HU205924B - Process for producing hydrazino-carbonyloxy-labdanes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing hydrazino-carbonyloxy-labdanes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205924B
HU205924B HU892274A HU227489A HU205924B HU 205924 B HU205924 B HU 205924B HU 892274 A HU892274 A HU 892274A HU 227489 A HU227489 A HU 227489A HU 205924 B HU205924 B HU 205924B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
HU892274A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50808A (en
Inventor
Raymond Walter Kosley
Gerard J O'malley
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT50808A publication Critical patent/HUT50808A/hu
Publication of HU205924B publication Critical patent/HU205924B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Eljárás hidrazino-karboniloxi-labdánok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás hidrazino-karboniloxilabdánok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 0 193 132 sz. európai szabadalmi leírásból ismeretesek a gyűrűrendszer 6- vagy 7-helyzetében aminoalkanoil-oxicsoportot tartalmazó labdánszármazékok. Ezek annyiban térnek el a találmány szerint előállított vegyülettől, hogy az aminocsoportot egy metiléncsoport választja el a karbonilcsoporttól. A 0 191 166 sz. európai szabadalmi leírásból a szemen belüli nyomást csökkentő hatású amino-acil-labdánok ismeretesek. Ezek az Ια-helyzetben térnek el a jelen találmány vegyületeitől.
A találmány szerint új (I) általános képletű / hidrazino-karboniloxi-labdánokat állítunk elő, - ahol Rí és R9 jelentése hidrogénatom,
R, és R9 együtt CHNR2R3 általános képletű csoportot képez, ahol R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy CONR4Z általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése NR5Rg vagy N = CR10Rh ahol R5 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy COR12 általános képletű csoportot jelent, ahol R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 és Rg együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik (a) általános képletű csoportot képez, ahol X jelentése CH2 és p értéke 0 vagy 1,
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rj i jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és RI0 és Rh a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik (d) általános képletű csoportot képez, ahol W jelentése CH2-csoport és q értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy Rg vagy R7 jelentése CONR4Z általános képletű csoport, ahol R4 és Z jelentése a fenti és előállítjuk optikailag aktív és geometriai izomerjeit, gyógyászatilag elfogadható sóját is.·
Előnyösek azok az (I) általános képletű hidrazinokarboniloxi-labdánok, ahol
a) Rj és R9 jelentése hidrogénatom, Z jelentése NR5R8 általános képletű csoport,
b) R] és R9 együtt CHNR2R3 általános képletű csoportot képez és Z jelentése NR5R8,
c) R[ és R9 hidrogénatomot jelent és Z jelentése
N = CRjoRu
d) R[ és R9 együtt CHNR2R3 képletű csoportot képez és Z jelentése N = CRi0Ri
A leírásban és az igénypontokban az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telítetlen kötést nem tartalmazó szénhidrogén láncra vonatkozik, amely 1-6 szénatomos. Előnyösen az alkilcsoport lehet metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 2-metil-propil-, 1-pentil-, 2petil-, 3-hexiIcsoport. Az „alkanol” kifejezés alkilcsoport és hidroxicsoport kombinációjából képzett vegyületre utal. Alkanolra példaképpen megemlíthető a metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexánok Az „alkánsav” kifejezés egy karboxilcsoport hidrogénatommal vagy alkilcsoporttal képezett kombinációjára utal, ilyenek a hangyasav, ecetsav, propánsav, 2,2-dimetil-ecetsav, hexánsav. Az „alkanoil” kifejezés olyan csoportra vonatkozik, amely az alkánsavból a hidroxilcsoport eltávolításával képződik. Ilyen csoportok a formil, acetil, propionil, 2,2-dimetil-acetil, hexanoilcsoport. A „rövid szénláncú” kifejezés a fenti csoportoknál legfeljebb 6 szénatomosra vonatkozik.
A képletekben a különböző szubsztituensek kapcsolódását a következőképpen jelöljük a labdángyűrűhöz:
(-) azt jelenti, hogy a szubsztituens β-helyzetű, azaz a molekula síkja felett helyezkedik el és a (------) arra utal, hogy a szubsztituens a-helyzetű, azaz a molekula síkja alatt helyezkedik el. A képleteket úgy rajzoltuk, hogy a vegyületeket abszolút sztereokémiái konfigurációjában mutatják. Hogyha a kiindulási anyag, amely labdángyűrűt tartalmaz, természetes előfordulású, vagy ilyen anyagokból származik, akkor a végtermékek is az így ábrázolt egyetlen abszolút konfigurációban fordulnak elő. A találmány azonban kiterjed a racém sorozathoz tartozó labdánok szintézisére is.
A labdángyűrű optikai centrumain kívül a kapcsolódó szubsztituensek is tartalmazhatnak aszimmetriacentrumokat és ezzel hozzájárulnak a találmány szerint előállított vegyületek optikai tulajdonságaihoz és a vegyületek rezolválása ismert módon, például optikailag aktív savak alkalmazásával történik.
A találmány kiterjed valamennyi optikailag aktív izomer és racém formának előállítására, ahol az ilyen vegyületek a labdángyűrűn kívül is tartalmaznak aszimmetria-centrumokat.
