JP4448923B2 - 新規なオルシノール誘導体化合物及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有用な新規なオルシノール誘導体化合物及びそれを含む医薬組成物に関する。
紅雪茶（学名 Lethariella cladonioides (Nyl.) Korg）は、地衣類に属し、中国の四川省、雲南省、チベットなどに生息する。海抜４，０００メートル以上の高山で灌木上に密集して寄生している。チベットの伝統医学においては、精神安定、精神分裂病、炎症、発熱、高血圧、ニキビ、消化器系のガンの予防に有効であるとされ、また、健康茶としても親しまれている。しかしながら、紅雪茶の有効成分に対する解明はほとんどされていない。
そこで、本発明者らは、紅雪茶の有効成分を探索した結果、新規なオルシノール誘導体がＮＯ産生抑制作用を示すことを見出し、本発明に至った。
本発明の新規オルシノール誘導体に類似した化合物として、３−ホルミル−ｐ−オルセリン酸メチルエステルが公知であるが、この化合物はテトラサイクリンの一部を構成する化合物を合成するための中間体であり（非特許文献１及び２）、それ以外に用途は知られていない。
そこで、本発明者らは、紅雪茶の有効成分を探索した結果、新規なオルシノール誘導体がＮＯ産生抑制作用を示すことを見出し、本発明に至った。
本発明の新規オルシノール誘導体に類似した化合物として、３−ホルミル−ｐ−オルセリン酸メチルエステルが公知であるが、この化合物はテトラサイクリンの一部を構成する化合物を合成するための中間体であり（非特許文献１及び２）、それ以外に用途は知られていない。
Huang, Yao-Tseng., Tetrahedron, 1960, 11, pp. 52-9
Barton, D. H. R., et. al., J. Chem. Soci., Section C, Organic, 1970, 12, pp. 2166-74
本発明の目的は、ＮＯ産生抑制作用を有する新規なオルシノール誘導体化合物及びこれを含む抗炎症剤、抗アレルギー剤を提供することである。
本発明の新規なオルシノール誘導体化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する。
式中、
Ｒ1は、炭素数が２以上の直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールアルキル基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なってもよく、水素原子、直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールアルキル基、又は一般式ＲＣＯ−で表される基を意味し、式中Ｒは直鎖若しくは分岐した、飽和若しくは不飽和の、置換若しくは未置換の脂肪族基、又は置換又は未置換の芳香族基を表す。
式中、
Ｒ1は、炭素数が２以上の直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールアルキル基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なってもよく、水素原子、直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のアリールアルキル基、又は一般式ＲＣＯ−で表される基を意味し、式中Ｒは直鎖若しくは分岐した、飽和若しくは不飽和の、置換若しくは未置換の脂肪族基、又は置換又は未置換の芳香族基を表す。
本発明の化合物はＮＯ産生抑制活性を有する新規な化合物であり、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有用である。
本発明では、Ｒ1が炭素原子数２〜４のアルキル基を表し、Ｒ2及び／又はＲ3が水素原子、又はＲが炭素原子数１〜４のアルキル基である一般式ＲＣＯ−で表される基を表す化合物が好ましい。本発明のさらに望ましい化合物として、以下の式（II）で表される化合物を挙げることができる。
式（II）で表される本発明の化合物は、紅雪茶の全草をそのまま又は乾燥し、好ましくは細切し、有機溶媒（例えばアセトン）を用いて室温で抽出して得ることができ、得られた抽出物を自体公知の方法で処理し、精製することにより製造することができる。
このようにして得られた化合物を出発原料として本発明の一般式（Ｉ）で表される他の化合物を製造することができる。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ2及び／又はＲ3がエステル基である化合物を、式（II）で表される化合物を脂肪酸と直接、又はこれらの酸のハロゲン化物、無水物若しくはアミドと、酸触媒の存在下に反応させることによって製造することができる。
また、Ｒ1がエチル基以外である式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）で表される化合物にエステル、酸又は他のエステルを作用させてエステル交換反応を起こさせることにより、製造することができる。
