JPH0131484B2 - - Google Patents
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- JPH0131484B2 JPH0131484B2 JP55104420A JP10442080A JPH0131484B2 JP H0131484 B2 JPH0131484 B2 JP H0131484B2 JP 55104420 A JP55104420 A JP 55104420A JP 10442080 A JP10442080 A JP 10442080A JP H0131484 B2 JPH0131484 B2 JP H0131484B2
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Description
本発明は次の一般式（）
で表わされる新規化合物３，７，11，15―テトラ
メチル―２，４，６，10，14―ヘキサデカペンタ
エン酸およびその塩からなる、角化を伴う皮膚疾
患治療剤に関するものである。 本発明の角化を伴う皮膚疾患とは、症状とし
て、角化（hyperkeratosis）、錯角化
（parakeratosis）、角化異常（dyskeratosis）な
どを伴う皮膚疾患という。具体的疾患としては乾
癬（psoriasis）、〓瘡（acne）、尋常性〓瘡
（acne vulgaris）、ダリエー病（Dariers
disease）、掌蹠膿包症（palmoplantar
pustulosis）、扁平苔癬（lichen planus）、魚鱗癬
（ichthyosis）、紅皮症（erythroderma）、毛孔性
紅色粃糠疹（pityriasis rubra pilasis）、老人性
角化症（keratosis senilis）などがあげられる。 これら角化を伴う皮膚疾患の治療剤としてはス
テロイド外用剤が用いられているが、強い副作用
を有するため、長期連用および大量投与には適さ
ない。 本発明の３，７，11，15―テトラメチル―２，
４，６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸は、皮
膚の角化を抑制する作用を有し、また、毒性も低
い化合物である。 次に本発明化合物の薬理試験、毒性試験を示
す。角化抑制の試験は、ラツト膀胱の変異上皮細
胞を用いた川村らの方法〔ガン（Gann）第70巻
483頁（1979）〕により行なつた。 薬理試験（角化抑制） イ） 実験方法 ラツト膀胱の変異上皮細胞BES25Bの約２×
105セル／ml浮遊液５mlを、直径15mmのカバー
グラス８枚を敷いた６cmのペトリデイツシユに
播き、５％炭酸ガス濃度、37℃で24時間前培養
した。特定濃度の被験化合物を含んだイーグル
（Eagle）のMEM培地２mlに上記カバーグラス
を各１枚移し、５％炭酸ガス濃度、37℃で培養
を行なつた。２〜３日間隔で培地交換を行なつ
た。培養開始後２、５、８、14日目にカバーグ
ラスを取り出し、細胞をパパニコロ染色し、角
化の程度を調べた。すなわち、染色された細胞
の400〜750nmの吸収スペクトルを測定し、KI
（Keratinization Index）を求めた。 KI＝角化した細胞による490nm付近の吸収ピーク／角
化していない細胞による640nm付近の吸収ピーク KIが1.0以上は強度の角化を、0.5以下はほと
んど角化していないことを示す。 コントロールとして、BES20B細胞を薬剤無
添加の培地で培養した。 ロ） 被験化合物 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，
６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸（本発明
化合物） ハ） 実験結果
メチル―２，４，６，10，14―ヘキサデカペンタ
エン酸およびその塩からなる、角化を伴う皮膚疾
患治療剤に関するものである。 本発明の角化を伴う皮膚疾患とは、症状とし
て、角化（hyperkeratosis）、錯角化
（parakeratosis）、角化異常（dyskeratosis）な
どを伴う皮膚疾患という。具体的疾患としては乾
癬（psoriasis）、〓瘡（acne）、尋常性〓瘡
（acne vulgaris）、ダリエー病（Dariers
disease）、掌蹠膿包症（palmoplantar
pustulosis）、扁平苔癬（lichen planus）、魚鱗癬
（ichthyosis）、紅皮症（erythroderma）、毛孔性
紅色粃糠疹（pityriasis rubra pilasis）、老人性
角化症（keratosis senilis）などがあげられる。 これら角化を伴う皮膚疾患の治療剤としてはス
テロイド外用剤が用いられているが、強い副作用
を有するため、長期連用および大量投与には適さ
ない。 本発明の３，７，11，15―テトラメチル―２，
４，６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸は、皮
膚の角化を抑制する作用を有し、また、毒性も低
い化合物である。 次に本発明化合物の薬理試験、毒性試験を示
す。角化抑制の試験は、ラツト膀胱の変異上皮細
胞を用いた川村らの方法〔ガン（Gann）第70巻
483頁（1979）〕により行なつた。 薬理試験（角化抑制） イ） 実験方法 ラツト膀胱の変異上皮細胞BES25Bの約２×
105セル／ml浮遊液５mlを、直径15mmのカバー
グラス８枚を敷いた６cmのペトリデイツシユに
播き、５％炭酸ガス濃度、37℃で24時間前培養
した。特定濃度の被験化合物を含んだイーグル
（Eagle）のMEM培地２mlに上記カバーグラス
を各１枚移し、５％炭酸ガス濃度、37℃で培養
を行なつた。２〜３日間隔で培地交換を行なつ
た。培養開始後２、５、８、14日目にカバーグ
ラスを取り出し、細胞をパパニコロ染色し、角
化の程度を調べた。すなわち、染色された細胞
の400〜750nmの吸収スペクトルを測定し、KI
（Keratinization Index）を求めた。 KI＝角化した細胞による490nm付近の吸収ピーク／角
化していない細胞による640nm付近の吸収ピーク KIが1.0以上は強度の角化を、0.5以下はほと
んど角化していないことを示す。 コントロールとして、BES20B細胞を薬剤無
添加の培地で培養した。 ロ） 被験化合物 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，
６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸（本発明
化合物） ハ） 実験結果
【表】
コントロールでは、培養開始５日目よりKI
が1.0以上となり、強度の角化を示している。
これに対し、本発明化合物群では、KIが全て
1.0以下であり、角化が抑制されたことを示し
ている。 毒性試験 ICR系マウス（雌）各群６匹に本発明化合物で
ある３，７，11，15―テトラメチル―２，４，
