JPH01100121A - 抗歯周病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、歯周病の予防や治療に有効な抗歯同病剤に関
する。

（従来技術及びその問題点） 歯周炎や歯槽膿漏等の歯周疾患は多くの人々が罹患して
おり、特に成人における罹患率は上昇の一途全たどって
おり、今後老令化が進むなかで歯周疾患の予防は重要な
問題でちふ。歯周疾患の主な原因は歯肉溝に蓄積する歯
垢中の細菌である。

Ｉｌ廉な歯肉溝では通常グラム陽性菌が大部分を占めて
いるが、歯周疾患が進行すると共にグラム陰性菌が増加
する。その主なものとしては、バクテロイデス・ジンジ
バリス、バクテロイデス・インターメディウス、ヌビロ
ヘーク、７ゾパクテリクム・ヌクレイクム、アイコネラ
・コロ−デンス、アクチノパシルス・アクチノミセテム
コミタンス等が挙げられる。重度の成人性歯周炎患者の
病巣部からは殆んどグラム陰性菌が検出され、特にバク
テロイデス・ジンジバリス、バクテロイデス・インター
メディウス、ヌピロヘークが高頻度に分離される。

一方、若年性歯周炎患者の歯周ボグットからはアクチノ
グシルス・アクチノミセテムフミタンスが優位に検出さ
れる。

これらの歯周病原性細菌の口腔内への定着、増殖全抑制
するために、抗生物質、第４級アンモエクム塩、ビスビ
グアニド系化合物等が用いられている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、これらの殺菌剤は耐性菌の出現、陰イオ
ン性活性剤との共存による失活、歯牙着色および苦味等
の問題がある。従って抗菌力に優れている上、配合特性
、使用感に優れた殺菌剤が要望されていた。

本発明の目的は、従来の抗歯同病剤とは分子構造を全く
異にする新規なピペラジン誘導体系抗歯同病剤を提供す
ることにより、上記従来技術の問題点を解決することに
ある。

（問題点を解°決するための技術手段）本発明に係る抗
歯同病剤は下記式 （式中、Ａは−ＣＨ２−基又は−〇−基であり、Ｂは−
ＣＯ−基又は−ＣＨ２−基であり、ｎは８〜１８の整数
でちる。）で示されるピペリジン誘導体およびモルホリ
ン誘導体を含有することを特徴としている。

上記環式化合物誘導体には、Ａが一〇Ｈ２−基、Ｂが−
Ｃ〇−基であるピペリジンのアシル誘導体として、オク
チノイルーピベリジン（ｎ　＝　８　）　、デカノイル
−ピペリジン（ｎ　＝　１０　）、ドデカノイル−ピペ
リジン（ｎ　＝　１２　）　、テトラデカノイル−ピペ
リジン（ｎ＝１４　）、ヘキサデカノイル−ピペリジン
（ｎ＝１６）、オククデカノイルービペリジン（ｎ　＝
　１８　）　、等が含まれ、又Ａが−ＣＨ２−１Ｂが−
ＣＨ２−であるピペリジンのアルキル誘導体として、オ
クチル−ピペリジン（ｎ　＝　８　）、デシル−ピペリ
ジン（ｎ　＝　１０　）　、ドデシル−ピペリジン（ｎ
＝１２）、テトラデシル−ピペリジン（ｎ＝１４）、ヘ
キサデシルーピヘリシン（ｎ＝１６）、オクタデシル−
ピペリジン（ｎ＝１８）及び各々の塩酸塩等が含まれる
。

さらに、Ａが一〇−基でちり、Ｂが−ｃｏ−基であるモ
ルホリンのアシル誘導体として、オクチノイルーモルホ
リン（ｎ＝８）、デカノイル−モルホリン（ｎ＝１０）
、ドデカノイル−モルホリン（ｎ−１２）、テトラデカ
／イル−モルホリン（ｎ−１４）、ヘキサデカノイル−
モルホリン（ｎ＝１６　）、オクタデカノイル−モルホ
リン（ｎ＝１８）等が含まれ、又Ａが一〇−基、Ｂが−
ＣＨａ−基であるモルホリンのアルキル誘導体として、
オクチル−モルホリン（ｎ−８）、デシル−モルホリン
（ｎ　−１０）、ドデシル−モルホリン（ｎ＝１２）、
テトラデシル−モルホリン（ｎ＝１’４）、ヘキサデシ
ル−モルホリン（ｎ＝１６）、オクタデシル−モルホリ
ン（ｎ　＝　１８　）及び各々の塩酸塩等が含まれる。

尚上記の各種環式化合物誘導体において、化合物各種ピ
ペリジンのアシル誘導体は、ピペリジンを酸塩化物ある
いは酸無水物によりアシル化することにより、又そのア
ルキル誘導体はアシル誘導体を水素化リチクムアルミニ
クムおよび塩化アルミニウムあるいは水素化リチクムア
ルミニクム等の公知の還元剤により還元することにより
合成することかできる。また、モルホリンのアシル誘導
体は同様に酸塩化物あるいは酸無水物でアシル化するこ
とＫより、またそのアルキル誘導体はアシル誘導体を上
記の方法で合成することができる。

各塩酸塩はアルキル誘導体をエーテル中塩化水素ガスを
通じて形成させた。

本発明において、（Ｉ）式の化合物は単独で又は必要に
より他の抗菌剤や防腐剤等と併用して口腔用組成物、薬
品、化粧品等に配合し、口腔内、皮膚、その他の粘膜等
に適用することができる。（Ｉ）の化合物の配合量は、
抗菌剤の形態や抗菌剤が配合される組成物の種類、適用
部位、適用の方法や回数等により異なり、また症状の軽
重などに依存して広範囲に変えることができるが、例え
ば口腔用組成物に配合した場合、全欧分量に対しくＩ）
式の化合物が０．０００１〜１５重量％、特に０．００
１〜５重量％になるように配合することが好ましい。

本発明に係る抗菌剤は、上述したように各種組成物に配
合することができるが、かかる組成物に調製する成分と
しては通常使用される適宜な成分を配合することができ
る。

例えば、本発明の抗菌剤を口腔用組成物に配合する際に
おいては、練歯磨の場合であれば第２リン酸力ルシクム
、炭酸力ルシクム、ビロリン酸力ルシクム、不溶性メク
リン酸ナトリクム、非晶質シリカ、結晶質シリカ、アル
ミノシリケート、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウ
ム、レジン等の研磨剤、カルポキシメチルセルロースナ
トリクム、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸塩
、カラゲナン、アラビアガム、ポリビニルアルコール等
の粘結剤、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グ
リセリン、プロピレングリコール等の粘稠剤、ラクリル
硯酸ナトリクム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリク
ム、水素添加ココナツツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸
ナトリクム、ラクリルスルホン酢酸ナトリクム、Ｎ−ラ
フロイルサルコシン酸ナトリクム、Ｎ−アシルグルタミ
ン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、それに
ペパーミント、スペアミント等の精油、ｔ−メントール
、カルボン、オイゲノール、アネトール等の香料素材な
どの香料、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネ
オヘスベリジルジヒＦロカルコン、グリチルリチン、ペ
リラルチン等の甘味剤などの成分を水と混和し、常法に
従って製造する。

また、マクスフォラシュ等の口腔洗浄剤その他において
も、製品の性状ＫＦＩ５じた成分が適宜配合される。

なお、本発明の抗菌剤においては、デキストラナーゼ、
ムタナーゼ、ソルビン酸、アレキシジン、ヒノキチオー
ル、クロルヘキシジン類、アルキルグリシン、アルキル
ジアミノエチルグリシン塩、アラントイン、ε−アミノ
カプロン酸、トラネキサム酸、アズレン、ビタミンＥ１
生薬抽出物などの有効成分を併用することもできる。

（発明の作用） 上記の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体および
モルホリン誘導体は歯周病原性細菌といわれているバク
テロイデス・ジンジバリス、バクテロイデス・インター
メディウス等に強い殺菌作用を呈するので、抗歯間病剤
の主成分として好適である。

上記、殺菌作用を証するために、一般式（Ｉ）でで示さ
れるピペリジン誘導体において、Ａが−ＣＨ２−基およ
びＢが一〇〇−基で、ｎが１４のもの、Ａが−ＣＨ２−
基およびＢが−ＣＨ２−基で、ｎが１４．１６．１６（
塩酸塩）のもの、さらにモルホリン誘導体において、Ａ
が一〇−基およびＢが−ＣＯ−基で、ｎが１６のもの、
Ａが一〇−基およびＢが−Ｇ　Ｈｚ−基でｎが１４（塩
酸塩）のもの、合計６検体のバクテロイデス・ジンジバ
リス２菌株、バクテロイデス・インクーメデイクス２菌
株および７ゾパクテリクム・ヌクレイタム、アクチ／パ
シルス・アクチノミセテムコミタンス、アクチノマイセ
ヌ・ビスコ−サスのそれぞれ１菌株に対する最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）と最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を２倍希釈
法によって測定した結果を表１、表２に示す。なお対照
としてクロルヘキシジングルコネートについてもＭＩＣ
％ＭＢＣを求めた。

（抗菌力試験） 被検薬剤 テトラデカノイル−ピペリジン、テトラデシル−ピペリ
ジン塩酸塩、ヘキサデシルピペリジン、ヘキサデシルピ
ペリジン塩酸塩、ヘキサデカノイルーモルホリン、テト
ラデシル−モルホリンおよびクロルヘキシジングルコネ
ートをエタノールに０、１％の濃度で溶解したものを用
いた〇供試菌株 表１、表２に示す歯周病原性細菌、合計７菌株を供試し
た。

バクテロイデス属は、Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ　ｂｒｏ
ｔｈ　（Ｄｉｆｃｏ社製）を基礎とした寒天培地に５％
羊脱繊維血液、３μｙ／−のヘミン及び０．５μｙ／−
のメナジオンを加えた血液寒天培地で培養したものを用
いた。

その他の細菌はヘミン、メナジオン無添加の血液寒天培
地で培養したものを用いた。

抗菌力試験 被検薬剤を最終濃度が０．１２５μ９／ｒｄ−３２μｙ
／−の各種濃度になるように液体培地（バクテロイデス
属は、３％Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ　ｂｒｏｔｈに３μ
ｙ／−のヘミン、０．５μ９／−のメナジオン添加培地
、その他の細菌は３％Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ　ｂｒｏ
ｔｈ培地）に添加し、同培地で４８〜７２時間培養した
各種菌株を１／１００量ずつ接種し、ｍｓ条件下（８０
％Ｎｚ、１０％Ｈ２，１０％ＣＯ，）３７℃で３〜５日
間培養した。なお、液体培地中での上記エタノールの濃
度は１％であり、供試菌株の生育に対する影響はなかっ
た。

培養後、細菌の生育度合を肉眼的に判定し、被検薬剤の
各種細菌に対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた
。更に、培養液を血液寒天培地に塗抹し、上記と同様の
条件下で５日問培養し、細菌の生育を観察して最小殺菌
濃度（ＭＢＣ）を求めた。

結果は表１、表２に示す通りである。

ヒヘリジン誘導体はバクテロイデス・ジンジバリス、バ
クテロイデス・インターメデイクスに対してタロルヘキ
シジングルコネートと同様に強い殺菌力全学した。

表　１ （単位：μｙ／−） Ｂ、　ｐ　、　：　Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　＄Ｂ、　
ｉ　、　：　Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｉｎｔｅｒｍ
ｅｄｉｕｓＭ　Ｉ　Ｃ：　Ｍｉｎｉｍｕｍ　　Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｙ　ＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎＭＢＣ：　
Ｍｉｎｉｍｕｍ　　Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　Ｃｏｎ
ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ表２ （単位：μ２／−） Ｆ、ｎ、　：ハ岐凪世二里−二 Ａ、ａ　、　：　Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃ
　ｉｎｏｍ　ｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓＡ−ｖ・：Δ
７　ｖｉｓｃｏｓｕｓ Ｍ　Ｉ　Ｃ：　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｊｏｒｙ
　ＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎＭＢＣ：　Ｍｉｎｉｍｕ
ｍ　Ｂａｃｔｅｒｃｉｄａｌ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉ
ｏｎＮＴ　：　Ｎｏｊ　Ｔｅ５ｔｅｄ 以下、本発明抗菌剤の配合例を示すが、本発明抗菌剤は
下記配合例に制限されるものではない。

〔配合例１〕　練歯磨 第二リン酸力ルシクム　　　　　ｓｏ重量％グリセリン
　　　　　　　　　２゜ 之りリル硫酸ナトリクム　　　　　１ カルボキシメチルセルロースナトリクム　　　　１香料
（アニス油ニスイードフェンネル：０．９シナモン油＝
１：１：２） サッカリンナトリクム　　　　　　０．１テトラダシル
ーピペリジン塩酸塩　　　０．１モノフルオロリン酸ナ
トリクム　　０．５エタノール　　　　　　　　　　　
　５計　　　　　　　　　　　　　’１００．０重量％
上記練歯磨を調製し、スゲ−リング後に５名のノ曵ネラ
ーで１日２回、約１カ月間使用したところ、苦味はなく
、粘膜刺激や歯牙着色等の副作用も認められなかった。

（配合例２）　　マクスクオツシエ エタノール　　　　　　　　　　２０重量％サッカリン
ナトリクム　　　　　　０．０５香料（シナモン油：メ
ントール＝４：１）　　　１モノフルオロリン酸ナトリ
クム　　０．１ヘキサデシル−ピペリジン塩酸塩　　　
１シ＝Ｍｉパルミテート　　　　　　　　０．５〔配合
例３〕　チューインガム ガムベーヌ　　　　　　　　　　　２０重量％炭酸力ル
シクム　　　　　　　　　２ 水　　ア　　　メ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５粉　　　　　糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　３０マルトース　　　　　　　　　　　１０
フルクトース　　　　　　　　　　１０テトラデカノイ
ルーピベリジン　　０．０１〔配合例４〕　トローチ アラビアゴム　　　　　　　　　　６重量％フルクトー
ス　　　　　　　　　　２０グルコース　　　　　　　
　　　　２０マルトーヌ　　　　　　　　　　　３０デ
キストラナーゼ　　　　　　　　２ ヘキサデカノイル−モルホリン　　　　０．５計　　　
　　　　　　　　　　１００．０重量％〔配合例５〕　
口腔用マツサージクリーム白色ワセリン　　　　　　　
　　　　８重量％ヌテアリルアルコール　　　　　　６ プロピレングリコール　　　　　　４ 〆キストラナーゼ　　　　　　　　　２ポリエチレング
リコール４０００　　　　　２５ポリエチレングリコー
ル４００　　　　　　３　フチトラデシル−モルホリン
　　　　０．１エタノール　　　　　　　　　　　７ 特許出願人　　日売貿易株式会社 ライオン株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ａは−ＣＨ＿２−基又は−Ｏ−基であり、
   Ｂは−ＣＯ−基又は−ＣＨ＿２−基であり、ｎは８〜１
   ８の整数である。）で示されるピペリジン誘導体および
   モルホリン誘導体を１種又は２種以上を有効成分とする
   抗歯周病剤。