JPH01100119A - 抗歯周病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、歯周病の予防や治療に有効な抗歯同病剤に関
する。

（従来技術及びその問題点） 歯周炎や歯槽膿漏等の歯周疾患は多くの人々が罹患して
おり、特に成人における罹患率は上昇の一途をたどって
おり、今後老令化が進むなかで歯周疾患の予防は重要な
問題である。歯周疾患の主な原因は歯肉溝に蓄積する歯
垢中の細菌である。

健康な歯肉溝では通常ダラム陽性園が大部分を占めてい
るが、歯周疾患が進行すると共にダラム陰性歯が増加す
る。その主なものとしては、バクテロイデス・ジンジバ
リス、ノ（クチロイデス・インターメディクス、スビロ
ヘーク、フゾパクテリクム・ヌクレイクム、アイコネラ
・コロ−デンス、アクチノパシルスーアクチノミセテム
コミタンス等が挙げられる。重度の成人性歯周炎患者の
病巣部からは殆んどグラム陰性菌が検出され、特にバク
テロイデス・ジンジバリス、バクテロイデス・インクー
メディクス、スピロヘータが高頻度に分離される。

一方、若年性歯周炎患者の歯周ボクットからはアクチノ
バシルス・アクチノミセテムコミタンスが優位に検出さ
れる。

これらの歯周病原性細菌の口腔内への定着、増殖を抑制
するために、抗生物質、第４級アンモニクム塩、ビスビ
グアニド系化合物等が用いられている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、これらの殺菌剤は耐性菌の出現、陰イオ
ン性活性剤との共存による失活、歯牙着色および苦味等
の問題がある。従って抗菌力に優れている上、配合特性
、使用感に優れた殺菌剤が要望されていた。

本発明の目的は、従来の抗歯間病剤とは分子構造を全く
異にする新規なピペラジン誘導体系抗歯間病剤を提供す
ることＫより、上記従来技術の問題点を解決することに
ある。

（間１１点を解決するための技術手段）本発明に係る抗
歯間病剤は下記式 （式中、Ａは一〇〇−基又は−ＣＨ！−基であり、ｎ　
＝　８〜１８の整数である。）ｒ：示されるピロリジン
誘導体を含有することを特徴としている。

上記ピロリジン誘導体には、Ａが−Ｃ〇−基であるアシ
ル誘導体として、オクチノイルーピロリジン（ｎ−８）
、デカノイル−ピロリジン（ｎ＝１０）、Ｆデカノイル
−ピロリジン（ｎ　＝　１２　）、テトクデカノイルー
ビロリジン（ｎ＝１４　）、へキサデカノイル−ピロリ
ジン（ｎ　＝　１６　）　、オクタデカノイル−ピロリ
ジン（ｎ＝１８　）等が含まれ、又、Ａが−ＧＨｚ−基
であるアルキル誘導体として、オクチル−ピロリジン（
ｎ＝８）、デシル−ピロリジン（ｎ＝１０　）、Ｆデシ
ル−ピロリジン（ｎ＝１２）、テトラデシル−ピロリジ
ン（ｎ＝　１’　４　）　、ヘキサデシル−ピロリジン
（ｎ＝１６）、オクタデシル−ピロリジン（ｎ＝１８）
、及び６各の塩酸塩等が含まれる。

なお、上記のピロリジンのアシル誘導体はピロリジンを
酸塩化物あるいは酸無水物でアシル化することにより合
成することができ、又そのアルキル誘導体はアシル誘導
体を水素化リチクムアルミニクムあるいは水素化リチク
ムアルミニウム・塩化アルミニタムあるいは水素化リチ
クムアルミニクム・硫酸等の公知の還元剤により還元す
ることにより合成することができる。さらに各塩酸塩は
アルキル誘導体をエーテル中、塩化水素ガスを通じて形
成させた。

本発明において、（Ｉ）式の化合物は単独で又は必要に
より他の抗菌剤や防腐剤等と併用して口腔用組成物、薬
品、化粧品等に配合し、口腔内、皮膚、その他の粘膜等
に適用することができる。（Ｉ）の化合物の配合量は、
抗菌剤の形態や抗菌剤が配合される組成物の種類、適用
部位、適用の方法や回数等により異なり、また症状の軽
重などに依存して広範囲に変えることができるが、例え
ば口腔用組成物に配合した場合、全成分量に対しくＩ）
式の化合物が０．０００１〜１５重量％、特に０．００
１〜５重量％になるように配合することが好ましい。

本発明に係る抗菌剤は、上述したように各種組成物に配
合することができるが、かかる組成物に調製する成分と
しては通常使用される適宜な成分を配合することができ
る。

例えば、本発明の抗菌剤を口腔用組成物に配合する際に
おいては、練歯磨の場合であれば＄２！Ｊン酸カルシク
ム、炭酸力ルシウム、ビロリン酸力ルシクム、不溶性メ
クリン酸ナトリクム、非晶質シリカ、結晶質シリカ、ア
ルミノ、シリケート、酸化アルミニタム、水酸化アルミ
ニタム、レジン等の研磨剤、カルボキシメチルセルロー
スナトリクム、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン
酸塩、カラゲナン、アラビアガム、ポリビニルアルコー
ル等の粘結剤、ポリエチレングリコール、ソルビトール
、グリセリン、プロピレングリコール等の粘稠剤、ラク
リル硫酸ナトリクム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナト
リクム、水素添加ココナツツ脂肪酸モノグリセリドモノ
硫酸ナトリクム、ラクリルスルホン酢酸ナトリクム、Ｎ
−ラフロイルザルコシン酸ナトリクム、Ｎ−アシルグル
タミン酸塩、シロ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、そ
れにペノ曵−ミント、スペアミント等の精油、ｔ−メン
トール、カルボン、オイゲノール、アネトール等の香料
素材などの香料、サッカリンナトリクム、ヌテビオサイ
ド、ネオへスベリジルジヒＦロカルコン、グリチルリチ
ン、ペリラルチン等の甘味剤などの成分を水と混和し、
常法に従って製造する。

また、マウスク肯ツシェ等の口腔洗浄剤その他において
も、製品の性状に応じた成分が適宜配合される。

なお、本発明の抗菌剤においては、デキストラナーゼ、
ムクナーゼ、ソルビン酸、アレキシジン、とツキチオー
ル、タロルヘキシジン類、アルキルグリジン、アルキル
ジアミノエチルグリシン塩、アラントイン、ε−アミノ
カプロン酸、トラネキサム酸、アズレン、ビタミンＥ１
生薬抽出物などの有効成分を併用することもできる。

（発明の作用） 上記の一般式（Ｉ）で示されるピロリジン誘導体は歯周
病原性細菌といわれているバクテロイデス・ジンジバリ
ス、バクテロイデス・インターメディクス等に強い殺菌
作用を呈するので、抗歯側病剤の主成分として好適であ
る。

上記、殺菌作用を証するために、一般式（Ｉ）で示され
るピロリジン誘導体において、Ａが−ＣＯ−基でｎが１
６のものおよびＡが−Ｇ　Ｈｚ−基でｎが１４．１４（
塩酸塩）、１６．１６（塩酸塩）、１８のもののバクテ
ロイデス・ジンジバリス２菌株、バクテロイデス・イン
ターフデイクス２菌株および７ゾバクテリクム・ヌクレ
イクム、アクチノバシルス・アクチノミセテムフミクン
ス、アクチノマイセス・ビスコ−サスのそれぞれ１菌株
に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と最小殺菌濃度（
ＭＢＣ）を２倍希釈法によって測定した結果を表１、表
２に示す。なお、対照としてタロルヘキシジングルコネ
ートについてもＭｒＣ％ＭＢＣｔ−求めた。

（抗菌力試＃） 被検薬剤 ヘキサデカノイル−ピロリジン、テＩ・ラブシル−ピロ
リジン、テトラデシル−ピロリジン塩酸塩、ヘキサデシ
ル−ピロリジン、ヘキサデシル−ピロリジン塩酸塩、オ
クタデシル−ピロリジンおよび夕ロルヘキシ、ジングル
コネートをエタノールに０．１％の濃度で溶解したもの
を用いた。

供試菌株 表１、表２に示す歯周病原性細菌、合計７菌株を供試し
た。

バクテロイデス属は、Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ　ｂｒｏ
ｔｈ　（Ｄｉｆｃｏ社製）を基礎とした寒天培地に５％
羊脱繊維血液、３μｆ／ｌｓｔのヘミン及び０．５μ２
／−のメナジオンを加えた血液寒天培地で培養したもの
を用いた。

その他のｍ菌はヘミン、メナジオン無添加の血液寒天培
地で培養したものを用い九〇 抗菌力試験 被検薬剤を最終濃度が０．１２５μｙ／−〜３２μ２／
−の各種濃度になるように液体培地（バクテロイデス属
は、３％Ｔｏｄｄ　）（ｅｗｉｔｔ　ｂｒｏｔｈに３　
ｆｉ９／−のヘミン、０．５μｙ／ｍｔのメナジオン添
加培地、その他の細菌は３％Ｔｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ　
ｂｒｏｔｈ培地）に添加し、同培地で４８〜７２時間培
養した各種菌株を１／１００量ずつ接種し、嫌気条件下
（８０％Ｎ２　、１０　％Ｈｚ　、　１０　％Ｃｏｚ）
３７℃で３〜５日間培養した。なお、液体培地中での上
記エタノールの濃度は１％であり、供試菌株の生育に対
する影響はなかった。

培Ｓ後、細菌の生育度合を肉眼的に判定し、被検薬剤の
各種細菌に対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた
。更に、培養液を血液寒天培地に塗抹し、上記と同様の
条件下で５日間培養し、細菌の生育を観察して最小殺菌
濃度（ＭＢＣ）を求めた。

結果は表１、表２に示す通りである＠ ピロリジン誘導体はタロルヘキシジングルコネートと同
様にバクテロイデス属に対して、強い殺菌力を示した。

特にテトラデシル−ピロリジンおよびその塩酸塩はすべ
ての供試菌株に強い殺菌力を示した。

表　１ （単位：μｙ／−） Ｂ、ｆ、：　シＫｖ仕封」１ｄ坦辷幻士しＢ−ｉ　、：
　ｌ肛１旺１貞μ士ル虹ｍ−り但Ｍ　Ｉ　Ｃ：　Ｍｉｎ
ｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎＭＢＣ：　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｂａｃｔｅｒｉｃ
ｉｄａｌ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ表２ （単位二μ２／−） Ｆ　、　ｎ　、　：　Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎ
ｕｃｌｅａｔｕｍＡ　、　ａ　、　：　Ａｃｔｉｎｏｂ
ａｃｉ　１ｌｕｓ　ａｃｔｉｎｏｍ　ｃｅｔｅｍｃｏｍ
ｉｔａｎｓＡ　ＮＶ　・：　紅１皿滋ＶＩ８ＣＯ８ｕＳ
Ｍ　Ｉ　Ｃ：　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
　ＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎＭＢＣ：　Ｍｉｎｉｍｕ
ｍ　Ｂｍｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔ
ｉｏｎＮＴ　：　ＮｏｔＴｅｓｔｅｄ 以下、本発明抗菌剤の配合例を示すが、本発明抗菌剤は
下記配合例に制限されるものでけ々い。

〔配合例１〕　練歯磨 第二リン酸力ルシクム　　　　　５０重量％グリセリン
　　　　　　　　　２０ ラクリル硫酸ナトリクム　　　　　１ カルボキシメチルセルロースナトリクム　　　１サツカ
リンナトリクム　　　　　　０．１テトラデシル−ピロ
リジン塩酸塩　　　　　　０．１モノフルオロリン酸ナ
トリクム　　　　　　　　０．５エタノール　　　　　
　　　　　　５ 計　　　　　　　　　　　　　　１００．０重量％上記
練歯磨を調製し、スフ−リング後に５名のパネラ−で１
日２回、約１カ月間使用したところ、苦味はなく、粘膜
刺激や歯牙着色等の副作用も認められなかった。

〔配合例２〕　マクスクオッシェ　　。

エタノール　　　　　　　　　　２０重量％サッカリン
ナトリクム　　　　　　０．０５香料（シナモン油：メ
ントール＝４：１）　　１モノフルオロリン酸ナトリク
ム　　　　　　　　０．１オククデシルーピロリジン　
　　　　　　　　　１シヨ糖ノ曵ルミテート　　　　　
　　０．５精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　伐計　　　　　　　　　　　　　１００．
０重量％〔配合例３〕　チューインがム がムペース　　　　　　　　　　　２０重量％炭酸力ル
シクム　　　　　　　　　　２水　　ア　　　メ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５粉　　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　３０マルトー
ス　　　　　　　　　　　１０フルクトース　　　　　
　　　　　１０テトラデシル−ピロリジン　　　　　　
　　　０．０１精　　製　　水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　伐計　　　　　　　　　　　　　１０
０．０重量％〔配合例４〕　トローチ アラビアゴム　　　　　　　　　　６重量％フルクトー
ス　　　　　　　　　　２０グルコーヌ　　　　　　　
　　　　２０マルトース　　　　　　　　　　　３０１
キヌトラナーゼ　　　　　　　　　２ヘキサデカノイル
−ピロリジン　　　　　　　　０．５計　　　　　　　
　　　　　　１００．０重量％〔配合例５〕　口腔用マ
ツサージクリーム白色ワセリン　　　　　　　　　　８
重量％ヌテアリルアルコール　　　　　　６ ブロビレングリコール　　　　　　４ ヂキヌトラナーゼ　　　　　　　　　２ゲリエチレング
リコール４０００　　　　　２５ポリエチレングリコー
ル４００　　　　　　３７ヘキサデシルービロリジン塩
酸塩　　　　　　　０．１エタノール　　　　　　　　
　　　　７精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　残計　　　　　　　　　　　　　１０
０．０重量％以　　上 特許出願人　　日売貿易株式会社 ライオン株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ａは−ＣＯ−基又は−ＣＨ＿２−基であり
   、ｎ＝８〜１８の整数である。）で示されるピロリジン
   誘導体を含有することを特徴とする抗歯周病剤。