JP7814839B2 - 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物 - Google Patents

眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物

Info

Publication number
JP7814839B2
JP7814839B2 JP2020517321A JP2020517321A JP7814839B2 JP 7814839 B2 JP7814839 B2 JP 7814839B2 JP 2020517321 A JP2020517321 A JP 2020517321A JP 2020517321 A JP2020517321 A JP 2020517321A JP 7814839 B2 JP7814839 B2 JP 7814839B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
latanoprost
eye
administered
liquid vehicle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020517321A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020535156A (ja
JP2020535156A5 (ja
Inventor
ベルンハルト グンター，
フランク ルッシャー，
キルステン アイクホフ，
Original Assignee
ノバリック ゲーエムベーハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバリック ゲーエムベーハー filed Critical ノバリック ゲーエムベーハー
Publication of JP2020535156A publication Critical patent/JP2020535156A/ja
Publication of JP2020535156A5 publication Critical patent/JP2020535156A5/ja
Priority to JP2025155450A priority Critical patent/JP2025176189A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7814839B2 publication Critical patent/JP7814839B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、薬物療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状などの眼に影響を及ぼす疾患および状態の治療に関する。
眼圧上昇は、しばしば視神経損傷を伴う眼の頻繁な障害であり、その場合、疾患は緑内障となる。視神経損傷がない場合、その状態は高眼圧症と呼ばれる。
正常な眼圧は、通常１０～２１ｍｍＨｇの範囲であると定義されている。圧力は主に、眼の房水の産生率と排液率のバランスから生じる。さらに、これは角膜厚および剛性の影響を受ける。眼圧は、典型的には約１５～１６ｍｍＨｇ付近で変動し、振幅は最大６ｍｍＨｇである。例えば、眼圧は、房水の産生が減少するため、通常夜間に低下する。眼圧はまた、運動、心拍数、呼吸、水分摂取、ならびに一定の種類の全身または局所薬などの種々の生理学的因子にも反応する。
房水は、眼の毛様体によって産生され、そこから後房に流れ込む。房水の組成は血漿の組成と極めて類似しているが、タンパク質含有量が低い点で血漿とは異なる。その主成分は、水（９９％）、電解質（生理的ｐＨを維持するための無機イオン）、少量のアルブミンおよびβ－グロブリン、アスコルビン酸塩、グルコース、乳酸塩、ならびにアミノ酸である。
房水は、後房から虹彩の瞳孔を介して眼の前房に分配される。ここから、房水は、線維柱帯細胞（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃｙｔｅ）によって裏打ちされた海綿状組織領域であり、その主な機能が房水をシュレム管と呼ばれる一連の管に排出することである、いわゆる線維柱帯を通って流れ、シュレム管から、房水が血液循環に入る。線維柱帯からシュレム管への房水流は、２つの異なる経路：直接的に房水静脈を介して強膜上静脈に、または間接的にコレクターチャネル（ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ）を介して強膜内叢によって強膜上静脈に発生する。この線維柱帯流出経路が、排出される房水の主要な部分を占める。さらに、ブドウ膜強膜流出である２番目の主要な排液経路が存在し、これは、眼圧とは比較的独立しており、通常、健康なヒトの房水排液の５～１０％しか占めていない。
線維柱帯とブドウ膜強膜組織の両方で、種々のプロスタノイド受容体が発見されており、プロスタノイドが房水産生および／または排液の調節に関与し、それによって眼圧に影響を及ぼすことを示している。線維柱帯では、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＤＰおよびＴＰ受容体ファミリーをコードする遺伝子が発現されるが、ＥＰおよびＦＰ受容体ファミリーはブドウ膜強膜組織で優勢である（Ｔｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１０７－Ｓ１２０）。
プロスタノイドは、エイコサノイドのサブクラスを表す生理的脂肪酸誘導体である。これらはプロスタグランジン、プロスタマイド、トロンボキサンおよびプロスタサイクリンを含み、これらの化合物は全て、多数の生理学的過程に関与するメディエーターである。ＰＧＦ２α、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２およびＰＧＩ２などの天然プロスタグランジンは、それぞれの受容体（ＦＰ、ＥＰ、ＤＰ、ＩＰ）に対する特定の親和性を示すが、他のプロスタグランジン受容体に対するいくらかの非選択的親和性も有する（同上）。プロスタグランジンは、マトリックスメタロプロテイナーゼに対する直接的効果も有する。これらは、線維柱帯で発現される中性プロテイナーゼであり、細胞外マトリックスを分解することによって房水流出抵抗の制御において役割を果たす。
ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなどのいくつかのプロスタグランジン類似体は、眼圧を低下させる局所投与薬として有効であることが分かっている。一部の専門家によると、ビマトプロストはプロスタグランジン誘導体ではなくプロスタマイドとして理解されている。
ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、およびおそらくビマトプロストも強力で選択的なＰＧＦ２αアゴニストである。これらの正味の効果は眼圧の低下であり、これは主にブドウ膜強膜経路を介した房水排液の実質的な増加によって引き起こされる。おそらく、これらは、線維柱帯流出もある程度増加させる。
プロスタグランジン類似体を含む種々の点眼製剤が開発され、市販されている。ラタノプロストおよびトラボプロストは、それぞれ５０μｇ／ｍＬ（０．００５％）および４０μｇ／ｍＬ（０．００４％）の強度を有する複数回投与ボトルで、緩衝化、等張化、保存水溶液として提供される。タフルプロストは、同様の保存製剤、ならびに単回投与容器中の非保存製剤で利用可能である。タフルプロスト製剤は、１５μｇ／ｍＬ（０．００１５％）の強度を有し、界面活性剤であるポリソルベート８０をさらに含有する。ビマトプロストも、緩衝化、等張化および保存水溶液として市販されており；その強度は０．３ｍｇ／ｍＬ（０．０３％）である。市販のウノプロストン製剤の強度は１．５ｍｇ／ｍＬ（０．１５％）である。これは緩衝液、保存剤、等張化剤およびポリソルベート８０を含有している。
しかしながら、眼科用の保存水性製剤は、特に緑内障治療などの長期使用において、刺激性または過敏性反応を引き起こす可能性があるという点で不利である。上記の製剤で最も一般的な保存剤は、頻繁な刺激性毒性反応に関連する第四級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムである。非保存単回使用容器はこの欠点を回避するが、高価である。これらは各単回投与用の容器を必要とするだけでなく、製剤の過充填も必要とする（実際の薬のかなりの部分（ほとんどではないにしても）が容器に残り、廃棄物として排出されることを意味する）。眼に実際に投与される点眼中の薬物を考えると、涙嚢の体積容量が限られているため、その一部のみが有効になる：投与された流体体積のかなりの部分が眼瞼の瞬きによって排出され、別の部分が鼻涙管を介して全身的に吸収され、これが潜在的に薬物副作用をもたらす。
現在利用可能なラタノプロスト製剤に含有される保存剤にもかかわらず、患者自身によると思われる製品の微生物学的汚染によって引き起こされる細菌性角膜炎の報告があり、製品の微生物学的安全性が相対的なものにすぎないことが示唆されている。
Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト）０．００５％点眼液および関連する名称が、開放隅角緑内障および高眼圧症の成人患者における眼圧上昇の軽減のために、１９９６年以来いくつかのＥＵ加盟国で承認されている。Ｘａｌａｔａｎは、濃度５０μｇ／ｍＬのラタノプロストの無菌等張緩衝水溶液である。水溶液１滴にはおよそ１．５μｇのラタノプロストが含有されており、眼への局所投与を意図している。Ｘａｌａｔａｎは、およそ８０滴の溶液に相当する２．５ｍＬのＸａｌａｔａｎを含有する５ｍＬプラスチック製眼用ディスペンサーボトルで供給される。Ｘａｌａｔａｎ各１ｍＬには５０μｇのラタノプロストが含有されており、注射用水および保存剤としての塩化ベンザルコニウムをさらに含む。成人に推奨される１日量は、片方または両方の罹患した眼に投与される１点眼（およそ１．５μｇのラタノプロストに相当）であり、夜に投与した場合に最適な効果が得られる。
国際公開第２０１１／１１３８５５号パンフレットは、広範囲の有効成分の担体として有用な半フッ化（ｓｅｍｉｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）アルカンに基づく眼圧上昇を治療するための医薬組成物を開示している。好ましい有効成分は、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなどの難水溶性プロスタグランジン類似体を含む。組成物は眼に局所投与することができる。
緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を予防または治療する方法に有用であり、先行技術の製剤に関連する制限または欠点の少なくとも１つを克服する新規な医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。具体的な態様では、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状の管理に有用なかなりの量の難水溶性原体を組み込む能力を有する眼科用組成物を提供することが本発明の目的である。本発明のさらなる目的は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかになるだろう。
国際公開第２０１１／１１３８５５号パンフレット
Ｔｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１０７－Ｓ１２０
第１の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、
－ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；
－対象の眼に投与され；
－片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇの範囲である、
組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の第１の態様による使用するための医薬組成物を含み、医薬組成物を保持するための容器と、組成物を投与するための液滴ディスペンサーとを含むキットを提供する。
ラタノプロストの反復局所眼投与後の眼圧（ＩＯＰ）に関する薬力学を調査した、以下でさらに概説される実験動物試験（イヌ）の２つの試験の結果を示す図である。 試験動物の右眼（ＯＤ）に投与されたＦ６Ｈ８中ラタノプロストを含む組成物と同じ試験動物の左眼（ＯＳ）に投与されたＸａｌａｔａｎ（登録商標）の直接比較結果を示す図である。
第１の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、
－ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；
－対象の眼に投与され；
－片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇの範囲である、
組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、緑内障および／またはこれに関連する症状、例えば下記の症状の治療または予防に有用である。本明細書で理解される緑内障は、視神経を損傷し、失明につながるおそれがある眼状態の用語である。さまざまな種類の緑内障を分類する際の主な分割は、開放隅角緑内障と閉塞隅角（または隅角閉鎖）緑内障である。開放隅角は、虹彩が角膜と交わる角度が、そうであるべきように広く、開いているものを指し、流体が眼の内側から排出され、よって内圧が緩和される。この角度が狭いまたは閉じると、圧力が増大し、最終的に視神経を損傷して失明につながり得る。
本発明による医薬組成物はまた、眼圧上昇（ＩＯＰ）および／またはこれに関連する症状、例えば下記の症状の治療または予防に有用である。本明細書で理解されるＩＯＰは、緑内障の発症の主要な危険因子を構成する。ＩＯＰは視神経への損傷の主因であり、排液管の閉塞、および虹彩と角膜との間の角度の狭小または閉鎖を含む種々の理由により得る、眼内の過度の流体圧を特徴とする。ＩＯＰ上昇は、緑内障による視野喪失の主要な危険因子となる。ＩＯＰのレベルが高いほど、視神経損傷および視野喪失の可能性が高くなる。
さらに、本発明による医薬組成物は、高眼圧症および／またはこれに関連する症状、例えば下記の症状の治療または予防に有用である。本明細書で理解される高眼圧症という用語は、眼内の上昇した流体圧の存在を示すが、通常、視神経損傷も視野喪失もない。眼圧上昇は緑内障の重要な危険因子である。大部分の人にとって、眼圧の正常範囲は１０ｍｍＨｇ～２１ｍｍＨｇである。したがって、特に他の危険因子がある場合、常に２１ｍｍＨｇ超の眼圧上昇を有するほとんどの人は、進行中の高眼圧症に起因し得る緑内障による失明を防ぐために通常治療される。高眼圧症は、毛様体を通して眼に入る流体と、線維柱帯を通して眼から出る流体との間の不均衡の結果と考えられ得る。
本発明による使用するための組成物は、実験式Ｃ２６Ｈ４０Ｏ５および分子量４３２．５９３ｇ／ｍｏｌ（ＣＡＳ番号１３０２０９－８２－４）を有する有効成分ラタノプロストを含む。ラタノプロストは、角膜中で遊離酸に活性化されるエステルプロドラッグである。これはプロスタグランジンＦ２α類似体、より具体的には、房水の流出を増加させることによって眼圧（ＩＯＰ）を低下させると考えられているプロスタノイド選択的ＦＰ受容体アゴニストである。動物およびヒトでの研究で、主な作用機序はブドウ膜強膜流出増加であることが示唆されている。
好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．００５％～約０．０１５％（ｗ／ｖ）のラタノプロスト、より好ましくは約０．００８％～約０．０１５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．００８％～約０．０１２％（ｗ／ｖ）の活性化合物ラタノプロストを含む。別の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．０１０％（ｗ／ｖ）の有効成分ラタノプロストを含む。
特に指示しない限り、本医薬組成物に関連して本明細書全体を通して使用される「％（ｗ／ｖ）」という用語は、組成物の総体積に対する重量パーセントとしての組成物の成分（例えば、ラタノプロストなど）の量を示す（「ｗ」は重量を示し、「ｖ」は体積を示す）。例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中０．５ｍｇの成分に関連すると理解され得、０．１％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中１．０ｍｇの成分に相当するだろう。特に指示しない限り、「％（ｗ／ｗ）」という用語は、組成物の総重量に対する重量パーセントとしての組成物の成分の量を指す（「ｗ」は重量を示す）。
本明細書で、および例えば、組成物に溶解したラタノプロストの濃度または組成物の単回投与で特徴付けられるラタノプロストの量などのパラメータに関してまたは関連して使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、定義される正確な値、ならびに当技術分野および分野で知られている標準的な技術および機器を使用してこれらのパラメータを測定または決定する際に通常観察される変動の程度に入る任意の値を含む。
本発明による医薬組成物は、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルをさらに含む。上記の有効成分ラタノプロストは、下記の半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解または懸濁、好ましくは溶解し得る。本明細書を通して同義的に使用される「半フッ化アルカン」または「ＳＦＡ」という用語は、非フッ化炭化水素セグメントに結合した過フッ化炭化水素セグメントからなる化合物を示す。両セグメントは分岐であっても直鎖であってもよい。しかしながら、好ましくは、両セグメントは、非分岐の直鎖セグメントである。
好ましい実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルが、半フッ化アルカンまたは２つ以上の異なる半フッ化アルカンの混合物を含む。しかしながら、好ましくは、本医薬組成物の液体ビヒクルが、ただ１つの半フッ化アルカンを含む。
本発明では、好ましい半フッ化アルカンが、一般式（Ｉ）
ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（Ｉ）、
（式中、係数ｎは３～５から選択される整数であり、ｍは４～７から選択される整数である）
のものである。
以下で括弧中に示され、本明細書でさらに使用され得る特定の半フッ化アルカンの代替命名法は、一般式ＦｎＨｍ（式中、Ｆは直鎖過フッ化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは直鎖非フッ化炭化水素セグメントを意味し、ｎ、ｍはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である）に基づく。例えば、Ｆ４Ｈ５は、４つの炭素（ｎ＝４）を有する直鎖過フッ化セグメントＦと５つの炭素（ｍ＝５）を有する直鎖非フッ化炭化水素セグメントを有する、１－ペルフルオロブチル－ペンタンまたはＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（あるいは、式Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈとしても表され得る）を示すために使用され得る。さらに、Ｆ６Ｈ８は、６つの炭素（ｎ＝６）を有する直鎖過フッ化セグメントＦと８つの炭素（ｍ＝８）を有する直鎖非フッ化炭化水素セグメントを有する、１－ペルフルオロヘキシル－オクタンまたはＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（あるいは、式Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈとしても表され得る）を示すために使用され得る。
したがって、本発明の組成物に使用される前記半フッ化アルカンは、ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ４Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ４Ｈ７）、ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ４Ｈ８）、ＣＦ３（ＣＦ２）４－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ５Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）４－（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ５Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）４－（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ５Ｈ７）、ＣＦ３（ＣＦ２）４－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ５Ｈ８）、ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ６Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ６Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ６Ｈ７）およびＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８）から選択され得る。より好ましくは、前記半フッ化アルカンは、ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５）およびＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８）から選択され得る。