A találmány szerint az új hidrazino-karboniloxi-labdánokat az A és B reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (4) képletű hidrazino-karboniloxi-labdán előállítására egy (2) képletű la,63,7P,9a-tetrahidroxi-labdán-ΐα, 9a-dialkil-formamid-acetált (ahol R, és R9 együtt CHNR2R3-csoportot képez),’melynek előállítása a 4 639 443 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, (3) képletű 73-hidrazino-karboniloxi-labdán-la,9a-dialkil-formamid-acetállá acilezünk (Rí és R9 jelentése a fenti) és az utóbbit (4) képletű vegyületté hidrolizáljuk. Az acilezést úgy végezzük, hogy egy (2) képletű vegyületet (10) képletű l,l’-karbonil-diimidazollal kezelünk, ahol R20 és R21 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, majd (11) képletű hidrazinnal kezeljük, ahol R4, R5 és Rg jelentése a fenti, éteres oldószerben halogénezett szénhidrogénben vagy alkil-alkanoátban. Az éteres oldószerek között megemlíthetők a tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter, di-2-propil-éter, 1,2-di-metoxi-etán, 2-metoxi-etil-éter stb. A halogénezett szénhidrogének között megemlíthetők a diklór-metán, triklórmetán, 1,2-diklór-etán, 1,1-diklór-etán, 1,1 -diklór-etilén, 1,2-diklóretilén stb. Az alkil-alkanoátok közül megemlíthető a metil-acetát, etil-acetát, etil-propionát stb. Tetrahidrofurán, diklór-metán és etil-acetát az előnyös oldósze2
HU 205 924 B rek. Az acilezés hőmérséklete nem döntő. Az acilezést átlalában 10-50 °C közötti hőmérsékleten végezve biztosíthatjuk a kedvező reakciósebességet. Előnyös a 25 °C-os hőmérséklet.
A (3) képletű acetál hidrolízise (4) képletű triollá vizes alkanolban, például vizes metanolban vagy etanolban történhet 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyös a metanol és a 45-80 °C alkalmazása.
A (6) képletű alkilidenil-hidrazono-karboniloxi-labdán előállítására egy (4) képletű hidrazino-karboniloxilabdánt - ahol R5 és R8 jelentése hidrogénatom (12) képletű karbonilszármazékkal kondenzálunk, ahol Rí0 és Rn jelentése a fenti.
A kondenzálást úgy végezzük, hogy egy (4) képletű vegyületet (12) képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk katalizátor, például szilikagél jelenlétében, előnyösen 25 °C-on vagy közepes nyomású folyadék-kromatográfia hőmérsékleti feltételei mellett. Szénhidrogéneket, például hexánt és alkil-alkanoátokat, például etil-acetátot, valamint ezek elegyét használhatjuk oldószerként vagy eluálószerként a kondenzálási reakció során.
Egy másik módszer szerint egy (4) képletű hidrazino-karboniloxi-labdánt előállíthatunk (5) képletű alkilidenil-hidrazino-karboniloxi-labdán-dialkil-formamidacetálon keresztül is (R] és R9 jelentése a fenti) úgy, hogy a (2) képletű la,6P,7P,9a-tetrahidroxi-Iabdánla,9a-dialkil-formamid acetált (11) képletű hidrazinnal acilezzük, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R5 és R9 jelentése hidrogénatom, (10) képletű Ι,Γ-karbonil-diimidazol jelenlétében és így egy (3) képletű hidrazino-karboniloxi-labdánt kapunk, melyet izolálás nélkül kondenzálunk (12) képletű karbonilszármazékkal és így (5) képletű alkilidenil-hidrazino-karboniloxi-labdánt kapunk, melyet ezután (4) képletű labdánná hidrolizálunk. Az acilezést, kondenzálást és hidrolízist lényegében azonos körülmények között végezhetjük, mint ahogy a (2) képletű vegyületet (3)-sá, a (4) képletű vegyületet (6) képletévé és a (3)-at (4) képletévé alakítottuk. így például hogyha egy (2) képletű dihidroxi-acetált - ahol R! és R9 együtt CHNR2R3 képletű csoportot képez - ahol R2 és R3 metilcsoport, (10) képletű Ι,Γ-karbonil-diimidazollal kezelünk, ahol R20 és R2) hidrogénatom etil-acetátban szobahőmérsékleten, majd (11) képletű 1-metil-hidrazinnal kezeljük, ahol R4 metilcsoport és R5 és R9 hidrogénatom, majd ezután (12) képletű acetonnal kezeljük, ahol R[0 és R] | metilcsoportot jelent szilikagél jelenlétében, akkor (4) képleté hidrazino-karboniloxi-labdánt kapunk, ahol R5 metilcsoport és R4 és Rg hidrogénatom, (3) képletű labdánon keresztül, ahol R| és R9 együtt CHNR2R3 csoportot képez, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R|0 és R| (jelentése metilcsoport.
Ha a labdángyűrű 6-os helyzetébe hidrazino-karboniloxi-csoportot kívánunk bevezetni, például (8) képleté vegyület előállítására, akkor egy (2) képletű labdánformamidot, ahol R| és R9 együtt CHNR2R3 csoportot képez, ahol R2 és R3 alkilcsoportot jelent, (10) képletű 1,1-karbonil-diimidazollal acilezünk (11) képletű hidrazin jelenlétében és így a (7) képletű óp-hidrazinokarboniloxi-labdán-dialkil-formamid-acetált kapjuk, ahol R, és R9 CHNR2R3 csoportot képez, ahol R2 és R3 alkilcsoport, majd ez utóbbit (8) képletű 6P-hidrazinokarboniloxi-la,7p,9a-trihidroxi-labdánná hidrolizáljuk. Az acilezést úgy végezzük, hogy egy (2) képletű vegyületet (10) képletű 1,1-karbonil-diimidazollal kezelünk halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, triklór-metánban, tetraklór-metánban, 1,1 vagy 1,2-diklór-etánban, 1,1-vagy 1,2-diklór-etilénben alkil-alkanoátban például metil-acetátban, etil-acetátban, etil-propionátban, vagy éteres oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, tercier-amin például trialkil-amin, trimetil-amin, trietilamin, tripropil-amin jelenlétében, vagy egy heteroaromás amínban, például piridinben, pikolinban, lutidinban, kollidinban stb., majd a kapott vegyületet (11) képletű hidrazinnal kezeljük 0 °C és az oldószerrendszer visszafolyatási hőmérséklete közötti acilezési hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogént, különösen előnyösen diklór-metánt használunk. Az előnyös reakció-hőmérséklet 25 °C.