このようにして得られた化合物を出発原料として本発明の一般式（Ｉ）で表される他の化合物を製造することができる。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ2及び／又はＲ3がエステル基である化合物を、式（II）で表される化合物を脂肪酸と直接、又はこれらの酸のハロゲン化物、無水物若しくはアミドと、酸触媒の存在下に反応させることによって製造することができる。
また、Ｒ1がエチル基以外である式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）で表される化合物にエステル、酸又は他のエステルを作用させてエステル交換反応を起こさせることにより、製造することができる。
製造例
３kgの紅雪茶（学名 Lethariella cladonioides (Nyl.) Korg）の全草を細切し、これにアセトンを加えて９リットルの溶液とし、室温で１２０時間冷浸した。ろ過により溶媒を分離して得られた全草の細切物に再度アセトンを加えて９リットルの溶液とし、室温で７２時間再度冷浸した。２回の冷浸により得られたアセトン溶液を合わせて減圧下に濃縮して７０．２５４gのエキスを得た。
得られたエキス７０gをクロロホルム３００mlに溶解し、これをシリカゲルカラム（Wako gel C-300、和光純薬社製、φ１２×２０cm）にのせ、クロロホルム：メタノール系の展開溶媒を使用し、メタノール濃度０％、１０％、２０％、３０％、４０％、７０％、９０％及び１００％の溶媒をそれぞれ３リットル順次使用して展開し、３００mlずつ分取して１０の画分に分画した（Ａ画分〜Ｉ画分）。
Ｂ画分（１０％のメタノールを含むクロロホルム溶媒によって溶出した画分）の減圧濃縮物（２．４０６７g）を高速液体クロマトグラフィー（Develosil, φ１０×２５０mm）に付し、０．１％のトリクロロ酢酸を含む水：メタノール（８８：１２）溶液で溶出し、保持時間が４分１１秒、４分４３秒、５分２７秒及び６分１５秒である４つのピーク画分（Ｂ−１画分〜Ｂ−４画分）を得た。
Ｂ−４画分を減圧下に濃縮して０．３８６５gの濃縮物を得、これをヘキサンから再結晶して、無色針状結晶の化合物１３．２mgを得た。
３kgの紅雪茶（学名 Lethariella cladonioides (Nyl.) Korg）の全草を細切し、これにアセトンを加えて９リットルの溶液とし、室温で１２０時間冷浸した。ろ過により溶媒を分離して得られた全草の細切物に再度アセトンを加えて９リットルの溶液とし、室温で７２時間再度冷浸した。２回の冷浸により得られたアセトン溶液を合わせて減圧下に濃縮して７０．２５４gのエキスを得た。
得られたエキス７０gをクロロホルム３００mlに溶解し、これをシリカゲルカラム（Wako gel C-300、和光純薬社製、φ１２×２０cm）にのせ、クロロホルム：メタノール系の展開溶媒を使用し、メタノール濃度０％、１０％、２０％、３０％、４０％、７０％、９０％及び１００％の溶媒をそれぞれ３リットル順次使用して展開し、３００mlずつ分取して１０の画分に分画した（Ａ画分〜Ｉ画分）。
Ｂ画分（１０％のメタノールを含むクロロホルム溶媒によって溶出した画分）の減圧濃縮物（２．４０６７g）を高速液体クロマトグラフィー（Develosil, φ１０×２５０mm）に付し、０．１％のトリクロロ酢酸を含む水：メタノール（８８：１２）溶液で溶出し、保持時間が４分１１秒、４分４３秒、５分２７秒及び６分１５秒である４つのピーク画分（Ｂ−１画分〜Ｂ−４画分）を得た。
Ｂ−４画分を減圧下に濃縮して０．３８６５gの濃縮物を得、これをヘキサンから再結晶して、無色針状結晶の化合物１３．２mgを得た。
以下に、得られた化合物の1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲのデータ（表１）、ＭＳ、ＵＶ，ＩＲのデータ（表２）を示す。なお、溶媒はすべてDMSOである。
表１ 得られた化合物の 1 H及び 13 C NMRデータ (DMSO-d 6 中, δppm, J = Hz)
δH δC
1 149.2 (s)
2 111.9 (s)
3 162.1 (s)
4 108.6 (s)
5 163.5 (s)
6 6.32 (s) 109.6 (d)
1' 4.27 (q, J=7.04) 61.8 (t)
2' 1.28 (t, J=7.04) 15.1 (q)
Ar-CH3 2.27 (s) 22.4 (q)
CHO 10.17 (s) 194.0 (d)
COO 167.6 (s)
Ar-OH 3.35 (brs)
表１ 得られた化合物の 1 H及び 13 C NMRデータ (DMSO-d 6 中, δppm, J = Hz)
δH δC
1 149.2 (s)
2 111.9 (s)
3 162.1 (s)
4 108.6 (s)
5 163.5 (s)
6 6.32 (s) 109.6 (d)
1' 4.27 (q, J=7.04) 61.8 (t)
2' 1.28 (t, J=7.04) 15.1 (q)
Ar-CH3 2.27 (s) 22.4 (q)
CHO 10.17 (s) 194.0 (d)
COO 167.6 (s)
Ar-OH 3.35 (brs)
表２ 得られた化合物のＭＳ、ＵＶ，ＩＲのデータ
性状 無色針状結晶
EI-MS (m/z) 224 (M)+, 196, 178, 168, 164,