好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））から選択される式（Ｉ）の半フッ化アルカンを含む。本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）７ＣＨ３、（Ｆ６Ｈ８））である。
上記の液体ＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性で、無色で、安定である。これらの典型的な密度は１．１～１．７ｇ／ｃｍ３に及び、これらの表面張力は１９ｍＮ／ｍという低さであり得る。ＦｎＨｍ型のＳＦＡは水に不溶性であるが、いくぶん両親媒性でもあり、非フッ化セグメントのサイズ増加と相関して親油性が増加する。
ＳＦＡが眼科用組成物の担体またはビヒクルとして特に適していることが本発明者らによって発見された。これは、前臨床試験で示されるように、ＳＦＡが予想外に眼による忍容性が高いという事実に基づく。おそらく油性化合物を除いて、有機溶媒または非水性溶媒が眼に投与されると典型的には極めて刺激性である、または極めて有害でさえあるので、これは非常に驚くべきことである。
「ある（ａ）」半フッ化アルカンを含む本発明の医薬組成物または液体ビヒクルは、少なくとも１つの上記の式（Ｉ）の半フッ化アルカンを含むと本明細書で理解されるべきである。しかしながら、場合により、組成物または液体ビヒクルは、２つ以上、例えば、２つ以上の式（Ｉ）の半フッ化アルカン、すなわち、上記の半フッ化アルカン種のいずれか１つの混合物を含み得る。
さらに別の実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルが、上で特定される式（Ｉ）の半フッ化アルカンからなり得る。この文脈では、「ある（ａ）」半フッ化アルカンという用語は、少なくとも１つの半フッ化アルカンとして理解されるべきであるが、２つ以上、または複数の半フッ化アルカン化合物の選択肢も含み得る。したがって、一実施形態では、液体ビヒクルが、２つ以上の上で特定される式（Ｉ）の半フッ化アルカンからなり得る。
本明細書で使用される場合、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」という用語および「～からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」または「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」という関連する用語は、この用語が前につくもの以外の他の特徴が存在しないことを意味すると理解されるべきである。組成物の文脈において、このような用語が前につくもの以外の他の構成要素または成分が、組成物中に存在する場合、それは、本発明の目的に関して技術的利点も関連性も付与しないような微量または残留量でのみ存在し、例えば、これらの用語と合わせて使用される「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」または「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語によってさらに理解され得る（例えば、「～から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」）。半フッ化アルカンの合成に由来し、精製時に定量的に除去することができないため、微量または残留量でのみ存在する、および本発明の目的に関して技術的利点も関連性も付与しない異性体またはオレフィン系不純物が、このような他の構成要素または成分の上記定義に入ることが理解されるべきである。対照的に、本組成物の文脈における「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語または「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という関連する用語は、この用語が前につくもの以外の他の特徴が組成物中に存在してもよいことを意味すると理解されるべきである。
さらなる実施形態では、上記の前記実施形態のいずれかで定義される本医薬組成物の液体ビヒクルが、好ましくは、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、７５％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９５％（ｗ／ｗ）、９８％（ｗ／ｗ）、９８．５％（ｗ／ｗ）、９９％（ｗ／ｗ）、９９．５％（ｗ／ｗ）、９９．８％（ｗ／ｗ）または少なくとも９９．９％（ｗ／ｗ）の量の半フッ化アルカン、または場合により、半フッ化アルカンの混合物を含む。本発明の好ましい実施形態では、液体ビヒクルが、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９７．５％（ｗ／ｗ）の半フッ化アルカンを含む。
本明細書で使用される「％（ｗ／ｗ）」という用語は、特に指示しない限り、本医薬組成物の液体ビヒクルの総重量に対する重量パーセントとしての組成物の成分の量を指す（「ｗ」は重量を示す）。
本発明のなおさらなる実施形態では、液体ビヒクルが、好ましくは、液体ビヒクルの総重量に対して約９０％（ｗ／ｗ）～約９９．９％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約９５％（ｗ／ｗ）または９７％（ｗ／ｗ）または９７．５％（ｗ／ｗ）～約９９．５％（ｗ／ｗ）の量の半フッ化アルカン、または場合により、上記の半フッ化アルカンの混合物を含む。本発明の最も好ましい実施形態では、液体ビヒクルが、液体ビヒクルの総重量に対して約９７．５％（ｗ／ｗ）～約９９．５％（ｗ／ｗ）の量の半フッ化アルカンを含む。
さらなる実施形態では、本医薬組成物、より具体的には、本医薬組成物の液体ビヒクルが、可溶化剤をさらに含み得る。本明細書で使用される「可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語は、上記の半フッ化アルカンを含む選択された液体ビヒクルへの有効成分ラタノプロストの溶解度を増強または促進する化合物または化合物の組み合わせを示す。好ましい実施形態では、既に上で述べられるように、ラタノプロストが、半フッ化アルカンおよび場合により可溶化剤を含む液体ビヒクルに完全に溶解している。
本医薬組成物の液体ビヒクルに場合により含まれ得る可溶化剤は、好ましくは液体ビヒクルの総重量に対して最大３％（ｗ／ｗ）、または好ましくは最大２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。好ましい実施形態では、液体ビヒクルが、液体ビヒクルの総重量に対して最大１％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）と低い量の可溶化剤を含む。別の好ましい実施形態では、液体ビヒクルが、液体ビヒクルの重量に対して約２．５％～０．５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％～０．５％（ｗ／ｗ）の量の可溶化剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、可溶化剤が、例えば、グリセリド油、液体ワックスおよび液体パラフィンから選択される有機共溶媒および／または油、または高度の生体適合性を示す有機溶媒などの液体賦形剤であり得る。
潜在的に有用な液体賦形剤の例は、１つまたは複数のＳＦＡと組み合わせて使用され得る油性賦形剤を含み、トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸イソプロピルミリステート、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性スクロースエステル、または眼によって生理学的に許容される任意の他の物質を含む。好ましい実施形態の１つでは、液体ビヒクルが、液体賦形剤の形態の可溶化剤を含む。この場合、液体賦形剤が、液体ビヒクルの総重量に対して好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大２．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＭＣＴであることがさらにより好ましい。
本明細書で使用される潜在的に有用な可溶化剤のさらなる例は、有機溶媒である。好ましい有機溶媒には、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエタノールが含まれる。好ましい実施形態では、本組成物の液体ビヒクルが、好ましくは本医薬組成物の液体ビヒクルの重量に対して最大１．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）の量の可溶化剤としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＥＥ）を含み得る。
なおさらに好ましい実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルが、好ましくは本医薬組成物の液体ビヒクルの重量に対して最大１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大０．８％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）の量の可溶化剤としてのエタノールを含み得る。
したがって、好ましい実施形態では、本医薬組成物の液体ビヒクルが、可溶化剤をさらに含む。好ましくは、可溶化剤がエタノール、ＭＣＴおよびＤＥＧＥＥから選択される。
本発明による使用するための医薬組成物は、例えば、保存剤、より具体的には保存剤および／または界面活性剤などのさらなる賦形剤を含んでも含まなくてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物が、保存剤を実質的に含まない。
好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、水を実質的に含まない。本明細書で理解されるように、組成物構成要素に関する「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」または「本質的に含まない（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」という用語は、微量以下の前記構成要素の存在を指し、微量で存在する場合、構成要素は組成物に技術的に寄与しない。
