ（式中Ｒ２０およびＲ２１は水素で
ある）、次いで１−メチルヒドラジン旦（式中Ｒ４はメ
チルでありそしてＲ５およびＲ８は水素である）そして
次にシリカゲルの存在下でのアセトン１２（Ｒｌａおよ
びＲ１１はメチルである）Ｋよる・ジヒＰロキシアセタ
ール２（式中Ｒ１およびＲ９は一緒になって弐Ｃ’ＨＮ
Ｒ２Ｒ５の基を形成しそしてＲ２およびＲ３はメチルで
ある）の処理は、ラブダンＡ（式中Ｒ１およびＲ９は一
緒になって弐〇ＨＮＲ２Ｒｇの基を形成しセしてＲ２，
Ｒ３およびＲ４は前述した通りでありそしてＲ１０およ
びＲ１１はメチルである）を経てヒドラジノカルボニル
オキシラブダン４（式中Ｒ５はメチルでありそしてＲ４
およびＲ８は水素である）を与える。

ラブグン核の６−位にヒＰラジノカルポニルオキシ官能
を導入するために、即ち例えば弐８の化合物を製造する
ためにラブダン−ホルムアミドアセタール２（式中Ｒ１
およびＲ９は一緒になって式ＣＨＮＲ２Ｒ５の基を形成
しセしてＲ２およびＲ５はアルキルである）を、ヒＰラ
ジン旦の存在下において、１．１−カルボニルジイミダ
ゾール１０でアシル化して６β−ヒドラジノカルボニル
オキシ２ブダンーリアルキルホルムアミＰアセタール７
（式中Ｒ１およびＲ９は式ＣＨＮＲ２Ｒ５を形成しそし
てＲ２およびＲ５はアルキルである）を得、この化合物
を加水分解して６β−ヒＰラジノカルポニルオキシ−１
α、７β、９α−トリヒＰロキシラブダン旦を得る。ア
シル化は第３級アミン例えばトリアルキルアミン（即ち
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミンなど）またはへテロ芳香族アミン例えばピリジン、
ピコリン、ルチジン、コリジンなどの存在下において例
えば・ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ
ロメタン、１，１−または１．２−・ジクロロエタン、
１．１−または１．２−ジクロロエチレンなどのハロ炭
化水素、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、！ロビオン酸
エチルなどのようなアルカン酸アルキルまたは例えばテ
トラクロフラン、・ジオキサン、・クエチルエーテルな
どのようなエーテル性溶剤中で１，１−カルボニル・ジ
イミダゾール皿で処理し次いで約り℃〜溶剤系の還流温
度のアシル化温度でヒドラ・ジ／１１で処理することに
よって実施される。好適な溶剤はハロ炭化水素でありそ
してジクロロメタンがもつとも好適である。好適な反応
温度は約２５℃である。

加水分解は３−４の変換について前述した方法によって
達成される。場合によってはアルカン酸例えば酢酸のよ
うな共溶剤を使用することができる。

更にヒｒラジノカルボニルオキシラプダン４は例えばλ
−乙の変換に対して前述したハロ炭化水素のようなハロ
炭化水素中においてアシル化が合理的な速度で進行しそ
して溶剤系と相容性である温度でカルボン酸無水物２５ で処理することによってヒドラジノ位置でアシル化して
２を得ることができる。溶剤としてはジクロロメタンが
好適である。

それぞれ式４およびｌおよび臣（式中Ｒ１およびＲ９は
一緒になって式ＣＯの基または式Ｓ○の基を形成する）
のヒドラ・ジノカルボニルオキシラブダン−１，９−サ
ルファイド−または１，９−カーボネートおよびアルキ
リデンイルヒーラジノカルボニルオキシラブダン−１，
９−サルファイドまたは１．９−カーボネートを製造す
るために１α。

６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブダン−１，９
−サルファイドまたは１，９−カーボネート、即ちラブ
ダン２（式中Ｒ１およびＲ９は一緒になって式Ｓｏ　ｔ
たはＣＯの基を形成する）を相当する変換で−４，４−
４および乳−乙に対して前述した適当な試薬でそして適
当な条件下で処理することができる。

６β−アルキリデンイルヒドラジノカルボニルオキシラ
ブダン旦（式中Ｒ１ｏおよびＲ１１は前述した通りであ
る）は７β−系における変換、即ちラブダン４−４の変
換に対して前述した操作によって６β−ヒドラジノカル
ボニルオキシラブダン旦（式中Ｒ５およびＲ８は水素で
ある）から合成することができる。

７β−アルカノイルオキシ−６β−ヒドラジノカルボニ
ルオキシラブダン長（式中Ｒ５およびＲ８はアルキルで
ありそしてＲ２２は水素またはアルキルである）を製造
するために、６β−ヒドラ・ジノカルボニルオキシラブ
ダン−ジアルキルホルムアミドアセタール乙（式中Ｒ１
およびＲ９は弐〇ＨＮＲ２Ｒ４の基を形成しセしてＲ２
および亀はアルキルでありそしてＲ５およびＲ８は前述
した通りである）を７β−アルカノイルオキシ−６β−
ヒドラ・ジノカルボニルオキシラブダン−ジアルキルホ
ルムアミＰアセタールＭ（式中Ｒ１、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ８
は前述した通りでありモしてＲ２２は水素またはアルキ
ルである）に変換し次にこの化合物を加水分解して７β
−アルカノイルオキシラブダン旦（式中Ｒ５、Ｒ８およ
びＲ２２は前述した通りである）を得ることができる。

７−旦の変換は、例えば４−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンのような４−置換アミノピリジンの存在下にお
い【もし必要ならば適当な溶剤中で７β−ヒＰロキシラ
ブダンスをカルボン酸無水物並（式中Ｒ２２は低級アル
キルである）または混合無水物Ｗ（式中Ｒ２５は低級ア
ルキルである） で処理することによって達成することができる。

６β−アルカノイルオキシラブダン旦のジアルキルホル
ムアミＰアセタール官能の加水分解＆１アセタール４−
トリオール生の変換に対して使用した前記方法によって
水性アルカノール（例えば水性メタノール）中で行うこ
とができる。

反応図式Ｃを参照されたい。

同様に７β−アルカノイルオキシ−６β−ヒｒラジノカ
ルボニルオキシラブダン」（式中Ｒ２２は水素またはア
ルキルである）は、ラブダンジアルキルホルムアミＰア
セタール７、（式中Ｒ１およびＲ９はＣＨＮＲ２Ｒ５の
基を形成しそしてＲ２およびＲ３はアルキルでありそし
てＲ１０およびＲ１１はアルキルである）のヒＰラジノ
カルボニルオキシ基のアミン官能を保護して６β−アル
キリデンイルヒｒう・ジノカルメニルオキシラブダン長
玄得、旦の７β−ヒＶロキシル基なアシル化して７β−
アルカノイルオキシラブダン二を得そしてラブダン１７
の１α、９α−シアルギルホルムアミｒアセタールおよ
び６β−アルキリデニルヒＰラジノ基を加水分解して７
β−アルカノイルオキシ−６β−ヒＰラジノカルポニル
オキシラゾダン旦を得ることによって製造することがで
きる。２のヒＰう・ジノカルボニルオキシ官能の保護は
、７β−アルキリデンイルヒドラジノカルボニルオキシ
ラブダン６への７β−ヒｒラノノカルボニルオキシラブ
ダン生の変換について前述した方法によって遂行するこ
とができる。保護されたラブダン１α、９α−・クアル
キルホルムアミＰアセタール旦（式中３１およびＲ９は
前述した通りでありそしてＲ１０およびＲ１１はアルキ
ルである）の７β−ヒＰロキシ基のアシル化は、もし必
要ならば適当な溶剤中でジアルキルアミノピリジン好適
には４−（Ｎ、Ｎ−・ジメチルアミノ）ピリジンの存在
下においてラブダン凰を無水物至（式中Ｒ２２は前述し
た通りである）または混合無水物Ｗ（式中Ｒ２５は低級
アルキルである）と接触させることによって行うことが
できる。

ラブダン、この保護基の加水分解は豆を水性アルカノー
ル好適には水性メタノールで処理して坦を与えろことに
よって実施することができる。

反応図式Ｃを参照されたい。

７β−アルカノイルオキシ−６β−ヒｒラジノカルポニ
ルオキシラブダン２１　（式中Ｒ５は前述した通りであ
る）を得るために、７β−ヒｒロキシー６β−ヒドラジ
ノカルボニルオキシラブダン−１α、９α−・ジアルキ
ルホルムアミＰアセタールＺ（式中Ｒ１およびＲ９は一
緒になって弐ＣＨＮＲ２Ｒ３の基を形成し、Ｒ２および
Ｒ３はアルキルであり、Ｒ５はアルキルでありそしてＲ
８は水素である）をＮ−アシル化して６β−Ｎ−アルカ
ノイルヒｒラジノカルボニルオキシ−７β−ヒドロキシ
ラブダン１９（式中Ｒ１２はアルキルである）を得、次
にこの化合物を０−アシル化して７β−アルカノイルオ
キシラブダン烈（式中Ｒ２２はアルキルである）を得そ
して次にこの化合物を加水分解して７β−アルカノイル
オキシ−６β−ヒＰラジノカルボニルオキシラブダン２
１（式中Ｒ５はアルキルである）を得ることができる。

Ｎ−アシル化は乙をカルボン酸無水物型で正味でまたは
適当な溶剤中で処理することによって達成することがで
きる。０−アシル化は、もし必要ならば適当な溶剤中置
換アミノピリジン例えば４−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンの存在下において７β−ヒドロキシラブダンＷ
を無水物漫〕たは混合無水物Ｗ（式中Ｒ２２およびＲ２
５は前述した通りである）と接触させることによって達
成することができる。加水分解はＮ−アルカノイルヒＰ
ラジノカルボニルオキシラブダンージアルキルホルムア
ミＰアセタール２０を水性アルカノール例えば水性メタ
ノールと接触させ次いでもし必要ならば稀塩基例えば補
水酸化カリウム溶液で処理することによって行うことが
できる。反応図式りを参照されたい。

６β−アルカノイルオキシ−７β−ヒｒラジノカルポニ
ルオキシラデダン系を得るために即ち６β−アルカノイ
ルオキシ−７β−ヒｒラジノカルボニルオキシラブダン
艶（式中Ｒｓ　、ＲｅおよびＲ２２は前述した通りであ
る）を得るために、６β−アルカノイルオキシ−７β−
ヒＰロキシラブダ／−１α、９α−ジアルキルホルムア
ミｒアセタール互（式中Ｒ１およびＲ９は一緒になって
式ＣＨＮＲ２Ｒ３を形成し、Ｒ２およびＲ３はアルキル
でありセしてＲ２２はアルキルである）（この化合物の
製造は米国特許第４，６５９．４４５号に記載されてい
る）を、アシル化して６β−アルカノイルオキシ−７β
−ヒｒラジノカルポニルオキシラブダン至（式中Ｒ１，
Ｒ５、Ｒ８およびＲ２２は前述した通りである）を得次
にこれを加水分解して６β−アルカノイルオキシ−１α
、９α−ジヒＰロキシー７β−ヒドラジノカルボニルオ
キシラブダン、晟（式中Ｒ５、Ｒ８およびＲ２２は前述
した通りである）を得ることができる。アシル化は、も
し必要ならば適当な溶剤中においてトリアルキルアミン
例えばトリエチルアミンおよびＮ　、　Ｎ−ジアルキル
アミノビリ・ジン例えば４〜（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミ
ノビリージンの存在下で、ヒドロキシラゾダン互をホス
ゲンまたは第４級化１．１′−カルボニルジイミダゾー
ル例えば１．１′−カルボニルジイミダゾール３−メチ
ルまたは３−アリル第４級ハライド例えばクロライＰ、
ブロマイドまたはアイオグイＰ次いでヒドラジン旦と接
触させることによって行うことができる。加水分解は、
前述したように６β−アルカノイルオキシ−７β−ヒｒ
ラジノカルポニルオキシラブダン−１α、９α−一ジア
ルキルホルムアミＰアセタール２５　！を水性アルカノ
ール例えば水性メタノールと接触させて６β−アルカノ
イルオキシ−１α、９α−シヒｒロキシー７β−ヒＰラ
ジノカルポニルオキシラブダン２４　（式中Ｒ５、ＲＱ
およびＲ２２は前述した通りである）を得ることによっ
て達成することができる。反応図式Ｅを参照されたい。

本発明のヒドラジノカルボニルオキシラブダンは単離し
たモルモットの心房収縮力試験で測定されるような陽性
変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎｏｔｒｏｐｉｃｓｆ
ｆθｃｔ、）を透見する化合物の能力のために心不全の
治療に有用である。電気的に操作されモルモットの左心
房試験は以下の通り遂行される。

体重２００〜５００２の雄のモルモットを頭の後部の強
打によって気絶させる。心臓を素早く摘出しそしてＫｒ
ｅｂの溶液を含有するペトリー皿に入れる。心室を心房
から分離し、心房を右および左心房に区分しそして二重
−０絹結紮（ｄｏｕｂｌｅ−Ｏ５ｉｌｋ　ｌｉｇａｔ、
ｕｒｅａ）を左心房の先端に結びつける。

心房を１対の白金板電極に固定しそして酸素９５％−二
酸化炭素５％で酸素化した３７℃のＫｒｅｂ溶液を含有
する２０ｄの組織浴中につるす。心房の一方の末端を電
極のホックに固定しそして他の末端をグラスＥＴ０３力
置換トランスジューサーに接続する。静止張力（Ｒｅｓ
ｔｉｎｇ　ｔｅｎｓｉｏｎ）および安定化時間は前述し
たと同じである。心房はグラス８８８刺激器および定電
流単位によって過最大電圧（定電流）において３　Ｈｚ
　、　０．５　ｍ５ｅｃ時間で刺激する。収縮力はゴウ
ルｒレコーダー上に連続的に置き換えられる。試験薬剤
は、Ａ部におけるように製造しそして同じ方法で組織浴
に加える。基線からの収縮力の変化をそれぞれの濃度に
ついて測定しそして収縮力（ｆ）の変化を累積する濃度
（μ？／ｒＩＬりに対してプロットする。

試験薬剤の活性度、即ち与えられた濃度における％変化
として示される安定化力からの収縮力（ｙ′）の増加を
グラフ的Ｋ　ＥＤ５ｏ値即ち安定化心拍数以上５０条ま
で収縮力を増加する外挿投与量（μ２／ｒＩＬｔ）とし
て測定する。

代表的なヒドラジノカルボニルオキシラブダンおよび参
照化合物についてこの試験で得られた結果は次の表に示
す通りである。

！ キシラブド−１４−エン−１１−オン ８．１３−エポキシ−７β−Ｃ（１−０，２８”　　　
　　５０オキソプロビルヒｒう・ジノ）カル ボニルオキシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシラ
ブＰ−１４−エン− １１−オン ミルリノン　　　　　　　　０．３４’　　　　５０１
　外挿したＥＤ５ｏ−値 本発明のヒドラジノカルボニルオキシラブダンを１日に
ついて体重１−当り約０．０１〜１００＃の有効な経口
的、非経口的または静脈内的投与渣として治療を必要と
する患者に投与した場合に、心不全治療が達成される。

特に有効な量は１日について体重ＩＩＫｇ当り約２５〜
である。しかしながら何れかの特定の患者に対しては特
定の投与量は個々の必要性および化合物の投与を管理ま
たは監督する者の専門的判断によって調節されなければ
ならないということは理解されるべきである。更に、本
明細書に記載した投与量は単に例示であってそして如何
なる程度においても本発明の範囲または実施を制限する
ものではないということは理解されるべきである。

本発明の化合物はまた高血圧、気管支ぜん息、緑内障お
よび乾せんの治療に対して有用である。

本発明の化合物は次の化合物を包含する。

（１）　　８．１３−エポキシ−７β−ヒＰラジノカル
ボニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブ
Ｐ−１４−エン−１１−オン−１，９−サルファイド （２）　　８　、１３−エポキシ−７β−ヒＰラジノカ
ルボニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラ
ブＰ−１４−エン−１１−オン−１，９−カーボネート （５）　　ｓ　、　１３−エポキシ−６β−〔（１−モ
ルホリノアミノ）カルボニルオキシ〕−１α、７β、９
α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン （４）　　８　、１３−エポキシ−６β−〔（１−チオ
モルホリノアミノ）カルボニルオキシ〕−１α、７β。

９α−トリヒＰロキシラブＰ−１４−二ンー１１−オン （５）　　８　、１３−エポキシ−６β−〔（４−ヒド
ロキシヒヘリジンー１−イルアミノ）カルボニルオキシ
〕−１α、７β、９α−トリヒｒロキシラブｒ−１４−
エン−１１−オン （６）　　８　、１３−エポキシ−７β−（２−（１−
ヒドロキシエチルエチリデン−１−イル）ヒドラジノカ
ルボニルオキシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシ
ラブド−１４−エン−１１−オン（７）　　ｓ　、　１
３−エポキシ−７β−（２−（１−メチルプロピリデン
−１−イル）ヒドラジノカルボニルオキシ〕−１α、６
β、９α−トリヒＰロキシラプドー１４−エン−１１−
オン （８）　　８　、１５−エポキシ−６β−（２−（１−
テトラヒドロフラン−２−イル−エチリデン−１−イル
）ヒドラジノカルボニルオキシ〕・−１α。

７β、９α−トリヒＰロキシラブドー１４−二ンー１１
−オン （９）　　８　、１５−エポキシ−７β−〔２−（テト
ラヒＰロフリリデンー２−イル）ヒドラジノカルボニル
オキシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブｒ−
１４−エン−１１−オン （１０）　８．１３−エポキシ−７β−（２−（４−ヒ
ドロキシシクロへキシリデン−１−イル）ヒドラジノカ
ルボニルオキシ〕−１α、６β、９α−トリヒＰロキシ
ラブＰ−１４−エン−１１−オン（１１）１α、９α−
ジヒＰロキシー８．１３−エポキシ−７β−ホルミルオ
キシ−６β−（（１−ピペリジノアミノ）カルエンルオ
キシコラブドー１４−工ン−１１−オン （１２）　　７β−アセトキシ−１α、９α−ジヒＰロ
キシー６β−〔（１−ピペリジノアミノ）カルボエン−
キシコラブドー１４−二ンー１１−オン（１３）　　１
α、９α−ジヒＰロキシー７β−（（２，２−ジメチル
ヒドラジノ）カルボニルオキシ〕−８，１３−エポキシ
−６β−ホルミルオキシラブド−１４−エン−１１−オ
ン （１４）　　６β−アセトキシ−１α、９α−ジヒｒロ
キシー７β−（（２，２−−ｊメチルヒドラ・ジノ）カ
ルボニルオキシ）　−８，１３−エボキシラプトー１４
−エン−１１−オン （１５）　　７β−（２−（３−ジメチルアミノプロピ
ル−２−メチルヒドラジノ）カルボニルオキシ）　−８
，１！ｌ−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキ
シラブＰ−１４−エン−１１−オンおよび（１６）６β
−（２−（４−−２メチルアミノブチル）ヒドラジノカ
ルボニルオキシ）　−８，１３−エポキシ−１α、７β
、９α−トリヒＰロキシラブドー１４−エン−１１−オ
ン。

本発明の化合物の有効量は種々な方法で例えばカプセル
または錠剤として経口的に滅菌溶液または懸濁液の形態
で非経口的にそしである場合においては滅菌溶液の形態
で静脈内的に患者に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物は、それ自体で有効であるけれども安定性、
結晶化の便宜さ、増大された溶解度などの目的のために
薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で処方および投与す
ることができる。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに適
した酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過
塩素酸のような無機酸ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸
、コ・・り酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸のよ
うな有機酸を包含する。

本発明の活性な化合物は例えば不活性稀釈剤または可食
性担体と一緒に経口的に投与することができる、または
これらの化合物はゼラチンカプセルに封入することがで
きる、またはこれらの化合物は錠剤中に圧搾することが
できる。

経口的治療投与のために本発明の活性な化合物は賦形剤
と混和しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ−
１懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなど
の形態で使用することができる。これらの製剤は活性化
合物少な（とも０．５％を含有しなければならないが、
特定の形態釦よって変化することができそして有利には
単位の重量の約４〜７０％の間に変化することができる
。このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明の好適な組成物お
よび製剤は経口投与単位形態が活性化合物１．０〜３０
０■を含有するように製造される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、また次の成分
を含有することができる。結合剤例えば微小結晶性セル
ローズ、トラガントプムまたはゼラチン、賦形剤例えば
殿粉またはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プラ
イモゲル、とうもろこし殿粉なと、滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤例え
ばコロイド二酸化珪素および甘味剤例えばシュクロース
またはサッカリンまたは風味剤例えばハツカ、サリチル
酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセ
ルである場合は５それは前述した型の物質のほかに脂肪
油のような液状担体な含有することができる。他の投与
単位形態は、例えば被膜のような投与単位の物理的形態
を変性する他の種々な物質を含有することができる。こ
のように錠剤またはピルは糖、シェラツクまたは他のエ
ンテリツク被覆剤で被覆することができる。シロップは
活性化合物のほかに甘味剤としてのシュクロースおよび
防腐剤、染料、着色剤および風味料を含有することがで
きる。これらの種々な組成物に使用される物質は薬学的
に純粋でありそして使用される量で非毒性でなければな
らない。

非経口的治療投与に対しては本発明の活性な化合物は溶
液または懸濁液中に混合することができる。これらの製
剤は活性化合物少なくとも０．１％を含有しなければな
らないけれどもその重分の約０．５〜５％の間に変化す
ることができる。

このような組成物中の活性化合物の量は適当な投与量が
得られるような量である。本発明の好適な組成物および
製剤は、非経口的投与単位が活性化合物０．００１〜１
０■を含有するように製造される。

溶液または懸濁液は、また次の成分を含有することがで
きる。滅菌稀釈剤例えば注射用の水、生理学的食塩溶液
、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えば
ベンジルアルコールまたはメチル・ゼラベン、抗酸化剤
例えばアスコルビン酸または酸亜硫酸ナトリウム、キレ
ート剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢
酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度の調整剤例え
ば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤
は、ガラス−またはプラスチックから製造された使い捨
て注射器または多数回投与用のバイアルに封入すること
ができる。

以下の実施例は、説明の目的のためにのみ示すものであ
ってそして本発明を限定するものとしズ解釈されるべき
ではない。温度はすべて℃である。

実施例　１ ７β−（（２，２−ジメチルヒＰラジノ）カルボニルオ
キシ）　−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−ト
リヒドロキシラブＰ−１４−エン−１１−オン−１，９
−・ジメチルホルムアミドアセタール 乾燥酢酸エチル６〇−中の８．３−エポキシ−１α、６
β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド−１４−エン
−１１−オン−１，９−Ｊメチルホルムアミ）？アセタ
ール３．Ｏｆの攪拌溶液に１．１′−カルボニルジイミ
ダゾールｔ２２？を加える。混合物を窒素下で１６時間
攪拌する。この溶液に１．１′−ジメチルヒｒラジン６
０−を加える。混合物を窒素下室源で２４時間攪拌する
。溶液を酢酸エチルでうすめ、水で洗浄しそして酢酸エ
チルで逆抽出する。合した酢酸エチル溶液を水、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し次に蒸発させる。

残留物を最少量のＶの酢酸エチル／ヘキサンに溶解させ
そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処
理する。適当なフラクションを濃縮して油を得、これを
放置によって結晶化させて生成物０．７４　ｆ　（２０
％）を得る。融点１６２〜１３６゜ Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３０７に対する分析値：計算値：Ｃ６１
，２７％　Ｈ８，５０％　Ｎ８．２５％実測値：Ｃ６１
，０５％　Ｈ８，５７％　Ｎ８．２１％実施例　２ ７β−（（２，２−ジメチルヒＰう・クツ）カルボニル
オキシ）　−８，１５−エポキシ−１α、６β、９α−
トリヒＰロキシラプｒ−１４−エン−１１−オン水／メ
タノール（１／３）　１０　ｗｔｌ中の７β−ＣＣ２，
２−ジメチルヒＰラジノ）カルボニルオキシ〕−８，１
３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブ
ｒ−４−エン−１１−オン−１，９−ジメチルホルムア
ミ）１１アセタール０．３５　ｆの溶液を室温で一夜お
よび６０°で４８時間攪拌する。溶液を酢酸エチルでう
すめ、水で３回飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濾過する。ヂ液を
蒸発させそして残留物を最少量の６０％アセトン／ヘキ
サンに溶解しセして溶離剤として３０％アセトン／ヘキ
サンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー処理する。適当なフラクションを濃縮して生成物
０．１４３ｆ（４５，９％）を得る。融点１０５〜１１
８゜ Ｃ２５Ｈ５８Ｎ２０７に対する分析値：計算値：　０６
０．７７％　Ｈ８，４３％　Ｈ６，１６％実測値：　Ｃ
（５０，８０％　Ｈ８，６６％　Ｈ５，９１５％実施例
　６ ７β−〔（２−メチルヒＰラジノ）カルボニルオキシ）
　−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒＰ
ロキシラブｔ−１４−エン−１１−オン−１，９−・ジ
メチルホルムアミドアセタール ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラ
ヒドロキシラブＰ−１４−エン−１１−オン−１，９−
ジメチルホルムアミドアセタール３．Ｏｒ、酢酸エチル
６０ｄおよび１．１′−カルボニルジイミダゾール１．
　！＋８９の溶液を窒素下室源で１６時間攪拌する。反
応混合物に更に１，１′−カルボニルジイミダゾール０
．２ｆを加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。

この溶液にＮ−メチルヒドラジン６０ｒｔｄを加える。

混合物を室温で１６時間攪拌する。溶液を酢酸エチルお
よび水でうすめ酢酸エチルで２回抽出し、水で３回およ
び飽和塩化ナト＋Ｊウム溶液で１回洗浄し次に無水の硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。懸濁液を炉遇しそして
デ液を濃縮する。残留物を最少量の３０％アセトン／ヘ
キサンに溶解しそしてシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理して２つの純粋な生成物を得る。少量
の徐々に溶離する生成物を含有するフラクションを合し
そして濃縮して、１１０°（１＋ｍ）で乾燥後に生成物
３１７■（９０％）を油として得る。

Ｃ２，５Ｈａ１ＮｓＯ７に対する分析値：計算値：　Ｃ
６０，５８％　Ｈ８，６４％　ト丁８．４８％実測値：
Ｃ６０，５１％　Ｈ８，２０％　Ｎ８．２５％実施例　
４ ８．１３−エポキシ−７β−ヒＰラジノカルポニルオキ
シ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブＰ−１４−
エン−１１−オン−１，９−ジメチルホルムアミドアセ
タール 乾燥テトラヒドロフラン６０罰中の８．１３−エポキシ
−１α、６β、７β、９α−テトラヒｒロキシラブＰ−
１４−二ンー１１−オン−１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール１０９ｔの攪拌溶液Ｋ、１．１′−カルボ
ニルジイミダゾール１．３８ｆを加える。更に１．１′
−カルボニルジイミダゾール０．２　ｒを加えそして攪
拌を室温で一夜つづける。溶液に無水のヒドラジン６０
ｄを加える。混合物を８時間攪拌し、氷／水に圧加し、
水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する
。溶液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次如
濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化して生成物２
．２４９（６５，６％）を得る。融点２０４〜２０９゜ Ｃ２４Ｈ５９Ｎ３０７に対する分析値：計算値：Ｃ５９
，８４％　Ｈ８，１６％　Ｎ８．７３％実測値：　Ｃ５
９，８８％　ＨＢ、２６％　Ｎ８．５６％実施例　５ ８．１３−エポキシ−７β−ヒｒラジノカルボニルオキ
シ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブトー１４−
二ンー１１−オン 塩化メチレン１００ｄ中の８，１６−エポキシ−１α。

６β、７β、９α−テトラヒＰロキシラブ１′−１４−
エン−１１−オン−１，９−、：、’メチルポルムアミ
Ｐ７セタール５．０ｔの攪拌溶液に１，１′−力ルボニ
ルジイミダゾール２．６１を加えそして混合物を窒素雰
囲気下で室温で一夜攪拌する。塩化メチレン１５ｄ中の
無水のヒドラジン（１，９ｒＩＬｔ）を反応混合物に加
え、そして得られた溶液を一夜攪拌する。溶剤を蒸発し
そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー処理する。

カラムを５％メタノール／塩化メチレンで溶離する。適
当なフラクションを合し、溶剤を蒸発させそして残留物
をヘキサン／エーテルから結晶化させて生成物７１０　
ｑ　（１４，２％）を得る。融点１１０〜１１５゜ Ｃ２１Ｈｘ４Ｎ２０ｙに対する分析値：計算値：Ｃ５９
，１２％　Ｈ８，０５％　Ｎ　６．５８％実測値：Ｃ５
９，１３％　Ｈ８，２１％　Ｎ　６．７１％実施例　６ ８．１５−エポキシ−６β−〔（１−ピペリジノアミノ
）カルボニルオキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロ
キシラブＰ−１４−二ンー１１−オン−１，９−ジメチ
ルホルムアミＦ％アセタール 塩化メチレｙＢＯｙｔｌ中の８．１３−エポキシ−１α
、６β、７β、９α−テトラヒＰロキシラブ￥−１４−
二ンー１１−オン−１，９−−ｕメチルホルムアミ）％
アセタール４．０２の攪拌溶液に１，１〆一カルボニル
ジイミダゾール１８４ｙ次いでトリエチルアミンｔ１６
２を加える。混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌する。１
−アミノピペリジン（４，７？）を反応混合物に加えそ
して混合物を窒素下で攪拌する。３日後に反応混合物を
減圧蒸発させそして残留物を正味で一夜攪拌する。残留
物を塩化メチレンでうすめそして０．０１Ｎ塩酸で洗液
が酸性になる壕で洗浄する。層を分離し、塩化メチレン
層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に涙液
を蒸発させる。残留物を溶離剤としてヘキサン／アセト
ン（２：１）を使用してシリカゲルのカラム上でフラッ
シュクロマトグラフィー処理する。適当なフラクション
を集めそして溶剤を除去して生成物５．２ｔ（６２％）
を得る。

Ｃ２９Ｈ４７ＮＳＯ７に対する分析値：計算値：Ｃ６３
，３５％　Ｈ８，６３％　Ｎ７．６４％実測値：　Ｃ６
３，３４％　Ｈ８，６０％　Ｎ７．５０％実施例　７ ８．１６−エボキシー６β−〔（１−ピペリ・ジノアミ
ノ）カルボニルオキシ〕−１α、７β、９α−トリヒＰ
ロキシラブ）′−１４−二ンー１１−オン８．１３−エ
ポキシ−６β−〔（１−ピペリジノアミノ）カルボニル
オキシ〕−１α、７β、９α−トリヒドロキシラブＰ−
１４−二ンー１１−オン−１，９−ジメチルホルムアミ
Ｐアセタール（ｔ２ｓ’）をメタノール／酢酸／水（１
０／８／２　）溶液２４ｄＫ溶解する。混合物を室温で
２４時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し次
に塩化メチレン（３Ｘ５０ｍ）で抽出する。塩化メチレ
ン抽出液を無水の硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過
しそして戸液を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。

カラムを５％メタノール／塩化メチレンで溶離し、適当
なフラクションを集め、次に溶剤を蒸発させて生成物０
．５９９　（５４％）を得る。融点２３２゜ Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２０７　’ＩＩＣ対スル分析値：計算値
：０６３．１２％　Ｈ８，５７％　Ｎ　５．６６％実測
値：　Ｃ６２，９６％　Ｈ８，５４％　Ｎ５．７６％実
施例　８ ８．１３−エポキシ−７β−〔１−メチル−２−（１−
メチルエチリデン−１−イル）ヒＰラジノヵルボニルオ
キシ〕−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブＰ−１
４−エン−１１−オン−１，９−−ジメチルホルムアミ
Ｐアセタール ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラ
ヒＰロキシラブＰ−１４−エン−１１−オン−１，９−
ジメチルホルムアミＰアセタール３．Ｏｆ、酢酸エチル
６０ｒｄおよび１，１′−カルボニル、ジイミダゾール
１．３８１の溶液を窒素下室温で１６時間攪拌する。反
応混合物に更に１．１′−カルボニルジイミダゾール０
．１ｔを加えそして反応混合物を室温で２時間攪拌する
。溶液にＮ−メチルヒｒう、クン６０ｔｄを加えそして
混合物を室温で１６時間攪拌する。溶液を酢酸エチル／
水でうすめそして酢酸エチルで２回抽出し、水で３回お
よび飽和塩化ナトリクム溶液で１回洗浄し、無水の硫酸
ナトリウム上で乾燥し次に濾過する。Ｆ液を蒸発させる
。残留物を最少量の３０％アセトン／ヘキサンに溶解し
そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処
理する。主なよく早く溶離する物質を含有するフラクシ
ョンを合しそして濃縮して油として生成物１．５６１？
（４１％）を得る。

Ｃ２８Ｈ４５Ｎ３０７に対する分析値：計算値：　Ｃ６
２，７８％　Ｈ８，４７％　Ｎ７．８５％実測値：　Ｃ
６３，３６％　Ｈ８，３３％　Ｎ７．７８％実施例　９ ８．１３−エポキシ−７β−〔（１−メチルヒｒラジノ
）カルボニルオキシ〕−１α、６β、９α−トリヒＰロ
キシラブドー１４−二ンー１１−オン水／メタノール（
，１／３）　４０扉ｌ中の８，１３−エポキシ−７β−
〔１−メチル−２−（１−メチルエチリデン−１−イル
）ヒドラジノカルボニルオキシ〕−１α、６β、９α−
トリヒＰロキシラブＰ−１４−エン−１１−オン１４５
９の溶液を窒素下で５０〜６０６で４８時間攪拌する。

溶液を酢酸エチルでうすめ、水で３回および飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で１回洗浄し、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に濾過する。ｐ液を濃縮させる。放置によ
って結晶化した残留物をクロロホルムから再結晶する。

結晶性物質を酢酸エチルに溶解しそしてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理する。カラムを６０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し次いで純粋な酢酸エチ
ルで溶離する。適当なフラクションを濃縮して生成物０
．３１？（２８％）を得る。融点２′５５〜２３７°。

クロロホルム抽出液の蒸発によって更に生成物０．２９
１を得る。全体の収量０．６Ｏｆ（５４％）Ｃ２２Ｈ！
５６Ｎ２０７に対する分析値：計算値：Ｃ５９，９８％
　Ｈ８，２４％　Ｎ６．５６％実測値：Ｃ５９，９８％
　Ｈ８，０７％　Ｎ６．１３％実施例　１０ ８．１３−エポキシ−７β−〔１−メチル−２−（１−
メチルエチリデン−１−イル）ヒドラジノカルボニルオ
キシ〕−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブＰ−１
４−二ンー１１−オン 水／メタノール（１／３）　４０　ｄ中の８．１３−エ
ポキシ−７β−〔１−メチル−２−（１−メチルエチリ
デン−１−イル）〕〕ヒドラジノカルボニルオキシー１
α６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−二ンー１
１−オン−１α、９α−ジメチルホルムアミＰアセター
ル１．５５　Ｆの溶液を窒素下５０〜６０°で４８時間
撹拌する。溶液を酢酸エチルでうすめ、水で３回および
飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で１回洗浄し、戸遇しそし
て濃縮する。残留物をクロロホルムに溶解する。懸濁液
を濾過し次に涙液を濃縮する。残留物をアセトンに溶解
しそして１５分攪拌する。次に溶液を濃縮し、残留物を
最少量の２５％アセトン／ヘキサンに溶解しそしてシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。適
当なフラクションを濃縮して油を得、これを放置によっ
て結晶化させる。固体をシクロヘキサン／酢酸エチルと
共にすりつぶして生成物０．１８６Ｓ’（４３，６％）
を得る。

融点１８４〜１８５゜ Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２０７に対する分析値：計算値：　Ｃ６
２，４８％　Ｈ８，３９％　Ｎ　５．８３％実測値：Ｃ
６２，１２％　Ｈ８，０３％　Ｎ５．９３％実施例　１
１ ８．１６−エボキシー７β−〔２−（シクロヘキシリデ
ン−１−イル）ヒドラジノカルボニルオキシ］　−１ｃ
１，５β、９α−）ＩＪヒｒｏキシ、ｙフ）’−１４−
エン−１１−オン １５１５／２のヘキサン／酢酸エチル／シクロヘキサノ
ン５０ｄ中の８．１６−エボキシー７β−ヒＰう・ジノ
カルボニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒＰロキシ
ラプ）４−１４−エン−１１−オン２．１２の溶液をシ
リカゲル（２３０〜４００メツシユ）３５０２を通して
濾過しそしてヘキサン／酢酸エチルで溶離する。主な生
成物を含有するフラクションを合しそして高真空下で濃
縮する。残留物を４０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し
セして溶離剤として同じ溶剤を使用してシリカゲル３５
０？上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。適当
なフラクションを濃縮し次いで酢酸エチルから再結晶し
て生成物０．５３２２（２０，７％）を得る。融点１８
６〜１８８゜ Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２０７に対する分析値：計算値：　Ｃ６
４，０１％　Ｈ８，３＜５％　Ｎ５．３３％実測値：Ｃ
６’５．６７％　Ｈ８，８５％　Ｎ５．６１％実施例　
１２ ８．１３−エポキシ−７β−〔（１−オキソプロピルヒ
ドラジノ）カルボニルオキシ〕−１α、６β、９α−ト
リヒＰロキシラブＰ−１４−二ンー１１−オン 乾燥・ジクロロメタン３０ｄ中の８．１３−エポキシ−
７β−ヒＰう・ジノカルボニルオキシ−１α。

６β、９α−トリヒＰロキシラブｒ−１４−二ンー１１
−オン０．７５ｔの攪拌溶液を乾燥ジクロロメタンｌ　
ｒｎｌ中のプロピオン酸無水物０．２７　Ｐで滴加処理
する。溶液を室温で１時間攪拌し、氷／水／ジクロロメ
タン上に性用し、水で２回洗浄し、無水の硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し次に濾過する。

炉液を蒸発させる。残留物を最少量の酢酸エチルに溶解
しそして溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを
使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを合しそして濃縮して生
成物０．５８　Ｆ（７１％）を得る。融点１５４〜１７
０゜Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２０８に対する分析値二計算値：０
５９．７８％　Ｈ７，９４％　Ｎ５．８１％実測値：０
５９．２７％　Ｈ８，１９％　Ｎ６．１４％実施例　１
３ ８．１３−エポキシ−７β−（２−（１−メチルエチリ
デン−１−イル）ヒドラジノカルボニルオキシ〕−１α
、６β、９α−トリヒｒロキシラブＰ−１４−エン−１
１−オン−１，９−−ｕメチルホルムアミＰアセタ〒ル 塩化メチレン１００ｄ中の８．１３−エポキシ−１α、
６β、７β、９α−テトラヒＰロキシラブドー１４−二
ンー１１−オン−１，９−、）メチルホルムアミＰアセ
タール５゜０？の攪拌溶液に１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール２．５ｔを加える。混合物を窒素下室温で１
８時間攪拌する。ヒドラジン（１，９Ｌ？）を反応混合
物に加えそして混合物を一夜攪拌する。溶液を濃縮しそ
して残留物を溶離剤として順次に５％メタノール／塩化
メチレンそれからヘキサン／アセトン（２／１　）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。

適当なフラクションを集めそして溶剤を蒸発させて生成
物５．１Ｓ’（５０％）を得る。融点１５５〜１５７゜ Ｃ２７Ｈ４３Ｎ５０７に対する分析値二計算値：Ｃ６２
，１５％　Ｈ８，３２％　Ｎ８．０５％実測値：　Ｃ６
２，２５％　Ｈ８，３２％　Ｎ７．８８％実施例　１４ ８．１３−エポキシ−６β−（ヒドラジノカルボニルオ
キシ）−１α、７β、９α−トリヒドロキシラブド−１
４−エン−１１−オン−１，９−ジメチルホルムアミＰ
アセタール 塩化メチレン６Ｏｒｄ中の８，１３−エポキシ−１α、
６β、７β、９α−テトラヒＰロキシラブＰ−１４−二
ンー１１−オン−１，９−−／メチルホルムアミＰアセ
タール６．０２の攪拌溶液に１．１′−カルボニルジイ
ミダゾール１．５８　ｆ次いでトリエチルアミン１．２
ｄを加える。混合物を窒素雰囲気下室温で４８時間攪拌
する。ヒドラジノ（１，１？　）を加えそして混合物を
更に２４時間攪拌する。

反応混合物を０．０１Ｎ塩酸で洗液が中性になるまで洗
浄する。有機部分を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して溶剤を除去する。残留物をヘキサン／エーテルから
再結晶して生成物２．４１（２５％）を得る。融点１４
６゜ Ｃ２４Ｈ５９Ｎ３０７に対する分析値：計算値：Ｃ５９
，８４％　Ｈ８１８％　Ｎ　８．７２％実測値：Ｃ５９
，０２％　Ｈ８０９％　Ｎ　８．５５％実施例　１５ ８．１３−エポキシ−７β−（２−（１−メチルエチリ
デン−１−イル）ヒＰラジノカルボニルオキシ〕−１α
、６β、９α−トリヒＰロキシラブドー１４−エンー１
１−オン ８．１６−エポキシ〜７β−Ｃ２−（１−メチルエチリ
デン−１−イル）ヒＰラジノカルボニルオキシ〕−１α
、６β１９α−トリヒドロキシラブＰ−４−エン−１１
−オン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール２．
０？、メタノール５０ｄおよび水１６ｍ１の溶液を５５
°で一夜攪拌する。溶液を酢酸エチルでうすめ、酢酸エ
チル層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｆ
、ｉＭｔ。

次に濃縮する。残留物を最少量の２：１のヘキサン：ア
セトンに溶解しそしてシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理する。適当なフラクションを濃縮し次
いで残留物をヘキサン：アセトンを使用して結晶化して
生成物８２０■（４６％）を得る。融点１４３〜１４５
°。更にフラッシュクロマトグラフィー精製、次いでヘ
キサン：アセトンそれからヘキサン：酢酸エチルによる
結晶化によって製造した分析用試料は、１８４〜１８５
°の融点を有す。

Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２０７に対する分析値：計算値：Ｃ６１
，７７％　Ｈ８，２２％　Ｎ　６．００％実測値：　Ｃ
６０，３８％　Ｈ８，５２％　Ｎ　５．９９％１？許出
Ｍ人　　　へキストールセル・ファーマシュウテイカル
ズ・１ンコーボレイテソド ー、、、、：、／“。

代　理　人　　弁理士　　高　　木　　千　　届　゛外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式￥１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ の化合物、該化合物の光学的および幾何学的異性体また
   は該化合物の薬学的に許容し得る塩。 Ｒ＿１およびＲ＿９は水素であるか、またはＲ＿１およ
   びＲ＿９は一緒になつて式ＣＯの基、式ＳＯの基または
   式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿２およびＲ＿３は低級
   アルキルである）の基を形成し、 Ｒ＿６およびＲ＿７は独立して水素、式ＣＯＲ＿２＿２
   （式中Ｒ＿２＿２は水素または低級アルキルである）の
   基または式ＣＯＮＲ＿４Ｚ（式中Ｒ＿４は、水素または
   低級アルキルでありそしてＺは式ＮＲ＿５Ｒ＿８の基ま
   たは式Ｎ＝ＣＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１の基である）の基で
   あり、Ｒ＿５およびＲ＿８は独立して水素、低級アルキ
   ルまたは式ＣＯＲ＿１＿２〔式中Ｒ＿１＿２は低級アル
   キルまたは式（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＿２＿３Ｒ＿２＿４
   （式中Ｒ＿２＿３およびＲ＿２＿４は低級アルキルであ
   りそしてｎは２〜５の整数である）の基である〕の基で
   あるか、またはＲ＿５およびＲ＿８はこれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になつて式▲数式、化学式、表等が
   あります▼｛式中ＸはＯ、 Ｓまたは式ＣＨＲ＿１＿３〔式中Ｒ＿１＿３は水素、低
   級アルキルまたは式ＯＲ＿１＿４（式中Ｒ＿１＿４は水
   素、低級アルキルまたは式ＣＯＲ＿１＿５の基でありそ
   してＲ＿１＿５は低級アルキルである）の基である〕の
   基でありそしてｐは０または１である｝の基を形成し、 Ｒ＿１＿０は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級
   アルキルであり、 Ｒ＿１＿１は低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキ
   シ低級アルキル、式▲数式、化学式、表等があります▼
   の基または式▲数式、化学式、表等があります▼の基で
   あり、または Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１はこれらが結合している炭
   素原子と一緒になつて式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼｛式中Ｗは Ｏ、Ｓ、式ＮＲ＿１＿９〔式中Ｒ＿１＿９は水素または
   低級アルキルである〕の基または式ＣＨＲ＿１＿６〔式
   中Ｒ＿１＿６は水素、低級アルキルまたは式ＯＲ＿１＿
   ７（式中Ｒ＿１＿７は水素、低級アルキルまたは式ＣＯ
   Ｒ＿１＿８の基でありそしてＲ＿１＿８は低級アルキル
   である）の基である〕の基でありそしてｑは０または１
   である｝の基を形成するものとする。但しＲ＿６または
   Ｒ＿７の一方は式ＣＯＮＲ＿４Ｚ（式中Ｒ＿４およびＺ
   は前述した通りである）の基である。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿９が水素であるかまたは一緒にな
   つて式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿２およびＲ＿３は
   低級アルキルである）の基を形成する請求項１記載の化
   合物。 ３）Ｒ＿６およびＲ＿７が異なつておりそして水素また
   は式ＣＯＮＲ＿４Ｚ（式中Ｚは式ＮＲ＿５Ｒ＿８の基ま
   たは式Ｎ＝ＣＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１の基である）の基を
   示す請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿５およびＲ＿８が独立して水素、低級アルキル
   または式ＣＯＲ＿１＿２（式中Ｒ＿１＿２は低級アルキ
   ルである）の基であり、Ｒ＿１＿０が水素または低級ア
   ルキルでありそしてＲ＿１＿１が低級アルキルである請
   求項３記載の化合物。 ５）８，１３−エポキシ−７β−〔（１−メチルヒドラ
   ジノ）カルボニルオキシ〕−１α，６β，９α−トリヒ
   ドロキシラブド−１４−エン−１１−オンまたはその薬
   学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。 ６）８，１３−エポキシ−７β−〔（１−オキソプロピ
   ルヒドラジノ）カルボニルオキシ〕− １α，６β，９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン
   −１１−オンまたはその薬学的に許容し得る塩である請
   求項１記載の化合物。 ７）活性成分としての請求項１記載の化合物および適当
   な担体からなる薬学的組成物。 ８）陽性変力活性を有する医薬の製造に対する請求項１
   記載の化合物の使用。 ９）（ａ）逐次式￥２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中Ｒ＿１およびＲ＿９は一緒になつて、式ＣＯの基
   、式ＳＯの基または式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３の基を形成し
   、Ｒ＿２およびＲ＿３は低級アルキルでありそしてＲ＿
   ６およびＲ＿７は水素である）の化合物を第３級アミン
   の存在下式￥１０￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１０￥ （式中Ｒ＿２＿０およびＲ＿２＿１は水素または低級ア
   ルキルである）の１，１−カルボニルジイミダゾールお
   よび式￥１１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１１￥ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前述した通りであ
   る）の化合物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿
   ６およびＲ＿９は前述した通りでありそしてＲ＿７は基
   −ＣＯＮ（Ｒ＿４）Ｎ（Ｒ＿５）Ｒ＿８である）の化合
   物を得、そして （ｂ）場合によつては得られた化合物を加水分解して式
   ￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿６およびＲ＿９は水素であり
   そしてＲ＿７は基−ＣＯＮ（Ｒ＿４）Ｎ（Ｒ＿５）Ｒ＿
   ８である）の化合物を得、 （ｃ）場合によつては、式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿６
   およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７は基−ＣＯＮ（
   Ｒ＿４）Ｎ（Ｒ＿５）Ｒ＿８でありそしてＲ＿４は前述
   した通りでありそしてＲ＿５およびＲ＿８は水素である
   ）の化合物を式￥１２￥▲数式、化学式、表等がありま
   す▼￥１２￥ （式中Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述した通りであ
   る）の化合物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿
   ６およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７は基▲数式、
   化学式、表等があります▼でありそしてＲ＿４、Ｒ＿１
   ＿０およびＲ＿１＿１は前述した通りである）の化合物
   を得、または （ｄ）場合によつては式￥１￥（式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は水素でなく、Ｒ＿６は水素でありそしてＲ＿７は式
   ▲数式、化学式、表等があります▼の基でありそしてＲ
   ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は前述した通りである）の化
   合物を式￥１２￥▲数式、化学式、表等があります▼￥
   １２￥ （式中Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述した通りであ
   る）の化合物と反応させて式￥１￥（式中、Ｒ＿１およ
   びＲ＿９は水素でなく、Ｒ＿６は水素でありそしてＲ＿
   ７は式▲数式、化学式、表等があります▼の基でありそ
   してＲ＿４、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述した通
   りである）の化合物を得、そして （ｅ）場合によつては工程（ｄ）で得られた式￥１￥の
   化合物を加水分解して式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿６お
   よびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７は式▲数式、化学
   式、表等があります▼の基でありそしてＲ＿４、Ｒ＿５
   およびＲ＿８は前述した通りである）の化合物を得 （ｆ）場合によつては式￥１￥（式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は前述した通りであるが水素ではないものとし、そし
   てＲ＿６およびＲ＿７は水素である）の化合物を式￥１
   １￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前述した通りであ
   る）のヒドラジンの存在下において１，１−カルボニル
   ジイミダゾールと反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１およ
   びＲ＿９は水素でない以外は前述した通りであり、Ｒ＿
   ７は水素でありそしてＲ＿６は式▲数式、化学式、表等
   があります▼でありそしてＲ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８
   よ前述した通りである）の化合物を得、 （ｇ）場合によつては前記工程（ｆ）で得られた式￥１
   ￥の化合物を加水分解して式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿
   ７およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿６は式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基である）の化合物を得、 （ｈ）場合によつては前記工程（ｇ）で得られた式￥１
   ￥の化合物を式￥１２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１２￥ （式中Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述した通りであ
   る）の化合物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿
   ７およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿６は式▲数式、
   化学式、表等があります▼の基である）の化合物を得、 （ｉ）場合によつては式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿６お
   よびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７は式▲数式、化学
   式、表等があります▼の基でありそしてＲ＿４、Ｒ＿５
   およびＲ＿８は前述した通りである）の化合物を式￥１
   ４￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１４￥ （式中Ｒ＿１＿２は低級アルキルである）のカルボン酸
   無水物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿６およ
   びＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７は式▲数式、化学式
   、表等があります▼でありそしてＲ＿４、Ｒ＿５および
   Ｒ＿１＿２は前述した通りである）の化合物を得、 （ｊ）場合によつては式￥１￥〔式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は一緒になつて式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３の基を形成し、
   Ｒ＿２およびＲ＿３はアルキルであり、Ｒ＿６は基▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４、Ｒ＿５お
   よびＲ＿８は前述した通りである）または基▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４は前述した通りで
   ありそしてＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１は低級アルキル
   である）でありそしてＲ＿７は水素である〕の化合物を
   式￥２６￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２６￥ （式中Ｒ＿２＿２は低級アルキルである）のカルボン酸
   無水物または式￥２７￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２７￥ （式中Ｒ＿２＿２は低級アルキルである）の混合無水物
   と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿９およびＲ＿
   ６は前述した通りでありそしてＲ＿７はＣＯＲ＿２＿２
   である）の化合物を得、 （ｋ）場合によつては工程（ｊ）で得られた式￥１￥の
   化合物を加水分解して式￥１￥〔式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は水素であり、Ｒ＿６は基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前述した
   通りである）または基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中Ｒ＿４、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は前述し
   た通りである）でありそしてＲ＿７はＣＯＲ＿２＿２（
   式中Ｒ＿２＿２は前述した通りである）である〕の化合
   物を得、 （ｌ）場合によつては式￥１￥（式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は一緒になつて式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３の基を形成し、
   Ｒ＿２およびＲ＿３はアルキルであり、Ｒ＿７は水素で
   あり、Ｒ＿６は基▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＿５はアルキルであり、そしてＲ＿８は水素で
   ある）の化合物を式￥２５￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２５￥ （式中Ｒ＿２＿２は低級アルキルである）のカルボン酸
   無水物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１およびＲ＿９
   は前述した通りであり、Ｒ＿７は水素でありそしてＲ＿
   ６は基▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿
   ４は前述した通りでありそしてＲ＿５およびＲ＿１＿２
   は低級アルキルである）の化合物を得、 （ｍ）場合によつては前記工程（ｌ）で得られた式￥１
   ￥の化合物を式￥２６￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２６￥ （式中Ｒ＿２＿２は水素または低級アルキルである）の
   カルボン酸無水物または式￥２７￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２７￥ （式中Ｒ＿２＿５は低級アルキルである）の混合カルボ
   ン酸無水物と反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、Ｒ＿９
   およびＲ＿６は工程（ｌ）に定義した通りであり、Ｒ＿
   ７はＣＯＲ＿２＿２でありそしてＲ＿２＿２は低級アル
   キルである）の化合物を得、 （ｎ）場合によつては前記工程（ｍ）で得られた式￥１
   ￥の化合物を加水分解して式￥１￥（式中Ｒ＿１および
   Ｒ＿９は水素であり、Ｒ＿６は基▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＿４は前述した通りであり、Ｒ
   ＿５は低級アルキルであり、Ｒ＿７はＣＯＲ＿２＿２で
   あり、そしてＲ＿２＿２は低級アルキルである）の化合
   物を得、 （ｏ）場合によつては式￥１￥（式中Ｒ＿１およびＲ＿
   ９は一緒になつて式ＣＨＮＲ＿２Ｒ＿３の基を形成し、
   Ｒ＿２およびＲ＿３は低級アルキルであり、Ｒ＿７は水
   素であり、Ｒ＿６は基ＣＯＲ＿２＿２でありそしてＲ＿
   ２＿２は低級アルキルである）の化合物を１，１−カル
   ボニルジイミダゾール次いで式￥１１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１１￥ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前述した通りであ
   る）のヒドラジンと反応させて式￥１￥（式中Ｒ＿１、
   Ｒ＿６およびＲ＿９は前述した通りであり、Ｒ＿７は式
   ▲数式、化学式、表等があります▼の基でありそしてＲ
   ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前述した通りである）の化
   合物を得、 （ｐ）場合によつては前述した工程（ｏ）で得られた式
   ￥１￥の化合物を加水分解して式￥１￥（式中Ｒ＿１お
   よびＲ＿９は水素であり、Ｒ＿６はＣＯＲ＿２＿２であ
   り、Ｒ＿７は基▲数式、化学式、表等があります▼であ
   りそしてＲ＿２＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿８は前
   述した通りである）の化合物を得、そして 場合によつては普通の方法でその薬学的に 許容し得る酸付加塩を製造することからなる請求項１記
   載の化合物の製法。