A hidrolízist a (3) vegyület (4) képletű vegyületté alakításánál említett módszerekkel végezzük. Adott esetben társoldószert, például alkánsavakat, például ecetsavat is alkalmazhatunk. A (4) képletű hidrazinokarboniloxi-labdánt a hidrazinoldalon például tovább acilezhetjük (25) képletű karbonsav-anhidriddel, ahol R12 rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, halogénezett szénhidrogén oldószerben, melyek leírása a (2) képletű vegyület (7) képletű vegyületté alakításánál megtalálható és ily módon (9) képletű vegyületet kapunk. Előnyösen diklór-metánt alkalmazunk és olyan hőmérsékletet, amelyen az acilezés elfogadható sebességgel végbemegy és amely kompatibilis az oldószerrendszerrel. Az acilezés hőmérséklete előnyösen 25 °C körül van.
A (13) képletű 6P-alkilidenil-hidrazino-karboniloxilabdánt, ahol R10 és Rh jelentése a fenti, előállíthatjuk egy (8) képletű óP-hidrazino-karboniloxi-labdánból, ahol R5 és Rg jelentése hidrogénatom, a 73-sorozatnál megadott eljárással, azaz a (4) képletű labdán (6) képletű vegyületté alakításánál leírt módon.
A találmány szerint előállított hidrazino-karboniloxi-labdánok alkalmasak szívelégtelenségek kezelésére, mivel pozitív inotrop hatás kiváltására képesek, erről az izolált tengerimalacpitvar-összehúzóerő kísérletben győződhettünk meg. Az elektromosan vezetett tengerimalac bal pitvar kísérlet a következő: 2300 gramm súlyú hímnemű tengerimalacokat a fejükre mért csapással elpusztítottunk, a szívet gyorsan eltávolítottuk és Krebs-oldatot tartalmazó Petri-csészébe helyeztük. A pitvart és a kamrát elválasztottuk egymástól és a pitvart jobb és bal pitvarrá szétszedtük és a bal pitvar csúcsához kötöttük a kettős O-selyem lekötéseket. A pitvart egy pár platinalemez-elektródához rögzítettük és 20 ml-es szövetfürdőbe merítettük, amely Krebs-oldatot tartalmazott és 37 °C-on 95% oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztettük. A pitvar egyik végét az elektródában lévő horogra rögzítettük és a másikat Grass FT03 erőátvívő készülékhez kapcsoltuk. A nyugvó tenzió és a stabilizációs idő a fent leírttal
HU 205 924 Β egyezik. A pitvart 3 Hz-nél 0,5 msec ideig stimuláljuk szupramaximális feszültség mellett (állandó áram),egy Grass S88 stimulátor és tápegység útján. Az összehúzódási erőt folyamatosan egy Gould regisztrálón jegyeztük fel. A tesztgyógyszert az A szekcióban leírt módon állítjuk elő és ugyanígy adagoljuk a szövetfürdőkhöz. Az összehúzódási erő változását az alaphoz képest minden koncentrációnál meghatározzuk és ezt a változást (gramm) a felgyülemlett gyógyszer-koncentráció függvényében ábrázoljuk (pg/ml). A tesztgyógyszer hatását, azaz az összehúzódási erő növekedését (gramm) a stabilizált erőhöz viszonyítva adott koncentrációnál százalékos változásban fejezzük ki és grafikusan határozzuk meg, ez az ED50 érték, azaz az extrapolált dózis (pg/ml), amely a stabilizált mértékhez képest 50%-kal növeli az összehúzódási erőt.
A kísérletben kapott eredményeket néhány hidrazino-karboniloxi-labdán esetében és az összehasonlító vegyület esetében a táblázatban közöljük:
1. táblázat
Vegyület Koncentrá- ció (gg/ml) Inotrop hatás összehúzódást erő (gramm) változása (%)
8,13-εροχί-7β-[( 1 -meti 1-hidrazino)-karboniloxi]-la, 6β, 9a-trihidroxilabd-14-én-l 1-on 0,62 50
8,13-epoxi^-[(l-oxo-propilhidrazino-karboniloxi]-la, 6β, 9αtríhidroxi labd-14-én-11 -on 0,28' 50
milrinone 0,34* 50
1 - extrapolált ED5g-érték
Ha a találmány szerint előállított hidrazino-karboniloxi-labdánokat a paciensnek beadagoljuk szívelégtelenség kezelésére, akkor egy hatásos orális, parenterális vagy intravénás dózis napi 0,01-100 mg/testsúly-kg között változhat. Különösen hatásos mennyiség a 25 mg/testsúly-kg naponta. Azonban ettől a dózistól szükség esetén el lehet térni a szakember ítélete szerint és ezek a dózisok csak példaszerűek.
Magasvérnyomás, bronchiális asztma, glaukóma és pikkelysömör kezelésére szintén alkalmasak a találmány szerint előállított vegyületek.