なおさらなる好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、水および保存剤を実質的に含まない。
特に好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））または１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および最大１％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））または１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および最大０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および最大０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含む。
より好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および最大０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストから本質的になる。
上で概説されるように、本発明の使用するための組成物は、好ましくは、ラタノプロストが選択された液体ビヒクルに完全に溶解している透明な溶液として提供される。さらに、本発明による使用するための組成物は、好ましくは無菌形態で提供される。
ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む、本発明による使用するための医薬組成物は、対象の眼に局所投与されてもよいし、または結膜下注射によって対象の眼に投与されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、対象の眼に局所投与される。
本明細書で使用される「局所投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）」という用語は、本液体医薬組成物を対象の眼の表面と接触させることを可能にする全ての可能な投与方法を含む。典型的には、本医薬組成物は、１滴または複数滴または小滴の形態で対象の眼に投与され得る。液滴は、眼の表面、好ましくは局所投与または点滴注入にアクセス可能な眼の任意の表面領域または組織、例えば角膜または結膜に投与され得る。組成物の液滴または小滴は、眼の角膜表面などの眼の表面上、あるいは眼の下眼瞼をゆっくりと引き下げることによって形成される空間、すなわち嚢またはポケットに直接点滴注入され得る。
本明細書で使用される「結膜下注射」という用語は、対象の眼の結膜の下の本発明の医薬組成物の注射の任意の形態を意味する。これは、適切な注射器による本医薬組成物の注射を含み得る。結膜下注射という用語はまた、結膜の下に挿入される医療機器またはインサートによる、例えば結膜中の生成された開口部を通した注射を含み得る。
本明細書で使用される場合、「眼への投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎ ｅｙｅ）」または「片眼当たり（ｐｅｒ ｅｙｅ）」という用語は、所与の投与、例えば、本発明による使用するための医薬組成物の、対象の個々の眼への単回投与の投与を指す。しかしながら、本明細書に記載される眼疾患、すなわち緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療は、対象における片眼の治療に限定されるものではなく、本発明による使用するための組成物を、前記疾患に罹患している対象のそれぞれの眼、すなわち両眼に投与することを伴う療法も含むと理解されるべきである。
本明細書で使用される「対象」という用語は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらの関連する症状を患っている、これらと診断されている、またはこれらの発症の危険にさらされているヒトまたは動物、しかしながら好ましくはヒトを意味する。
ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む、本発明による使用するための医薬組成物は、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約０．５～１．４μｇの範囲であることをさらに特徴とする。しかしながら、好ましい実施形態では、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が、約０．７～１．４μｇ、好ましくは約１．０～１．２μｇ、さらにより好ましくは約１．１μｇの範囲である。
本発明による使用するための医薬組成物は、小さな小滴（液滴）を形成する。本発明の好ましい実施形態では、組成物の「片眼当たりの標的投与体積（ｔａｒｇｅｔ ｄｏｓｅ ｖｏｌｕｍｅ ｐｅｒ ｅｙｅ）」と本明細書で呼ばれる、片眼当たり単回投与で投与される組成物の体積が、適切な液滴ディスペンサーから投与される場合、約６～２８μｌの範囲、より好ましくは約６～２４μｌの範囲、最も好ましくは約６～１５μｌの範囲である。本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約８～１５μｌの範囲、好ましくは約９～１４μｌの範囲、最も好ましくは約１０～１２μｌの範囲の組成物の片眼当たりの標的投与体積を有する。本発明の最も好ましい実施形態では、組成物の片眼当たりの標的投与体積が、約１１μｌである。これは、本発明の組成物を、例えば、約３０μｌの小滴サイズを特徴とするＸａｌａｔａｎなどの水性ラタノプロスト組成物とさらに区別する。
したがって、好ましい実施形態では、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；対象の眼に投与され；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約０．５～１．４μｇの範囲であり；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が、医薬組成物の定義される体積（以下、「組成物の片眼当たりの標的投与体積」と呼ばれる）で提供される、組成物。さらに好ましい実施形態では、（片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量を含有する）組成物の片眼当たりの標的投与体積が、３０μｌ以下、好ましくは２５μｌ未満、より好ましくは１５μｌ未満である。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．００５％～０．０１５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；組成物が対象の眼に投与され；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約１．０～１．２μｇの範囲である。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．００８％～０．０１５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；組成物が対象の眼に投与され；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約１．０～１．２μｇの範囲である。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．００８％～０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；組成物が対象の眼に投与され；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約１．０～１．２μｇの範囲である。
特に好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．００８％～約０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．１μｇである。
別の好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約０．０１０％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、組成物が対象の眼に投与され、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．１μｇであり、片眼当たりの標的投与体積が約１１μｌである。
最も好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、組成物が対象の眼に投与され、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約１．０～約１．２μｇの範囲であり、片眼当たりの標的投与体積が約６～２４μｌ、好ましくは約６～１５μｌ、より好ましくは約８～１５μｌ、さらにより好ましくは約１０～１２μｌ、最も好ましくは１１μｌの範囲である。
したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、１日１回投与される。さらに好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物の単回投与が、対象の眼に１回の１滴として投与される。
驚くべきことに、液体ビヒクルの構成成分としての上記のＳＦＡの存在により、上記の既知の水性組成物と比較して有利な組成物の標的投与体積を有するラタノプロストの単回投与量の有益な組み合わせを有する本医薬組成物の調製が可能になることが分かった。具体的には、片眼当たりの標的投与１．５μｇおよび片眼当たりの標的投与体積３０μｌを特徴とする市販の組成物Ｘａｌａｔａｎを投与することによって達成される低下に匹敵する眼圧の低下を達成することが可能である。図２に示されるように、例えば、１．１μｇの片眼当たりの標的投与を有する組成物は、Ｘａｌａｔａｎに匹敵する眼圧の低下を示す。さらに、本発明による使用するための医薬組成物の別の利点は、組成物が、Ｘａｌａｔａｎの標的投与体積と比較して、かなり低い標的投与体積で投与され得ることである。
一例として、好ましい実施形態では、本発明による使用するための医薬組成物が、約８μｌ～約１５μｌ、好ましくは約１０μｌ～約１２μｌ、より好ましくは約１１μｌなどの、片眼当たり単回投与で投与される組成物のかなり低い体積（組成物の標的投与体積）を特徴とする。
さらに、有意に大きな液滴サイズを有する水性組成物の投与に関連する１つの複雑さは、通常、眼の表面に局所投与される水性組成物の量のほんの一部のみが実際にそこに留まることである。多くの場合、比較的大量の水性組成物の一部は、眼の表面から直ちに漏れ、しばしば拭き取られる。したがって、治療上有効量のラタノプロストが実際に眼に到達することを保証するために、は過剰の組成物が通常必要である。
これに基づいて、本発明の使用するための医薬組成物は、小滴サイズおよびこれに関連する標的投与体積の有意な減少を可能にし、したがって、上に概説されるように、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療に使用するために投与されるラタノプロストの総１日量の有意な減少を可能にする。
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による、すなわち、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、
－ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；
－対象の眼に投与され；
－片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇの範囲である
組成物を含み、
医薬組成物を保持するための容器と、組成物を投与するための液滴ディスペンサーとを含むキットを提供する。
本発明の第１の態様による使用するための医薬組成物に関連して上に詳細に記載される全ての実施形態が、本発明のこの第２の態様によるキットに含まれ得ることが理解されるべきである。
本明細書で理解されるように、液滴ディスペンサーは、医薬組成物を保持するための容器に装着され、固定され、または接続され得るディスペンサーまたはアプリケーター手段であり得る。好ましくは、液滴ディスペンサーは、１滴の本発明の第１の態様による医薬組成物の形態で単回投与を分配するように適合される。より好ましくは、液滴ディスペンサーは、約８μｌ～約１５μｌ体積、好ましくは約１０μｌ～約１２μｌ体積の単回投与を分配するように適合され、さらにより好ましくは約１１μｌ体積の単回投与を分配するように適合される。
本明細書で理解される医薬組成物を保持するための容器は、好ましくは、単回投与を保持できる体積であるが、より好ましくは、組成物の多回または複数回投与を保持できる体積である。
容器および／または液滴ディスペンサーは、好ましくは、熱可塑性材料またはポリマーから製造され得る。一実施形態では、容器および／または液滴ディスペンサーが、ポリエチレンおよびポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される。
１つの特定の実施形態では、液滴ディスペンサーが、好ましくは低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレン材料から製造され、より好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。別の実施形態では、容器が、ポリプロピレンまたはポリエチレン材料から製造され、より好ましくはポリプロピレンから製造される。
好ましくは、容器が、本発明による使用するための医薬組成物で少なくとも部分的に満たされる体積または内部空間を有する。さらなる実施形態では、容器内の医薬組成物の体積と容器の総体積の比が、０．４～０．７である。本明細書で理解される容器の総体積は、容器の内部寸法によって形成される総内部体積を指す。容器内の医薬組成物の体積は、充填体積、すなわち、容器に保持される医薬組成物の体積を指す。例えば、総体積３．０ｍｌの容器を含むキットでは、容器が、体積２．０ｍｌの本発明による医薬組成物を保持することが好ましい。ここでは、容器内の医薬組成物の体積と容器の総体積の比が約０．７となるだろう。
これらの実施形態によって提供されるこのようなキットは、本発明の第１の態様による医薬組成物の貯蔵および分配性（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｉｌｉｔｙ）（すなわち、分配の容易さおよび一貫性）を改善することができる。
第３の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状を治療または予防する方法であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む組成物を、対象の眼、好ましくは緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を有するヒトに投与するステップを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇであり、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療において治療上有効である方法に言及する。
第４の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状を予防または治療する方法に使用するための医薬組成物であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、約０．５～１．４μｇラタノプロストの片眼当たり単回投与で投与された場合に、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療または予防において治療上有効である組成物を提供する。
第５の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む、好ましくはＳＦＡに溶解したラタノプロストを含む組成物を、前記ヒトの眼に１日１回投与するステップを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇであり、総１日量当たりのラタノプロストの量を約６７％～７％減少させ、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む水溶液の片眼当たり１滴の１日投与と比較して、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療において少なくとも同等に治療上有効である方法に関する。
本発明のこの第５の態様による方法の好ましい実施形態では、前記組成物の１滴が約１１μｌの液滴体積を有し、前記０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の１滴が約３０μｌの液滴体積を有する。
本発明のこの第５の態様による方法のさらに好ましい実施形態では、ラタノプロストへの全身曝露が、１滴の０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の１日投与と比較して減少する。
本発明のこの第５の態様による方法のなおさらに好ましい実施形態では、１つまたは複数の有害効果が、１滴の０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の１日投与と比較して減少する。本明細書で使用される「有害効果」という用語は、一般的な意味によると、薬物に起因する望ましくない有害な効果を意味し、ラタノプロストの局所眼投与に起因するこの特定の場合、例えば、霧視、灼熱感および刺痛、結膜充血、異物感、掻痒感、（異色症）を引き起こす虹彩の色素沈着増加（褐色）、睫毛の伸長および肥厚、点状上皮性角膜症、風邪または上気道感染症、インフルエンザ様症候群、ドライアイ、過剰流涙、眼痛、眼瞼クラスト形成、眼瞼浮腫、眼瞼紅斑（充血）、眼瞼痛、羞明、胸痛、アレルギー性皮膚反応、関節痛、背部痛、筋肉痛、喘息、ヘルペス角膜炎、虹彩炎、角膜炎、網膜動脈塞栓、網膜剥離、中毒性表皮壊死症、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症による硝子体出血、ならびに／あるいは円錐角膜を意味する。
第６の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法であって、１滴のＦ６Ｈ８またはＦ４Ｈ５に溶解した約０．０１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む組成物を、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状を有するヒトの眼に１日１回投与するステップを含み、組成物は水を実質的に含まず、保存剤を実質的に含まず、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約１．１μｇであり、総１日量当たりのラタノプロストの量を約２７％減少させ、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む水溶液の片眼当たり１滴の１日１回投与と比較して、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の治療において少なくとも同等に治療上有効である方法を提供する。
本発明の第１の態様による使用するための医薬組成物に関連して上に詳細に記載される全ての実施形態が、本発明の第３～第７の態様による方法に適用され得ることが理解されるべきである。
図面の詳細な説明
図１は、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中ラタノプロスト（０．００５％（ｗ／ｖ））と対応する半フッ化アルカン単独の反復局所眼投与後の眼圧（ＩＯＰ）に関する薬力学を調査した、以下でさらに概説される実験動物試験（イヌ）の結果を示す。グラフは、経時的な平均眼圧（ＩＯＰ）（ｍｍＨｇ）の推移を示している。
図２は、以下でさらに概説される、試験動物の右眼（ＯＤ）に投与されたＦ６Ｈ８中ラタノプロスト（０．０１％（ｗ／ｖ））を含む組成物と同じ試験動物の左眼（ＯＳ）に投与されたＸａｌａｔａｎ（登録商標）の直接比較結果を示す。グラフは、経時的な平均眼圧（ＩＯＰ）（ｍｍＨｇ）の推移を示している。
以下の番号付き項目のリストは、本発明に含まれる実施形態である：
１．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはこれらに関連する症状の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、
－ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み；
－対象の眼に投与され；
－片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇの範囲である、
組成物。
２．半フッ化アルカンがＦ６Ｈ８およびＦ４Ｈ５から選択される、項目１に記載の使用するための組成物。
３．半フッ化アルカンがＦ６Ｈ８である、項目１または２に記載の使用するための組成物。
４．局所的にまたは結膜下注射によって対象の眼に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
５．対象の眼に局所投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
６．結膜下注射によって対象の眼に投与される、項目１から４のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
７．可溶化剤をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
８．可溶化剤がエタノール、ＭＣＴおよびＤＥＧＥＥから選択される、項目７に記載の使用するための組成物。
９．可溶化剤が、液体ビヒクルの総重量に対して最大２．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる、項目７または８に記載の使用するための組成物。
１０．可溶化剤がエタノールである、項目７から９のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１１．エタノールの量が、液体ビヒクルの総重量に対して最大０．５％（ｗ／ｗ）である、項目１０に記載の使用するための組成物。
１２．水および保存剤を実質的に含まない、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１３．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約８～１５μｌである、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１４．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約１０～１２μｌである、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１５．約０．００５～０．０１５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００８～０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１６．片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が約１．０～１．２μｇの範囲である、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１７．約０．０１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．１μｇであり、組成物の片眼当たりの標的投与体積が約１１μｌである、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
１８．液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロブチル－ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３－（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））および／または１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））ならびに最大１％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストから本質的になる、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
１９．１日１回投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
２０．組成物の単回投与が、対象の眼に１回の１滴として投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物。
２１．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を予防または治療する方法に使用するための医薬組成物であって、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇの範囲である、組成物。
２２．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約８～約１５μｌである、項目２１に記載の使用するための組成物。
２３．約０．００５～０．０１５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００８～０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む、項目２１または２２に記載の使用するための組成物。
２４．片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．０～１．２μｇである、項目２１から２３のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
２５．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約１０～１２μｌである、項目２１から２４のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
２６．好ましくはエタノール、ＭＣＴおよびＤＥＧＥＥから選択される、可溶化剤をさらに含む、項目２１から２５のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
２７．可溶化剤が、液体ビヒクルの総重量に対して最大２．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる、項目２６に記載の使用するための組成物。
２８．可溶化剤がエタノールである、項目２６に記載の使用するための組成物。
２９．エタノールの量が、液体ビヒクルの総重量に対して最大１．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）である、項目２８に記載の使用するための組成物。
３０．約０．０１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含み；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．１μｇであり、片眼当たりの標的投与体積が約１１μｌである、項目２１から２９のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
３１．ＳＦＡがＦ６Ｈ８およびＦ４Ｈ５から選択されるものである、項目２１から３０のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
３２．ＳＦＡがＦ６Ｈ８である、項目３１に記載の使用するための組成物。
３３．１日１回投与される、項目２１から３２のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
３４．水および保存剤を実質的に含まない、項目２１から３３のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
３５．前記項目のいずれか一項に記載の使用するための医薬組成物を含み、医薬組成物を保持するための容器と、組成物を投与するための液滴ディスペンサーとを含むキット。
３６．医薬組成物を保持するための容器および液滴ディスペンサーが、１滴当たり約８～１５μｌ体積の組成物、好ましくは１滴当たり１０～１２μｌ体積の組成物、より好ましくは１滴当たり１１μｌ体積の組成物を投与するように適合される、項目３５に記載のキット。
３７．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療する方法であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む組成物を、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を有するヒトの眼に投与するステップを含み、ラタノプロストは好ましくは液体ビヒクルに溶解しており、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～約１．４μｇであり、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状の治療において治療上有効である方法。
３８．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約８～約１５μｌである、項目３７に記載の方法。
３９．組成物が約０．００５～０．０１５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００８～０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む、項目３７または３８に記載の方法。
４０．片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．０～１．２μｇである、項目３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約１０～約１２μｌ、好ましくは約１１μｌである、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．組成物が、好ましくはエタノール、ＭＣＴおよびＤＥＧＥＥから選択される、可溶化剤をさらに含む、項目３７から４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．可溶化剤が、液体ビヒクルの総重量に対して最大２．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる、項目３７から４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．可溶化剤がエタノールである、項目４２に記載の方法。
４５．エタノールの量が、液体ビヒクルの総重量に対して最大１％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）である、項目４４に記載の方法。
４６．組成物が約０．０１％ｗ／ｖのラタノプロストを含み；片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．１μｇであり、片眼当たりの標的投与体積が約１１μｌである、項目３７から４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．半フッ化アルカンがＦ６Ｈ８およびＦ４Ｈ５から選択されるものである、項目３７から４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．半フッ化アルカンがＦ６Ｈ８である、項目４７に記載の方法。
４９．組成物が１日１回投与される、項目３７から４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．組成物が水および保存剤を実質的に含まない、項目３７から４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．前記組成物が最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目３７に記載の方法。
５２．前記組成物が、約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目３７に記載の方法。
５３．前記組成物が、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目３７に記載の方法。
５４．前記組成物が最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目３７に記載の方法。
５５．前記組成物が、約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目３７に記載の方法。
５６．前記組成物が、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目３７に記載の方法。
５７．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を予防または治療する方法に使用するための医薬組成物であって、ラタノプロストと、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、ラタノプロストは好ましくは半フッ化アルカンに溶解しており、約０．５～１．４μｇラタノプロストの片眼当たり単回投与で投与された場合に、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状の治療または予防において治療上有効である組成物。
５８．組成物の片眼当たりの標的投与体積が８～約１５μｌである、項目５７に記載の使用するための組成物。
５９．約０．００５～０．０１５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００８～０．０１２％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む、項目５７に記載の使用するための組成物。
６０．片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストが約１．０～１．２μｇである、項目５７に記載の使用するための組成物。
６１．組成物の片眼当たりの標的投与体積が約１０～１２μｌである、項目５７に記載の使用するための組成物。
６２．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、項目５７に記載の使用するための組成物。
６３．約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目５７に記載の使用するための組成物。
６４．少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目５７に記載の使用するための組成物。
６５．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目５７に記載の使用するための組成物。
６６．約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目５７に記載の使用するための組成物。
６７．少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目５７に記載の使用するための組成物。
６８．前記ラタノプロストが約０．００８％～０．０１２％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれ、前記片眼当たりの単回投与が約１．０～１．２μｇ、好ましくは１．１μｇのラタノプロストであり、水を実質的に含まず、保存剤を実質的に含まない、項目５７に記載の使用するための組成物。
６９．最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む、項目６８に記載の使用するための組成物。
７０．約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目６８に記載の使用するための組成物。
７１．少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目６８に記載の使用するための組成物。
７２．最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含む、項目６８に記載の使用するための組成物。
７３．約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目６８に記載の使用するための組成物。
７４．少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）のＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８および最大約１％（ｗ／ｗ）のエタノールの溶液に溶解したラタノプロストからなる、項目６８に記載の使用するための組成物。
７５．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法であって、半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含む組成物を、前記ヒトの眼に１日１回投与するステップを含み、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約０．５～１．４μｇであり、総１日量当たりのラタノプロストの量を約６７～７％減少させ、０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の片眼当たり１滴の１日投与と比較して、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状の治療において少なくとも同等に治療上有効である方法。
７６．１滴の前記組成物が約１１μｌの液滴体積を有し、１滴の前記０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液が約３０μｌの液滴体積を有する、項目７５に記載の緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法。
７７．ラタノプロストへの全身曝露が、１滴の０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の１日投与と比較して減少する、項目７５または７６に記載の緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法。
７８．１つまたは複数の有害効果が、１滴の０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト水溶液の１日投与と比較して減少する、項目７５から７７のいずれか一項に記載の緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法。
７９．１つまたは複数の有害効果が、霧視、灼熱感および刺痛、結膜充血、異物感、掻痒感、（異色症）を引き起こす虹彩の色素沈着増加（褐色）、睫毛の伸長および肥厚、点状上皮性角膜症、風邪または上気道感染症、インフルエンザ様症候群、ドライアイ、過剰流涙、眼痛、眼瞼クラスト形成、眼瞼浮腫、眼瞼紅斑（充血）、眼瞼痛、羞明、胸痛、アレルギー性皮膚反応、関節痛、背部痛、筋肉痛、喘息、ヘルペス角膜炎、虹彩炎、角膜炎、網膜動脈塞栓、網膜剥離、中毒性表皮壊死症、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症による硝子体出血、ならびに円錐角膜からなる有害効果の群から選択される、項目７８に記載の緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法。
８０．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を治療するためにヒトに投与されるラタノプロストの総１日量を減少させる方法であって、１滴のＦ６Ｈ８またはＦ４Ｈ５に溶解した約０．０１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む組成物を、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状を有するヒトの眼に１日１回投与するステップを含み、前記組成物は水を実質的に含まず、保存剤を実質的に含まず、片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量は約１．１μｇのラタノプロストであり、総１日量当たりのラタノプロストの量を約２７％減少させ、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロスト水溶液の片眼当たり１滴の１日１回投与と比較して、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはこれらに関連する症状の治療において少なくとも同等に治療上有効である方法。
以下の実施例は、本発明を例示するのに役立つが、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。
（実施例１）
正常血圧イヌにおけるペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）およびペルフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）のそれぞれ中のラタノプロストの反復局所眼投与後のラタノプロストの薬力学（眼圧、ＩＯＰ）を評価し、房水中のラタノプロスト酸の薬物動態を評価するために、以下に記載される試験を行った。イヌは、プロスタグランジン類似体の眼分布および薬力学を評価するのに適した種である；このモデルはまた、定量的な薬物動態データも提供することができる。
試験セットアップ
動物を、健康全般、体重、眼科検査の結果、ＩＯＰ負荷に対する反応、および以下の基準に基づいて、試験への参加について選択した：
－健康で正常な眼表面；
－試験の少なくとも１か月前に侵襲性の眼科処置、特に、一般的に角膜または前眼部に関する処置がない；
－少なくとも１か月間、局所または全身コルチコステロイド治療がない；
－臨床試験で使用される典型的な休薬期間（少なくとも１週間）に見合った以前の局所眼科試験薬からの休薬。
試験設計：
試験を、以下の表１に要約される計画に従って実施した。局所眼投与（それぞれ１１または３０μｌ）を、マイクロピペットを介して角膜の中央部または上部に投与し、眼の表面全体に広がらせた。投与後、眼を自然に閉じさせた。眼をこするのを防ぐために、各動物をおよそ１分間拘束した。
ｄ 日数
ＩＯＰ 眼圧
ＯＤ 右眼
ＯＳ 左眼
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＱＤ １日１回
ａ 事前試験を含め、各フェーズの間に少なくとも７日間の休薬期間があった。
ｂ ４つの眼／時点から収集。
フェーズ１～１４で使用した医薬組成物は、ラタノプロストを半フッ化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解することによって調製した。
１４フェーズで使用した組成物の製造の例として、０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するＦ６Ｈ８中にラタノプロスト０．００５％（ｗ／ｖ）を含む組成物の調製を本明細書で記載する：エタノール（Ｓｅｃｃｏｓｏｌｖ、Ｍｅｒｃｋ、最大０．０１％Ｈ２Ｏ）１，６２５ｇをＦ６Ｈ８（９９．８８８％、Ｌｏｍａｐｈａｒｍ，ＧｍｂＨ製）３２４．３ｇと混合して、０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含む溶液を得る。次いで、ラタノプロスト（９９．５％、Ｙｏｎｓｕｎｇ、韓国製）２．５５８ｍｇを０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するＦ６Ｈ８溶液５０ｍＬに溶解して、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含む溶液を得る。
事前試験および各フェーズで投与した組成物を、本明細書に記載する：
事前試験１：
ＯＤ：０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト溶液；
ＯＳ：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
事前試験２：
ＯＤ：０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト溶液；
ＯＳ：０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト溶液；
フェーズ１：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン
ＯＳ：ＰＢＳ
フェーズ２：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン中
０．００１２５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン
フェーズ３：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン中０．００２５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
フェーズ４：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン中０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
フェーズ５：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
フェーズ６：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
ＯＳ：ＰＢＳ
フェーズ７：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン中
０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロブチルペンタン
フェーズ８：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
フェーズ９：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
フェーズ１０：
ＯＤ：２．５％（ｗ／ｗ）中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：２．５％（ｗ／ｗ）ＭＣＴを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
フェーズ１１：
ＯＤ：２．５％（ｗ／ｗ）ＭＣＴを含有するペルフルオロヘキシルオクタン
ＯＳ：ＰＢＳ
フェーズ１２：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：Ｘａｌａｔａｎ［０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト溶液］
フェーズ１３：
ＯＤ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
ＯＳ：０．５％（ｗ／ｗ）エタノールを含有するペルフルオロヘキシルオクタン中
０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
フェーズ１４：
ＯＤ：１．０％（ｗ／ｗ）２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（ＤＥＧＥＥ）を含有する
ペルフルオロヘキシルオクタン
ＯＳ：１．０％（ｗ／ｗ）２－（２－エトキシエトキシ）エタノールを含有する
ペルフルオロヘキシルオクタン中０．０１０％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト
フェーズ１の２週間前に、眼内有効性事前試験１（表１、事前試験１を参照）で、眼内有効性負荷のために、ラタノプロスト点眼液０．００５％（ｗ／ｖ）３０μｌの単回投与を各動物の右眼（ＯＤ）に単回投与し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を左眼（ＯＳ）に投与した。得られたＩＯＰを、眼圧計ＴｏｎｏＶｅｔを使用して、投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４および４８時間で測定した。
フェーズ１の１週間前に、事前試験眼内有効性負荷２（表１、事前試験２を参照）で、ラタノプロスト点眼液０．００５％（ｗ／ｖ）３０μｌの単回投与を各動物の両眼に投与した。対応するＩＯＰを、ＴｏｎｏＶｅｔを使用して、投与後－１、０（投与直前）、４および６時間で測定した。
ＩＯＰ反応（事前試験１）および眼の間の類似性（事前試験２）を評価するために、事前試験１および２を実施した。表１に概説されるように、ＩＯＰに反応性で、治療に反応して両眼で類似性を示した動物を、試験の１４フェーズに選択した。動物の選択に関する追加の基準は、少なくとも１３ｍｍＨｇのベースライン眼圧、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）による治療後のベースラインからのＩＯＰの少なくとも１５％減少の反応、およびＩＯＰ測定中の動物の挙動とした。
２つの事前試験有効性フェーズ後、動物を表１に記載される１４フェーズの試験に供した。フェーズ１～１４の間の眼圧測定は、１、２、３および６日目に、投与後０（投与直前）、４および６時間で、ならびに７日目に、投与後－１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４および４８時間で行った。ＴｏｎｏＶｅｔを使用して、３つの読み取り値／眼をとった。
フェーズ１～１４の間の眼刺激性スコアリングは、投与前（最大で投与２日前）、１、２、３および６日目に、ＩＯＰ測定に続いて投与後０（投与直前）、４および６時間で；７日目に、ＩＯＰ測定に続いて投与後０（投与直前）、４、６、２４および４８時間で行った。両眼を、ＩＯＰ測定に続いて、修正したハケット－マクドナルドスケール技術を使用してスコアリング／等級付けした。刺激の散発的な所見が、投薬セッション中に存在した；しかしながら、投与群またはフェーズ間に明らかな差はなかった。
試験分析：
図１に示されるように、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８それぞれ中のラタノプロスト溶液を投与すると、眼圧が低下した。Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８中ラタノプロスト溶液は、０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールをさらに含んでいた。
図２は、表１に概説される試験のフェーズ１２に言及しており、標的投与レベル１．１μｇ／眼および標的投与体積１１μｌ／眼を有するラタノプロストのＦ６Ｈ８中溶液の投与が、標的投与レベル１．５μｇ／眼および標的投与体積３０μｌ／眼を有するＸａｌａｔａｎ（登録商標）の点滴注入によって達成されるＩＯＰ低下に匹敵するＩＯＰ低下を示す、Ｆ６Ｈ８中ラタノプロストを含む組成物とＸａｌａｔａｎ（登録商標）の直接比較を示している。実験データは、本発明による組成物を使用することによって、有効成分のより低い標的投与を使用しても、ゴールドスタンダードＸａｌａｔａｎ（登録商標）のＩＯＰ低下に匹敵するＩＯＰ低下を達成することが可能であることを示している。さらに、より低い標的投与は、例えば、１１μｌの体積、すなわち、３０μｌよりかなり低い体積で投与することができ、それにより、排出される、または全身的に摂取される組成物の量を減少させることが可能になる。

Claims (6)

  1. 眼圧上昇の予防または治療に使用するための医薬組成物であって、
    －ラタノプロストと、１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５－（ＣＨ２）７ＣＨ３ （Ｆ６Ｈ８））を含む液体ビヒクルと、前記液体ビヒクルの総重量に対して０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み；
    －０．０１０％（ｗ／ｖ）のラタノプロストを含み；
    －対象の眼に局所投与され；
    －片眼当たり単回投与で投与されるラタノプロストの量が１．１μｇであり、組成物の片眼当たりの標的投与体積が１１μｌであり；
    －１日１回投与され；
    －水を実質的に含まない、
    組成物。
  2. 前記組成物の単回投与が、対象の眼に１滴として投与される、請求項１に記載の組成物。
  3. 保存剤を実質的に含まない、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。
  4. 液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ ３ （ＣＦ ２ ） ５ －（ＣＨ ２ ） ７ ＣＨ ３ （Ｆ６Ｈ８））および０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 液体ビヒクルの総重量に対して少なくとも９９．５％（ｗ／ｗ）の１－ペルフルオロヘキシル－オクタン（ＣