JPH01175989A - 光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性なミオイノシトール誘導体の光学異性
体混合物の光学分割方法に関する。

〔従来技術と問題点〕

従来イノシトールおよびフィチン酸は米ぬかに含まれて
おり食品添加物その他に用いられてきた。最近１，４．
５−および２，４．５−　）リホスホーｓｎ−ミオイノ
シトールと推定される物質が細胞内情報伝達ノセカンド
メー２センジャーないしその代謝物として注目されてい
る。また、ミオイノシトール誘導体には、カルシウムイ
オンの関与する生体の各代謝過程の調節作用により薬効
を発現するような各種薬剤がある。即ち、強心剤、脳心
臓血管循環系薬剤、抗血栓剤、抗動脈硬化剤、各種向精
神薬、抗癌剤、降圧剤、昇圧剤、輸液、補液用成分、解
毒剤、金属イオンのキレート剤等への用途が期待されて
いる。

天然型のリン酸化イノシトール化合物を得ようとする場
合、天然物から目的とする化合物を得るよりも、化学合
成により得る方法はすべてに好都合であり、それらの１
つとして国際公開番号８７１０５５９８号が知られてい
る。しかしながら、これらの方法により得られる光学活
性なミオイノシトール誘導体の光学異性体混合物から効
率的に光学分割する方法は従来知られておらず優れた光
学分割方法の提供が期待されている。

〔問題点を解決するための手段〕

上記した化学合成による場合の必然的問題点は、本発明
による、光学活性なミオイノシトール誘導体の光学異性
体混合物を多糖またはその誘導体を有効成分とする分離
剤によって光学分割する光学分割方法、の提供によって
解決される。

本発明でいう光学活性なミオイノシトール誘導体とは、
下記−数式（１）で示されるものである。

すなわち、 ＳＢ 〔上式において、Ｓｌ　、、　Ｓａは水素（ただし０〜
５ケ）、アルキル基、アルキレン基、アラルキル基、ア
リール基、−Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ８）、■ −Ｐ（ＮＲ９ＲＩＯ）（ＮＲ”Ｒｌｚ）　　（但Ｌ　Ｒ
’　〜Ｒ１２１ｆフル＋ル基、アリール基、アルキレン
基、アラルキルキル基））を、また８１〜Ｓ８のうち隣
合った水酸基についている場合には２つが合わせて＝Ｃ
Ｈ１２Ｒ１３、−ＣＲ１２０Ｒ１３、−Ｃ；　ｉ）ｌ　
１２　Ｒ１３、−３ｉＲＩ２Ｒ”　３０　ＳｉＲ”　Ｒ
”−１，ＢＲ１２１，５ｎＲ１２Ｒ１３、−Ｐ−ＸＲ（
Ｘ−０，ＮＲ）　、　−Ｐ（ＯＯＨ）−０−Ｐ（ＯＯＨ
）−（但り、　Ｒ１２およびＲ１３はアルキル、アルキ
レン、アリール、アラルキル基またはＲ１２１１（１３
の両端が結合したポリメチレンをあられす）である〕で
あられされるミオイノシトール誘導体である。

上記したミオイノシトール誘導体において、Ｓｌ　、、
、　Ｓ６がアルキル基である場合には炭素数が１〜６の
ものが、アルキレン基である場合には炭素数が１〜６の
ものなかでも３のもの、アラルキル基である場合には炭
素数７〜１０のもの、アリール基である場合には炭素数
６〜１０のものがそれぞれ好ましいものとして用いられ
る。また８１〜Ｓ６のうち隣合った水酸基についている
場合のアルキル基も炭素数１〜６のもの、アルキレン基
も炭素数１〜６のもの、アリール基も炭素数６〜１０の
もの、アラルキル基も炭素数７〜ｌＯめものがそれぞれ
好ましいものとして用いられる。

そして対象となるミオイノシトール話導体例をｊ４体的
に示せば、以下の如くであり、本発明の光学分割方法は
これらの誘導体とその対像体とを分離するのに用いられ
る。

すなわち、１．２−ジシクロへキシリデン−３，６−ジ
ー０−ベンジルミオイノシトール、１．２−シクロヘキ
シリデン−４，５−ジアリル−３，６−ジ−ベンジルミ
オイノシトール、４，５−ジー０−アリル−３，６−ジ
ー０−ベンジルミオイノシトール、３，８−ジー０−ベ
ンジル−１，４，５−）リーＯ−アリルー５ｎ−ミオイ
ノシトール、２．３．８−）ジ−０−ベンジル−１，４
，５−トリーローアリル−５ｎ−ミオイノシトール、２
，３．８−　トリーローベンジル−５ｎ−ミオイノシト
ール、２，３．８−　）リーＯ−ベンジルー１．５．５
−トリー〇−ジアニリドホスホーｓｎ−ミオイノシトー
ル、２，３．８−トリー〇−ベンジ７−１．４．５−　
）リホスホーｓｎ−ミオイノシトール、１，４．５−　
）リホスホミオイノシトール、ｌ−ホスホ−４，５−ピ
ロホスホミオイノシトール、１，４．５−トリホスホ−
５ｎ−ミオイノシトール、１，４．５−　）リス（ジベ
ンジル不スホ）−２，３，６−トリベンジルミオイノシ
トール、１，４．５−トリス（ジエチルホスホ）−２，
３，８−）リベンジルーミオイノシトール、１，４．５
−　）リス（ブチルホスホ）−ミオイノシトール、３，
６−ジペンジルー４．５−ビス（ジベンジルホスホ）−
１，２−シクロヘキシリデン−ミオイノシトール、３．
８−ジベンジル−４，５−ビス（ジベンジルホスホ）ミ
オイノシトール、３，６−ジペンジルー４，５−ビス（
ジベンジルホスホ）−１−ベンジルホスホ−ミオイノシ
トール、　１−（ｎ−ブチルホスホ）−４，５−ホスホ
−ミオイノシトール、１−（２，３−ジ−ステアロイル
グリセロ−１−ホスホ）−４，５−ジホスホーミオイノ
シトール、２−オキソ−１−メトキシアセチル−３，６
−ジペンジルー４，５−ビス（ジベンジルホスホ）−ミ
オイノシトール、３，６−ジペンジルー４．５−ビス（
ジベンジルホスホ）−２−重水素−ミオイノシトール、
３，４−ジー０−パラメトキシベンジル−５，８−ジー
０−ベンジルミオイノシトール、ｌ−アリル−３，４−
ジー０−パラメトキシベンジル−５，６−ジー０−ベン
ジルミオイノシトール、１−アリル−３，４−ジー０−
パラメトキシベンジル−２，５，８−トリーローベンジ
ルミオイノシトール、ｌ−アリル−２，５，８−トリー
０−ベンジルミオイノシトール、２，５．８−　）リー
〇−ベンジルミオイノシトール、２，５．８−　トリベ
ンジル−１，３，４−）リス（ジベンジルホスホ）ミオ
イノシトール、イノシトール　（１，３，４）　）リホ
スフエート、３．Ｅｉ−ジベンジル−１，２−シクロヘ
キシリデン４．５−ジ（ｐ−メトキシベンジル）−ミオ
イノシトール、１．２−４．５−ジー０−シクロへキシ
リデン−３−ベンゾイル−ミオイノシトール、１．２−
４．５−ジー０−シクロへキシリデン−３−ベンゾイル
−８−ベンジル−ミオイノシトール、１，２−シクロヘ
キシリデン−３−ペンソイル−６−ベンジル−ミオイノ
シトール、１．２−０−シクロヘキシリデン−３，４，
５−）ジベンゾイル−６−ペンジル−ミオイノシトール
、３，４．５−　）ジベンゾイル−６−ペンジル−ミオ
イノシトールなどが挙げられる。

本発明に用いられる分離剤は多糖またはその誘導体を有
効成分とするものである。ここでいう多糖とは合成多糖
、天然多糖、天然物変成多糖のいずれかを問わず、光学
活性であればいかなるものでも良いが、好ましくは規則
性の高いホモグリカンであり、しかも結合様式も一定で
あるものである。更に好ましくは高純度の多糖を容易に
得ることのできるセルロース、アミロース、β−１，４
−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，
４−キシラン、イヌリン、α−１，３−グルカン、β−
１，３−グルカン等である。多糖の誘導体とは、上記多
糖の有する水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部あ
るいは全部、すなわち、３０％以上、好ましくは５０％
以上、さらに好ましくは８５％以上を他の原子団で置換
したものである。ここでいう原子団は、 であり、Ｒ“は炭素数１〜３より成る脂肪族基、３〜８
より成る環式脂肪族基、炭素数６〜２０よりなる芳香族
基もしくは炭素数４〜２０よりなるヘテロ芳香族基であ
り、原子団としてはこれらの１種を用いても良いが、２
種以上を用いてもかまわない、これは分離性能の面から
選択することが好ましい。

また、いずれも置換基を有しても良い、ここでいう着換
基とは、メチル基やｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ５の枝
分れを有しても良い　アルキル基、塩素などのハロゲン
などが例示できるが、それ以外でも分離の性能を向上さ
せる範囲で種々の置換基を用いることができる。また、
置換基の数も１またはそれ以上の分離の性能を向上させ
る範囲で選択できる。また置換基の位置も例えば、フェ
ニル基などの芳香族基を用いた時は、置換基が１種の場
合、オルト、メタ、パラ位など分離の性能を向上させる
範囲で選択できる。更に置換基が２種の場合、３，４位
や３，５位など同様に種々の配置が選択できる。

これらの誘導体は公知の各種の化学反応を用いて容易に
得ることができる。例えば芳香族基を含むセルロース誘
導体を合成例の１例として示せば、セルロースの有する
水酸基の水素の一部あるいは全部を、芳香族基によって
置換したものである。この置換における結合の様式とし
ては例えばエステル結合、エーテル結合、ウレタン結合
等がある。

すなわち、まず、エステル結合により置換されたセルロ
ース誘導体としては、具体的には安息香酸エステルがあ
るが、エステル化反応は従来公知の方法でこれを行なう
ことができる（例えば、朝食書店　”大有機化学”１９
、天然高分子化学工。

Ｐ、１２４参照）、エステル化剤としては、下記の構造
を持つベンゾイル誘導体が例示でき、例えば塩化ベンゾ
イルである。

（ｘ：脱離基） 反応溶剤としては、エステル化反応を阻害しないもので
あればいかなるものでも良いが、例えばピリジンまたは
キノリン等である。しばしば、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）争ピリジンのような触媒が反応をす＼める上で
有効である。他の芳香族誘導体も同様の方法によってエ
ステル化反応を行うことができる。

また、エーテル結合により置換されたセルロース誘導体
の製造法としては従来公知のセルロースのエーテル化法
が適用できる。即ち一般に塩基の存在下にセルロースと
脱離基を持った芳香族誘導体を反応させる方法によって
得ることができる。

例えばＮ、Ｍ、Ｂｉｋａｌｅｓ、　Ｌ、Ｓｅｇｅｌ、　
”Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｅ　ａｎｄＣｅｌｌｕｌｏｓｅ　Ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”　　Ｐ、８０７や朝食書店”大
有機化学’　＋９．　Ｐ、９３に示された方法である。

さらに置換度の高い芳香族基を含むセルロースエーテル
を得る方法としてはＨｕｓｅｍａｎらによる方法（Ｍａ
ｋｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｒａ、　１７８３２８９　（１
９７５）　）や中野らによる方法（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｌ５ＷＰＣ１９８３゜マｏ１．１
．３３　）等がある。

また、ウレタン結合により置換されたセルロース誘導体
の製造法としては通常のインシアナートとアルコールか
らウレタンを生ずる反応方法が。

そのまま適用できる。

例えば三級アミン塩基等のルイス塩基、またはスズ化合
物等のルイス酸触媒存在下に芳香族環を有するインシア
ナートとセルロースを反応させることによって得られる
。

また二置換のウレタンを合成するには二置換カルバモイ
ルハライドなどを用いて、エステル化反応と全く同様に
行なえば良い。

本発明における多糖またはその、誘導体を例示するなら
ば、多糖としては、微結晶セルロースなどがあり、多糖
誘導体としては、セルローストリアセテート、セルロー
スベンゾエート、セルローストリ　（ｐ−メチルベンゾ
エート）、セルローストリフェニルカルバメート、セル
ローストリ（ｐ−メチルフェニルカルバメート）、セル
ローストリ（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）
、セルローストリ（ｐ−クロロフェニルカルバメート）
。

セルローストリシンナメートなどがある。

本発明において、さらに好ましい分離法としては、芳香
族基を含む多糖誘導体を有効成分とするものである。

これらの多糖またはその誘導体は分離剤の耐圧能力の向
上、溶媒置換による膨潤、収縮の防止、理論段数の向上
のために、担体に保持させることが好ましい、適当な担
体の大きさは、使用するカラムやプレートの大きさによ
り変るが、一般に１μ〜１０１１ＩＩ１１であり、好ま
しくは１μ〜３００μｓである。担体は多孔質であるこ
とが好ましく、平均孔径はＩＯＡ　−１００−であり、
好ましくは５０Ａ〜１００００Ａである。多糖またはそ
の誘導体を保持させる量は担体に対して１〜１００重量
％、好ましくは５〜５０重量％である。

多糖またはその誘導体を担体に保持させる方法は化学的
方法でも物理的方法でも良い、物理的方法としては、多
糖またはその誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と
良く混合し、減圧または加温下、気流により溶剤を留去
させる方法や、多糖またはその誘導体を可溶性の溶剤に
溶解させ、担体と良く混合した後、該溶剤と相溶性のな
い液体中に攪拌５分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法
もある。このようにして担体に保持した多糖またはその
誘導体を結晶化する場合には熱処理などの処理を行なう
ことができる。また、少量の溶剤を加えて多糖またはそ
の誘導体を一旦膨潤あるいは溶解せしめ、再び溶剤を留
去することによりその保持状態、ひいては分離源を変化
せしめることが可能である。

担体としては、多孔質有機担体または多孔質無機担体が
あり、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担
体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルア
ミド、ポリアクリレート等から成る高分子物質が挙げら
れる。多孔質無機担体として適当なものはシリカ、アル
ミナ、マグネシウム、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、
カオｊｄル リンの如き合成もしくは天然の物質が挙げられ多糖また
はその誘導体との親和性を良くするために表面処理を行
なっても良い０表面処理の方法としては、有機シラン化
合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面処
理法等がある。

上記分離剤を用いて光学活性なミオイノシトール誘導体
の光学異性体混合物を光学分割するための手段としては
ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー法などのクロマトグラフィー法が
ある。なかでも、液体クロマトグラフィー法が本発明の
光学分割には最適である。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーを行なう場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解ま
たはこれと反応する液体を除いて特に制約はない、該分
離剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶
化した場合には反応性液体を除いては制約はない、いう
までもなく、展開溶媒によって化合物または光学異性体
の分離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討する
ことが望ましい。

以下本発明を合成例および実施例によって詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない、な
お、実施例中に表わされる用語の定義は以下の通りであ
る。

対掌体の容量比 合成例（分離剤） セルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバ
メートの合成 微結晶セルロース（メルク社製、重合度１１００）１、
ピリジン５０ｔｌ、３，５−ジメチルフェニルイソシア
ナート　８．５＊１１（１００℃で１７時間加熱した後
、反応混合物をメタノール５００１１ＩＪに注いだ、生
じた沈澱を濾別乾燥して３．５−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体を得た。置換度ははｆ　１００％であっ
た。

収量　　３．２８　ｇ 収率　　　８８％ 元素分析 得られたセルローストリス（−３，５−ジメチルフェニ
ル）カルバメー）１部を８部のアセトンに溶解し、ジフ
ェニルシラン処理したシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製Ｌｉ
ｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　５ｉ−１０００）　４部と混和し
たのち、アセトンを減圧留去することにより充填剤を得
た。該充填剤をメタノールを用いたスラリー法により内
径２ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムに充填した。

実施例１ 前記の合成例で得られた分離剤を用いて以下に示す構造
式を有する光学活性なミオイノシトール誘導体ヒＮの吋
４亀休と　を第１表に示した展開溶媒を用いて光学分割
したところ、第１表に示すような優れた分離結果を得た
。

υＨｎ ０Ｂ乙 ＢｚＯＯＨ Ｂｎ 上１式中■、ＢｎおよびＢｚはそれぞれ以下の基を示す
。

■　　　　　（ＢｎＯ）２　Ｐ 表中ｉ　ＰｒＯＨはイソプロピルアルコールを示す。

実施例２ 実施例１と同様の方法で下記の構造式を有する光学活性
はミオイノシトール誘導体とその対像体を展開溶媒とし
てイソプロピルアルコール：ヘキサン＝１＝５を用いて
分離した。

ＭＯＢｎはｐ−メトキシベンジル基を示す。

その結果は以下のとおりであった。

分離係数（α）　　分離度（Ｒｓ） １．９８　　　　　　　　　　　１．９３特許出願人　
三井東圧化学株式会社 ダイセル化学工業株式会社 代　理　人　　弁理士　若　林　　　忠手続補正書（１
引 平成１年３月２７日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 光学活性なミオイノシトール誘導体の光学異性体混合物
   を多糖またはその誘導体を有効成分とする分離剤によっ
   て光学分割することを特徴とする光学分割方法。