Példaképpen a következő vegyületeket említjük meg:
1. 8,13-epoxi-7P-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-11 -on-1,9-szulfit,
2. 8,13-epoxi-7P-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-11 -on-1,9-karbonát,
3. 8,13-epoxi-6p-[(4-hidroxipiperidin-l-ilamino) karboniloxi]-la,7P,9a-trihidroxilabd-l 4-én-11-on,
4. 8,13-epoxi-7P-[2-( 1 -hidroxietiletilidén-1 -il) hidrazino-karboniloxi]-l ct,6p,9a-trihidroxi-14-én11-on,
5. 8,13-epoxi-7P-[2-(l-metilpropilidén-l-iI) hidrazino-karboniloxi]-la,63,9a-trihidroxi-14-én11-on,
6. 8,13-epoxi-73-[2(4-hidroxiciklohexilidén-l-il) hidrazino-karboniloxi]-l<x,6p,9a-trihidroxilabd14-én-ll-on,
7. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-73-formiloxi-63-[(l-piperidin-am in)karbon ilox i] labd-14-én-11 -on,
8.7P-acetoxi-la,9a-dihidroxi-6P-[(l-piperidinamin)karboniloxi] labd-14-én-l 1 -on,
9. la,9a-dihidroxi-7p-[(2,2-dimetil-hidrazino)karboniloxi]-8,13-epoxi-63-formiloxilabd-14-én11-on,
10.6p-acetoxi-la,9a-dihidroxi-7P-[(2,2-dimetil-hidrazino)karboniloxi]-8,13-epoxilabd-14-én-llon,
11. 7p-[2-(3-dimetil-amin-propil-2-metil-hidrazino)karboniloxi]-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on és
12.6P-[2-(4-dimetil-amin-butil)hidrazino-karboniloxi]-8,13-epoxi-la,7p,9a-trihidroxilabd-14-én11-on.
Különböző módon történhet a hatásos mennyiségek adagolása, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldat formájában. A végtermékeket szabad bázis formájában is hatásosnak találjuk, de ezeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is kikészíthetjük és adagolhatjuk stabilitás, könnyebb kristályosodás és fokozott oldékonyság céljából.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítására alkalmazhatunk savként szervetlen savat például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavakat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat és oxálsavat.
A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan például inért hordozóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy bezárhatjuk zselatinkapszulába, vagy tablettává sajtolhatjuk. Orális adagolás céljából a hatóanyagokat összekeverhetjük segédanyagokkal és használhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a hatóanyag-tartalom a kikészítési formától is függ és lehet az egység tömegére vonatkoztatva 4-70%. Az ilyen készítmények hatóanyaga olyan mennyiségű, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegység-formája 1300 milligramm hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják még: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragant mézgát vagy zselatint, további segédanyagként keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szerként alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt, kenőanyagként magnézium-sztearátot vagy Sterotexet, csúszást elősegítő szerként kolloid szilikon-dioxidot, édesítőszerként szacharint, ízesítőszerként fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancsízesítést. Ha a dózisegy4
HU 205 924 B ségforma kapszula, akkor a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozóként zsírolajat. Más dózisegységformák különböző anyagokat tartalmazhatnak még, melyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonattal. A szirup tartalmazhat még szacharózt és édesítőszert, bizonyos tartósítószereket, festékeket, színezékeket és ízesítőket. A különböző készítményekben használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem toxikusnak kell lennie a használt mennyiségben.
Parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatok vagy szuszpenziók formájában állíthatjuk elő, ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de mennyiségük 0,5-5 tömegszázalék között változhat. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk, előnyös hogyha a parenterális dózisegység 0,001-10 milligramm hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiás oldatot, rögzített olajokat, polietílén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket, antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, chelatképző szereket, például etilén-diamin-tetra-ecetsavat, puffereket, például acetátot, citátot vagy foszfátot és a tónusbeállítást elősegítő szereket, például nátriumkloridot vagy dextrozt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendők, vagy többszörösen használható fiolák formájában adagolhatjuk,, melyeket üvegből vagy műanyagból állítanak elő.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk, valamennyi hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
1. példa
7β-[(2,2-ΟίιηβΙϊ1-1ικ1ι·3ΖΪηο^3Γ0οηί1οχί]-8,13-εροxi-1 a,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-11 -on-1,9-d imetil-formam id-acetal g 8,13-epoxi-la^^,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetilformamid-acetal 60 ml vízmentes etil-acetáttal készített kevert oldatához 1,22 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adagolunk. Az elegyet nitrogénáramban 16 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 60 ml 1,1 -dimetil-hidrazint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban 24 óra hosszat keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és ismét extraháljuk etil-acetáttal. Az összeöntött etil-acetátos oldatokat vízzel telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk minimális térfogatú etil-acetát és hexán 2 : 1 arányú elegyében és szilikagélen gyorskromatografáljuk. A megfelelő frakciókból bepárolva olajat kapunk, mely állás közben kikristályosodik és 0,74 g (20%) tennék keletkezik, amely 132-136 °C-on olvad.