６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸を40mg／
Kg／日、200mg／Kg／日、400mg／Kg／日それぞれ
14日間連続経口投与し、体重変化、死亡、その他
を観察した。 死亡例はなく、また体重減少、チアノーゼなど
の副作用は観察されなかつた。 以上の薬理試験および毒性試験の結果より、本
発明化合物は、安全性が高く、角化を伴う皮膚疾
患の治療剤として有用な化合物といえる。 本発明化合物を、角化を伴う皮膚疾患の治療剤
として用いる場合、散剤、顆粒剤、錠剤、硬カプ
セル剤などとして経口的に、また、軟膏、坐剤、
注射剤などとして非経口的に投与される。投与量
は成人１人当たり、通常40mg〜４ｇである。ただ
し、外用剤として用いる場合は、症状の程度によ
り投与量を増減する。上記本発明化合物の製剤
は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する
ことができる。 次に実施例および製造例を示す。 製造例 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸の製造 55％ナトリウムハイドライド（油性）5.0ｇと
ｎ―ヘキサン60mlの懸濁液にトリエチルホスホノ
アセテート28.6ｇを加えた。この溶液を加熱還流
し、撹拌下に６，10，14―トリメチル―３，５，
９，13―ペンタデカテトラエン―２―オン20ｇを
滴下した。30分後、反応液を氷水200mlに注ぎ、
ヘキサン500mlを加えて抽出した。ｎ―ヘキサン
層をメタノール―水（２：１）混合液100mlで２
回洗浄した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、３，７，11，
15―テトラメチル―２，４，６，10，14―ヘキサ
デカペンタエン酸エチルエステル18ｇを得た。 水酸化カリウム3.9ｇをイソプロピルアルコー
ル30mlに溶解し、これに上記の３，７，11，15―
テトラメチル―２，４，６，10，14―ヘキサデカ
ペンタエン酸エチルエステル10ｇを加え、50℃で
１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩酸にて
酸性とした後、エチルエーテル100mlで抽出した。
エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して油状物質9.0ｇを得た。これをｎ
―ヘキサン50mlに溶解し、−20℃にて結晶化して、
３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸4.0ｇを淡黄色
針状結晶として得た。 融点：78.4℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：302（M+） 赤外線吸収スペクトル（cm-1、KBr打錠）：
3450、2900、1680、1595 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.61（6H、
ｓ）、1.68（3H、ｓ）、1.86（3H、ｓ）、1.92〜2.24
（8H、ｂ）、2.35（3H、ｓ）、5.10（2H、ｂ）、5.76
（1H、bs）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、6.20
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.90（1H、dd、Ｊ＝
11Hz、15Hz）、11.63（1H、ｂ） 紫外線吸収スペクトル：λメタノール max304nm 実施例 錠 剤 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸 50ｇ 無水ケイ酸 30ｇ 結晶セルロース 50ｇ コーンスターチ 36ｇ ヒドロキシプロピルセルローズ 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 4ｇ 上記処方で常法により錠剤（１錠180mg）とし
た。
が1.0以上となり、強度の角化を示している。
これに対し、本発明化合物群では、KIが全て
1.0以下であり、角化が抑制されたことを示し
ている。 毒性試験 ICR系マウス（雌）各群６匹に本発明化合物で
ある３，７，11，15―テトラメチル―２，４，
６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸を40mg／
Kg／日、200mg／Kg／日、400mg／Kg／日それぞれ
14日間連続経口投与し、体重変化、死亡、その他
を観察した。 死亡例はなく、また体重減少、チアノーゼなど
の副作用は観察されなかつた。 以上の薬理試験および毒性試験の結果より、本
発明化合物は、安全性が高く、角化を伴う皮膚疾
患の治療剤として有用な化合物といえる。 本発明化合物を、角化を伴う皮膚疾患の治療剤
として用いる場合、散剤、顆粒剤、錠剤、硬カプ
セル剤などとして経口的に、また、軟膏、坐剤、
注射剤などとして非経口的に投与される。投与量
は成人１人当たり、通常40mg〜４ｇである。ただ
し、外用剤として用いる場合は、症状の程度によ
り投与量を増減する。上記本発明化合物の製剤
は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する
ことができる。 次に実施例および製造例を示す。 製造例 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸の製造 55％ナトリウムハイドライド（油性）5.0ｇと
ｎ―ヘキサン60mlの懸濁液にトリエチルホスホノ
アセテート28.6ｇを加えた。この溶液を加熱還流
し、撹拌下に６，10，14―トリメチル―３，５，
９，13―ペンタデカテトラエン―２―オン20ｇを
滴下した。30分後、反応液を氷水200mlに注ぎ、
ヘキサン500mlを加えて抽出した。ｎ―ヘキサン
層をメタノール―水（２：１）混合液100mlで２
回洗浄した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、３，７，11，
15―テトラメチル―２，４，６，10，14―ヘキサ
デカペンタエン酸エチルエステル18ｇを得た。 水酸化カリウム3.9ｇをイソプロピルアルコー
ル30mlに溶解し、これに上記の３，７，11，15―
テトラメチル―２，４，６，10，14―ヘキサデカ
ペンタエン酸エチルエステル10ｇを加え、50℃で
１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩酸にて
酸性とした後、エチルエーテル100mlで抽出した。
エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して油状物質9.0ｇを得た。これをｎ
―ヘキサン50mlに溶解し、−20℃にて結晶化して、
３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸4.0ｇを淡黄色
針状結晶として得た。 融点：78.4℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：302（M+） 赤外線吸収スペクトル（cm-1、KBr打錠）：
3450、2900、1680、1595 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.61（6H、
ｓ）、1.68（3H、ｓ）、1.86（3H、ｓ）、1.92〜2.24
（8H、ｂ）、2.35（3H、ｓ）、5.10（2H、ｂ）、5.76
（1H、bs）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、6.20
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.90（1H、dd、Ｊ＝
11Hz、15Hz）、11.63（1H、ｂ） 紫外線吸収スペクトル：λメタノール max304nm 実施例 錠 剤 ３，７，11，15―テトラメチル―２，４，６，
10，14―ヘキサデカペンタエン酸 50ｇ 無水ケイ酸 30ｇ 結晶セルロース 50ｇ コーンスターチ 36ｇ ヒドロキシプロピルセルローズ 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 4ｇ 上記処方で常法により錠剤（１錠180mg）とし
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 で表わされる３，７，11，15―テトラメチル―
２，４，６，10，14―ヘキサデカペンタエン酸お
よびその塩からなる、角化を伴う皮膚疾患治療
剤。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
| US06/249,290 US4346109A (en) | 1980-07-31 | 1981-03-30 | Method of treating keratotic skin disease |
| DE19813113149 DE3113149A1 (de) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen |
| NL8101630A NL191744C (nl) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | Farmaceutisch preparaat met werking tegen epitheelletsels. |
| GB8110160A GB2073750B (en) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid |
| PH25463A PH15861A (en) | 1980-07-31 | 1981-04-02 | Method of treating skin disease with keratinization |
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| CH231781A CH646682A5 (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. |
| CA000374715A CA1179370A (en) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid |
| DK155081A DK158457C (da) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf |
| FR8106874A FR2479807A1 (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition therapeutique le contenant |
| ES501124A ES501124A0 (es) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Un procedimiento para la preparacion del acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10-14-hexadecapentaenoico. |
| IT20967/81A IT1194141B (it) | 1980-04-07 | 1981-04-07 | Acido 3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-esadecapentaenoico |
| KR1019810001169A KR840001518B1 (ko) | 1980-07-31 | 1981-04-07 | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 |
| AU69159/81A AU537402B2 (en) | 1980-04-07 | 1981-04-07 | 3,7,11,15-tetra methyl-2-4,6,10,14-hexadecapenta enoic acid |
| ES509913A ES8304058A1 (es) | 1980-04-07 | 1982-02-25 | Un procedimiento para la preparacion del acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico. |
| KR1019830005299A KR850000019B1 (ko) | 1980-07-31 | 1983-11-08 | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5731615A JPS5731615A (en) | 1982-02-20 |
| JPH0131484B2 true JPH0131484B2 (ja) | 1989-06-26 |
Family
ID=14380194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP10442080A Granted JPS5731615A (en) | 1980-04-07 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Country Status (4)
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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-
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