150, 136, 122, 94, 66,53
HR-EI-MS (m/z) 実測値 224.06861
計算値 224.06845
分子量 224
分子式 C11H1205
UVλmax MeOH nm (logε) 206 (3.75), 241 (3.94), 261 (3.83),
335 (3.26), 414 (2.46), 459 (2.13)
IRνmax KBr cm-1 3419, 2998, 2944, 2731, 2672, 1651,
1566, 1468, 1417, 1396, 1374, 1316,
1261, 1220, 1184, 1124, 1019, 904
性状 無色針状結晶
EI-MS (m/z) 224 (M)+, 196, 178, 168, 164,
150, 136, 122, 94, 66,53
HR-EI-MS (m/z) 実測値 224.06861
計算値 224.06845
分子量 224
分子式 C11H1205
UVλmax MeOH nm (logε) 206 (3.75), 241 (3.94), 261 (3.83),
335 (3.26), 414 (2.46), 459 (2.13)
IRνmax KBr cm-1 3419, 2998, 2944, 2731, 2672, 1651,
1566, 1468, 1417, 1396, 1374, 1316,
1261, 1220, 1184, 1124, 1019, 904
これらのデータから、得られた化合物は下記の式（II）の構造を有することが確認された。
本発明の化合物の活性を、以下の一酸化窒素産生抑制試験により評価した。
〔一酸化窒素産生抑制試験〕
生体内の一酸化窒素（ＮＯ）はＬ−アルギニンを前駆体とする。アルギニンのグアニジノ基に分子酸素が添加し、Ｌ−シトルリンへ変換され、同時にＮＯが産生される。この反応を触媒するのがＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）であり、神経型ＮＯＳ、内皮型ＮＯＳとｉＮＯＳの３種類のアイソフォームが存在する。
ｉＮＯＳは通常発現しておらず、マクロファージ、白血球、血管平滑筋、内皮細胞、腎メンサギウム細胞、心筋細胞など多くの細胞で、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどのサイトカインやリポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激により誘導される。
炎症巣において、好中球やマクロファージはＮＯと同時に活性酸素の一種であるＯ2 -を産生する。ＮＯは速やかにＯ2 -と反応し、ＮＯより反応性の高いＯＮＯＯ-を生成する。この結果、慢性的な炎症やアレルギー、糖尿病、動脈硬化などが引き起こされる。
〔一酸化窒素産生抑制試験〕
生体内の一酸化窒素（ＮＯ）はＬ−アルギニンを前駆体とする。アルギニンのグアニジノ基に分子酸素が添加し、Ｌ−シトルリンへ変換され、同時にＮＯが産生される。この反応を触媒するのがＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）であり、神経型ＮＯＳ、内皮型ＮＯＳとｉＮＯＳの３種類のアイソフォームが存在する。
ｉＮＯＳは通常発現しておらず、マクロファージ、白血球、血管平滑筋、内皮細胞、腎メンサギウム細胞、心筋細胞など多くの細胞で、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどのサイトカインやリポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激により誘導される。
炎症巣において、好中球やマクロファージはＮＯと同時に活性酸素の一種であるＯ2 -を産生する。ＮＯは速やかにＯ2 -と反応し、ＮＯより反応性の高いＯＮＯＯ-を生成する。この結果、慢性的な炎症やアレルギー、糖尿病、動脈硬化などが引き起こされる。
マクロファージとしてアベルソン ロイケミア（Abelson leukemia）ウィルスで形質転換したマウス腹腔より得られたマクロファージ様株化細胞RAW264.7細胞（ATCCより購入）を使用した。この細胞を、ウシ胎児血清を１０％含むHam's培地中に１．２×１０6個／mlの濃度に調製し、９６穴プレート（住友ベークライト製、8096R）に２００μlずつ分注し、１時間、ＣＯ2インキュベーターで細胞を接着させた。各種濃度の試験化合物と共にマウスＩＦＮ−γ（ジェンザイム（Genzyme）製）及びＬＰＳ（シグマ（Sigma）製、055:B5）を加えた。最終濃度がＩＦＮ−γは０．３３ng／ml、ＬＰＳは１００ng／mlとなるように調整した。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、培地に対する含量が０．２％となるように調整した。
３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで１６時間培養後、培養上清を採取し、グリース法（L. J. Ignarro, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 1987, pp. 9265-9269）により培地中のＮＯ2 -を定量した。得られたＮＯ2 -量から、抑制率を次式により算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ｘ−Ｙ）／（Ｚ−Ｙ）｝×１００
Ｘ：試験化合物の存在下でＩＦＮ−γとＬＰＳにより誘導されるＮＯ2 -の量
Ｙ：試験化合物、ＩＦＮ−γ及びＬＰＳがない状態で誘導されるＮＯ2 -の量
Ｚ：ＩＦＮ−γとＬＰＳにより誘導されるＮＯ2 -の量
試験化合物のＩＣ50、すなわち抑制率が５０％となる式（II）で表される化合物の濃度は２０．２μMであった。
３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターで１６時間培養後、培養上清を採取し、グリース法（L. J. Ignarro, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 1987, pp. 9265-9269）により培地中のＮＯ2 -を定量した。得られたＮＯ2 -量から、抑制率を次式により算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ｘ−Ｙ）／（Ｚ−Ｙ）｝×１００
Ｘ：試験化合物の存在下でＩＦＮ−γとＬＰＳにより誘導されるＮＯ2 -の量
Ｙ：試験化合物、ＩＦＮ−γ及びＬＰＳがない状態で誘導されるＮＯ2 -の量
Ｚ：ＩＦＮ−γとＬＰＳにより誘導されるＮＯ2 -の量
試験化合物のＩＣ50、すなわち抑制率が５０％となる式（II）で表される化合物の濃度は２０．２μMであった。
このように、本発明の化合物はＮＯの産生を抑制する作用を有するので、抗アレルギー剤、抗炎症剤として有用である。
本発明の化合物を経口、非経口又は経皮投与することができる。その投与量は患者の年齢、疾病の状況等によって変化するが、成人１日１人当たり１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは３０mg／kg〜６０mg／kgである。
本発明の化合物を種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で投与することができる。本発明の化合物をこれらの剤形に形成する場合、これらの製剤化に通常使用する担体や添加物、例えば溶剤、基剤、希釈剤、充填剤などの賦形剤、溶解補助剤、乳化剤、分散剤、崩壊剤、可溶化剤、増粘剤、滑沢剤等の補助剤、抗酸化剤、保存剤、芳香剤、甘味剤等の添加剤を常法に従って使用し、製剤化することができる。
本発明の化合物を経口、非経口又は経皮投与することができる。その投与量は患者の年齢、疾病の状況等によって変化するが、成人１日１人当たり１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは３０mg／kg〜６０mg／kgである。
本発明の化合物を種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で投与することができる。本発明の化合物をこれらの剤形に形成する場合、これらの製剤化に通常使用する担体や添加物、例えば溶剤、基剤、希釈剤、充填剤などの賦形剤、溶解補助剤、乳化剤、分散剤、崩壊剤、可溶化剤、増粘剤、滑沢剤等の補助剤、抗酸化剤、保存剤、芳香剤、甘味剤等の添加剤を常法に従って使用し、製剤化することができる。
製剤例
５５０mgの式（II）で表される化合物、１０５５０mgの乳糖、４５００mgのデンプンを均一に混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース液０．１５mlを添加し、練合して軟塊を製造し、顆粒機を通して顆粒を製造し、乾燥する。乾燥後の顆粒に３００mgのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、打錠機によって錠剤とする。
５５０mgの式（II）で表される化合物、１０５５０mgの乳糖、４５００mgのデンプンを均一に混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース液０．１５mlを添加し、練合して軟塊を製造し、顆粒機を通して顆粒を製造し、乾燥する。乾燥後の顆粒に３００mgのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、打錠機によって錠剤とする。
本発明の化合物はＮＯの産生を抑制する作用を有する新規なオルシノール誘導体化合物であり、抗アレルギー剤、抗炎症剤として有用である。
Claims (4)
- 以下の一般式（Ｉ）で表されるオルシノール誘導体化合物：
式中、
Ｒ1はエチル基を表し、
Ｒ2は水素原子を表し、
Ｒ3は水素原子を表す。 - 請求項１に記載の化合物、医薬として受容可能な担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物が抗炎症剤である、請求項２に記載の組成物。
- 医薬組成物が抗アレルギー剤である、請求項２に記載の組成物。
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