Analízis a C26H43N3O7 képlet alapján:
számított 61,27% C 8,50% H 8,25% N talált 61,03% C 8,57% H 8,21% N
2. példa
73-[(2,2-Dimetil-hidrazino)karboniloxi]-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on
0,35 g 7P-(2,2-dimetil-hidrazino)karboniloxi-8,13epoxi-ΐα, 6β, 9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on-l,9-dimetilformamid-acetál 10 ml 1 : 3 arányú víz-metanol eleggyel készített oldatát szobahőmérsékleten 48 óra hosszat 60 °C-on keverjük egész éjjel. Az oldatot etilacetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 30% aceton és hexán minimális térfogatában és kromatografáljuk szilikagélen 30% acetont tartalmazó hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával 0,143 g (45,9%) cím szerinti terméket kapunk, amely 105-118 °C-on olvad. Analízis a C23H38N2O7 képlet alapján:
számított 60,77% C 8,43% H 6,16% N talált 60,80% C 8,66% H 5,96% N
3. példa
73-[(2-MetiI-hidrazino)karboniloxi]-8,13-epoxi1 a,63,9a-tetrahidrox ilabd-14-én-11 -on-1,9-dimetilformamid-acetál g 8,13-epoxi-la,63,73,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetil-formamid-acetál 60 ml etil-acetát és 1,38 g Ι,Ι’-karbonil-diimidazol oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük nitrogénáramban. A reakcióelegyhez további 0,2 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldathoz 60 ml N-metil-hidrazint adunk. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, háromszor mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot feloldjuk minális térfogatú 30% acetont tartalmazó hexánelegyben és szilikagélen gyorskromatografáljuk.
g tiszta terméket, kapunk, a kevesebbet tartalmazó > frakciókat és a lassabban eluáló terméket összeöntjük és bepárolva szárítás után 110 °C-on 133,3 Pa nyomáson 317 mg (9,0%) terméket kapunk olaj formájában. Analízis a C25H41N3O7 képlet alapján:
számított 60,58% C 8,34% H 8,48% N talált 60,51% C 8,20% H 8,25% N
4. példa
8,13-Epoxi-7P-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on-l,9-dimetil-formamid-acetál
3,09 g 8,13-epoxi-la^^,9a-tetrahidroxilabd-14én-ll-on-l,9-dimetil-fonnamid-acetál 60 ml vízmentes terahidrofuránnal készített kevert oldatához 1,38 g l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. Az oldathoz további 0,2 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk és még keverjük szobahőmérsékleten egész éjjel. Az oldathoz 60 ml
HU 205 924 Β vízmentes hidrazint adagolunk és az elegyet 8 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 2,24 g (65,6%) terméket kapunk, amely 204-209 °C-on olvad.
Analízis a C24H39N3O7 képlet alapján:
számított 59,84% C 8,16% H 8,73% N talált 59,88% C 8,26% H 8,56% N
5. példa
8.13- Epoxi-73-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9a.-trihidroxilabd-14-én-l 1-on g 8,13-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetil-formamid-acetál 100 ml metilénkloriddal készített kevert oldatához 2,3 g 1,1 ’-karbonildiimidazolt adunk és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük nitrogén-atmoszférában.
1,9 ml vízmentes hidrazint 15 ml metilén-kloridban adunk az elegyhez és a kapott oldatot egész éjjel keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az oszlopot 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot hexán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 710 mg (14,2%) terméket kapunk, op. 110-115 °C. Analízis a C2|H34N2O7 képlet alapján:
számított 59,12% C 8,05% H 6,58% N talált 59,13% C 8,21% H 6,71% N
6. példa
8.13- Epoxi-6P-[(l-piperidin-amino)karboniloxi]la,7p,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on-l,9-dimetilformamid-acetál g 8,13-epoxi-la,6p,7P,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetil-formamid-acetál 80 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához 1,84 g l,l’-karbonildiimidazolt, majd 1,16 g trietil-amint adunk. Az elegyet egész éjjel nitrogén-atmoszférában kevertetjük.
4,7 g 1-amino-piperidint adunk az elegyhez és nitrogénáramban keverjük. 3 nap múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a· maradékot egész éjjel keverjük önmagában. A maradékot metilén-kloriddal hígítjuk, 0,01 n-sósavval addig mossuk, amíg a mosófolyadék savas nem lesz. A fázisokat elkülönítjük, a metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk. Hexán és aceton 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert eltávolítjuk. 3,2 g (62%) terméket kapunk.
Analízis a C29H47N3O7 képlet alapján:
számított 63,35% C 8,63% H 7,64% N talált 63,34% C 8,60% H 7,50% N
7. példa
8,13Έροχΐ-6β-[( 1 -piperid in-amino)karbon iloxi]1 a,7p,9a-trihidrox ilabd- 14-én-11 -on
1,2 g 8,l3-epoxi-6-[(l-piperidin-amino)karbonilox i] -1 a,7P,9a-trihidroxilabd-14-én-11 -on-1,9-dimetilformamid-acetált feloldunk 24 ml 10 : 8 : 2 metanolecetsav-víz oldatban. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, a megfelelő frakciókat elkülönítjük és az oldószert lepároljuk. 0,59 g (54%) terméket kapunk, op. 232 °C.
Analízis a C26H42N2O7 képlet alapján:
számított 63,12% C 8,57% H 5,66% N talált 62,96% C 8,54% H 5,76% N
8. példa
8.13- Εροχϊ-7β-[ 1 -metil-2-( 1 -metil-etilidén-1il)]hidrazino-karboniloxi-lct,6P,9a-trihidroxilabd14-én-11 -on-1,9-dimetil-formamid-acetál g 8,13-epoxi-la,6P,7p,9a-tetrahidroxÍlabd-14-énll-on-l,9-dimetilformamid-acetál, 60 ml etil-acetát és 1,38 g Ι,Γ-karboniI-diimidazol oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük nitroénatmoszférában. Az elegyhez további 0,1 g Ι,Γ-karbonikdiimidazolt adunk és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldathoz 60 ml N-metilhidrazint adunk és 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk és háromszor mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk minimális térfogatú 30% acetont tartalmazó hexánban és szilikagélen gyorskromatografáljuk. A fő és gyorsan eluáló terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk. 1,56 g (41%) terméket kapunk olaj formájában.
Analízis a C2gH45N3O7 képlet alapján számított 62,78% C 8,47% H 7,85% N talált 63,36% C 8,33% H 7,78% N
9. példa
8.13- Epoxi^-[(l-metil-hidrazino)karboniloxi]1 a,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-11-on
1,35 g 8,13-εροχΐ-7β-[1-ηηεΙϊ1-2-(Ι-ΐ'ηβΙΐ1-εΐί1ϊ0έη-1il)-hidrazino-karboniloxi]-la^,9a-trihidroxilabd-14én-ll-on 40 ml 1 : 3 arányú víz és metanol elegyével készített oldatot 50-60 °C-on keverünk 48 óra hosszat nitrogén-atmoszférában. Az oldatot felhígítjuk etil-acetáttal, háromszor mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot, amely állás közben kikristályosodik, kloroformból átkristályosítjuk. A kristályos anyagot feloldjuk etilacetátban és szlikagélen gyors-kromatografáljuk. Az oszlopot 60% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, majd tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával 0,31 g (28%) terméket kapunk, amely 235-237 °C-on olvad. A kloroformos extraktum
HU 205 924 B bepárlásával még 0,29 g terméket kapunk, így az össztermelés 0,60 g (54%).
Analízis a C22H36N2O7 képlet alapján számított 59,98% C 8,24% H 6,36% N talált 59,98% C 8,07% H 6,13% N
10. példa
8.13- Epoxi-73-[l-metil-2-(l-meti]-etilidén-l-il)hidrazino-karboniloxi]-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én. 11-on
1,35 g 8,13-epoxi-7P-[l-metil-2-(l-metil-etilidén-lil)]-hidrazino-karbonlixo-la,6p,9a-trihidroxilabd-14én-ll-on-la,9a-dimetil-formamid-acetál 40 ml 1 : 3 arányú víz és metanol elegyével készített oldatát 5060 °C-on keverjük 48 óra hosszat nitrogén-atmoszférában. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, a szuszpenziót leszűrjük s a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, 15 percig keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, a maradékot feloldjuk minimális térfogatú 25% acetont tartalmazó hexánban és szilikagélen gyorskromatografáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával olajat kapunk, mely állás hatására kristályosodik. A szilárd anyagot ciklohexán és etilacetát elegyével eldörzsöljük, így 0,186 g (43,6%) terméket kapunk, amely 184-185 °C-on olvad.
Analízis a C25H40N2O7 képlet alapján számított 62,48% C 8,39% H 5,83% N talált 62,12% C 8,03% H 5,93% N
11. példa
8.13- Epoxi-7P-[2-ciklohexiIidén-l-il)hidrazino-karboniloxi]-1 a,6p,9a-trihidrox ilabd-14-én-11-on
2,1 g 8,13-epoxi-7P-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9atrihidroxilabd-14-én-ll-on 50 ml 15 : 3 : 2 arányú hexán-etilacetát-ciklohexanon elegyével készített oldatát 350 g szilikagélen keresztül (230-400 mesh) leszűrjük és hexán és etil-acetát elegyével eluáljuk. A fő termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40%-os etil-acetát-hexán oldatban és 350 g szilikagélen gyorskromatografáljuk, ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával, majd etilacetátból történő átkristályosítással 0,532 g (20,7%) terméket kapunk. Op. 186-188 °C.
Analízis a C27H42N2O7 képlet alapján számított 64,01% C 8,36% H 5,33% N talált 63,67% C 8,85% H 5,61% N
72. példa
8.13- Epoxi-7a-[(l-oxo-propil-hidrazino)karbonilox i] -1 a^,9a-trihidrox ilabd-14-én- 11-on
0,73 g 8,13-epoxi-7p-hidrazino-karboniloxi-la,6p,9atrihidroxilabd-14-én-l 1-on 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített kevert oldatához 0,27 g propionsav-anhidrid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd jég-víz és diklórmetán elegyére öntjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk minimális térfogatú etil-acetátban és szilikagélen gyorskromatografáljuk. Etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva 0,58 g (71%) terméket kapunk, amely 154-170 °C-on olvad.
Analízis a C24H38N2Og képlet alapján.
számított 59,78% C 7,94% H 5,81% N talált 59,27% C 8,19% H 6,14% N
73. példa
8.13- Epoxi^-[2-(l-metil-etilidén-l-il)hidrazinokarboniloxi]-la^,9a.-trihidroxilabd-14-én-ll-on1,9-d imetilformam id-acetál g 8,13-epoxi-la,6p^,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetilformamid-acetál 100 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához 2,3 g Ι,Γ-karbonildiimidazolt adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 1,9 g hidrazint adunk hozzá és egész éjjel keverjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és először 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal és 2 : 1 arányú hexán és aceton eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert bepárolva 3,1 g (50%) terméket kapunk. Op. 155-157 °C.
Analízis a C27H43N3O7 képlet alapján számított ' 62,15% C 8,32% H 8,05% N talált 62,25% C 8,32% H 7,88% N
14. példa
8.13- Epoxi^-(hidrazino-karboniloxi)-la^,9atrihidroxilabd-14-én-11 -on-1,9-dimetilformamidacetál g 8,13-epoxi-la,63,73,9a-tetrahidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetilformamid-acetál 60 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1,38 g l,l’-karbonil-diimidazolt, majd 1,2 ml trietilamint adunk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten - nitrogén-atmoszférában keverjük. Hozzáadunk 1,1 g hidrazint és még 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet 0,01 n-sósavval addig mossuk, amíg a mosófolyadék semleges nem lesz. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,4 g (75%) terméket kapunk, mely 143 °C-on olvad.
Analízis a C24H39N3O7 képlet alapján számított 59,84% C 8,18% H 8,72% N talált 59,02% C 8,09% H 8,55% N
75. példa
8.13- Epoxi^-[2-(l-metil-etilidén-l-il)hidrazinokarbonilox i]-1 a^,9a-trihidrox ilabd-14-én-11 -on 2,0 g 8,13-epoxi^-[2-(l-metiI-etilidén-l-il)hidrazino-karboniloxi]-la^,9a-trihidroxilabd-14-énll-on-l,9-dimetilformamid-acetál, 50 ml metanol és 16 ml víz elegyét 55 °C-on keverjük egész éjjel. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk mini7
HU 205 924 Β malis térfogatú 2 : 1 arányú hexán és aceton elegyében és szilikagélen gyorskromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva és a maradékot hexán és aceton elegyéből kristályosítva 820 mg (46%) terméket kapunk, amely 143-145 °C-on olvad. További gyors-kromatográfiás tisztítással, majd hexán és aceton elegyéből és hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva kapott analitikai minta 184-185 °C-on olvad.
Analízis a C24H38N2O7 képlet alapján számított 61,77% C 8,22% H 6,00% N talált 60,38% C 8,52% H 5,99%.N

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R] és R9 jelentése hidrogénatom, vagy
    Rj és R9 együtt CHNR2R3 általános képletű csoportot képez, ahol R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy CONR4Z általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése NR5R8 vagy N = CRI0Rn ahol R5 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy COR12 általános képletű csoportot jelent, ahol R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és Rg együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik (a) általános képletű csoportot képez, ahol X jelentése CH2 és p értéke 0 vagy 1,
    Rio jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R, 1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Ri0és Rjja szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik (d) általános képletű csoportot képez, ahol W jelentése CH2-csoport és q értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy R6 vagy R7 jelentése CONR4Z általános képletű csoport, ahol R4 és Z jelentése a fenti és optikailag aktív és geometriai izomerjei, vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R7 helyén -CON(R4)N(R5)R8 általános képletű csoportot tartalamzó (1) képletű vegyületek előállítására egy (2) képletű vegyületet - ahol Rj és R9 együtt CHNR2R3 általános képletű csoportot képez - ahol R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R6 és R7 jelentése hidrogénatom - (10) képletű Ι,Γ-karbonÍldiimidazollal - ahol R20 és R21 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - tercier-amin jelenlétében és (11) képletű vegyülettel, ahol R4, R5 és R8 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) R7 helyén a -CON(R4)N(R5)R8 csoportot és
    Rj, R6 és R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására az a) eljárással kapott vegyületet hidrolizálják, vagy
    c) R,, Ró és R9 helyén hidrogénatomot és R7 helyén
    R4 Rio
    I /
    -CO-N-N = C csoportot \
    R„ tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R4, R10 és Rh jelentése a fenti, az (1) általános képletű vegyületet - ahol Rb R6 és R9 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése -CON(R4)N(R5)R8 - ahol R4 jelentése a fenti és R5 és R8 jelentése hidrogénatom - (12) képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése és R,, jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R] és R9 hidrogénatomtól eltérő, R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése
    R4 R|0
    I /
    -CO-N-N = C \
    R„ ahol R4, R|0 és R,| jelentése a fenti, és egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, és R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő és R6 jelentése
    R4 R5
    I /
    -CONN csoport, \
    R8 ahol R4, Rj és R8 jelentése a fenti - (12) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R,o és R,, jelentése a fenti, vagy
    e) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol R,, R6 és R9 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése
    R4 Rj I /
    -CO-N-N csoport, \
    r8 ahol R4 jelentése a fenti, R5 és R8 jelentése hidrogénatom, a d) lépésben kapott (1) képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    f) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, és R9 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, R7 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése
    R4 Rj I /
    -CO-N-N csoport, \
    r8 ahol R4, R5 és R8 jelentése a fenti, egy (2) általános képletű vegyületet, ahol R, és R9 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, R6 és R8 jelentése hidrogénatom - 1,1’-karbonil-diimidazollal (11) képletű hidrazin jelenlétében reagáltatunk, ahol R4, Rs és R8 jelentése a fenti, vagy
    g) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol R,, R7 és R9 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése
    HU 205 924 B
    R4 r5 I /
    -CO-N-N csoport, \
    Rs egy f) pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy . h) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rb Ró és R9 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése
    R4 r5 I I
    -CO-N-N-COR12 csoport, ahol R4, R5 és RI2 jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí, Rg és R9 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése
    R4 r5 I /
    -CO-N-N csoport, \
    Rs ahol R4, R5 és Rs jelentése a fenti - (25) képletű karbonsav-anhidriddel reagáltatunk, ahol RI2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R! és R9 jelentése hidrogénatom, vagy együtt CHNR2R3 képletű csoportot képeznek, ahol R2 és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 és R7 különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy CONR4Z, ahol Z jelentése NR5R8 vagy N = CR10Rllt azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy COR12 általános képletű csoport, ahol R|2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, RI0 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Rn jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 8,13-epoxi-7-[(l-metilhidrazino)-karboniloxi]-la,6p,9ct-trihidroxilabd-14-én11-ön vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzfll jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8,13-εροχί-7β-[(1oxopripilhidrazino)-karboniloxi]-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-l 1-on vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R,, R6, R7 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU892274A 1988-05-09 1989-05-09 Process for producing hydrazino-carbonyloxy-labdanes and pharmaceutical compositions containing them HU205924B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/191,457 US4883793A (en) 1988-05-09 1988-05-09 Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50808A HUT50808A (en) 1990-03-28
HU205924B true HU205924B (en) 1992-07-28

Family

ID=22705575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892274A HU205924B (en) 1988-05-09 1989-05-09 Process for producing hydrazino-carbonyloxy-labdanes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4883793A (hu)
EP (1) EP0341571A1 (hu)
JP (1) JPH01319474A (hu)
KR (1) KR900018063A (hu)
AU (1) AU609980B2 (hu)
DK (1) DK225189A (hu)
HU (1) HU205924B (hu)
IL (1) IL90219A0 (hu)
PT (1) PT90486A (hu)
ZA (1) ZA893374B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737353A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Hoechst Ag Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0482885A (ja) * 1990-07-23 1992-03-16 Nippon Kayaku Co Ltd ６―アシル―７―デアセチルフォルスコリン誘導体の新規な製造法
RU2034840C1 (ru) * 1990-07-24 1995-05-10 Хехст АГ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-бета-(3-ЗАМЕЩЕННОГО АМИНО)-ПРОПИОНИЛОКСИ-7-ДИАЦЕТИЛФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
CA3125226C (en) * 2018-12-29 2023-10-10 Shanghai Archeus Biotech Co., Ltd. Immunosuppressive pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631039A (en) * 1969-04-21 1971-12-28 Hoffmann La Roche 2-amino ethyl-2-hydroxy - 6-vinyl tetrahydropyrans tautomers and optical enantiomers thereof
DE2557784C2 (de) * 1975-12-22 1986-04-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Forskolin, Verfahren zu dessen Gewinnung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2640275A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-09 Hoechst Ag Pharmakologisch wirksame substanz aus labiaten
DE2654796A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Polyoxygenierte labdan-derivate
US4517200A (en) * 1982-12-27 1985-05-14 Schering-Plough Corporation Method for treating allergic reactions with forskolin
US4564626A (en) * 1983-04-01 1986-01-14 Schering Corporation Methods of inducing bronchodilation
DE3314999A1 (de) * 1983-04-26 1985-03-14 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verwendung des diterpen-derivates forskolin zur immunstimulation
US4476140A (en) * 1983-05-16 1984-10-09 Yale University Composition and method for treatment of glaucoma
DE3407514A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung von polyoxygenierten labdanderivaten zur behandlung von konstriktionen der atemwege
US4680811A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Veeco Integrated Automation Inc. Vehicle to fixed station infrared communications link
US4672115A (en) * 1984-12-14 1987-06-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process for preparing aminoacyllabdanes
DE3502685A1 (de) * 1985-01-26 1986-09-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Forskolin, seine analoge und derivate, verfahren zu deren herstellung mittels mikrobieller umwandlungen und die anwendung dieser verbindungen als arzneimittel
US4639446A (en) * 1984-12-14 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use
EP0191166B1 (en) * 1984-12-14 1991-02-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US4673752A (en) * 1984-12-14 1987-06-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoacyllabdanes
US4666904A (en) * 1984-12-14 1987-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use
DE3502686A1 (de) * 1985-01-26 1986-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von labdan-derivaten und ihre verwendung als arzneimittel
US4639443A (en) * 1985-03-01 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
US4677103A (en) * 1985-03-01 1987-06-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
EP0193132B1 (en) * 1985-03-01 1991-04-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
IN163242B (hu) * 1985-05-03 1988-08-27 Hoechst India
DE3623300A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Hoechst Ag 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ223051A (en) * 1986-12-29 1990-06-26 Hoechst Roussel Pharma Carbamoyloxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUT50808A (en) 1990-03-28
DK225189D0 (da) 1989-05-08
JPH01319474A (ja) 1989-12-25
IL90219A0 (en) 1989-12-15
US4883793A (en) 1989-11-28
KR900018063A (ko) 1990-12-20
EP0341571A1 (en) 1989-11-15
ZA893374B (en) 1989-12-27
DK225189A (da) 1989-11-10
PT90486A (pt) 1989-11-30
AU3452189A (en) 1989-11-09
AU609980B2 (en) 1991-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
NO160778B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.
FR2666585A1 (fr) Nouveaux pregnadiene-1,4 dione-3,20 acetal-16-17 esters-21, procede pour leur fabrication, compositions, et methodes pour le traitement des etats inflammatoires.
EP2723735A1 (en) Novel fluoroergoline analogs
US4639446A (en) Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use
CH645642A5 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0191166B1 (en) Aminoacyllabdanes, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CZ290548B6 (cs) Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
HU205924B (en) Process for producing hydrazino-carbonyloxy-labdanes and pharmaceutical compositions containing them
SU841589A3 (ru) Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй
HU211584A9 (en) 10-(1-hydoxyethil)-11-oxo-1-azatricyclo/7.2.0.0(3,8)/undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof
US2595596A (en) Steroid 20-21 enol acetates
SE461653B (sv) Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat
HU206875B (en) Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4794115A (en) Method of treating hyperlipemia
JPS6072896A (ja) アザホモエリスロマイシンｂ誘導体及びその中間体
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4672115A (en) Process for preparing aminoacyllabdanes
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
HU203886B (en) Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components
US2606913A (en) Aromatic b ring steroids
US5041565A (en) Process for preparing hydrazinocarbonyloxylabdanes
EP0121197B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee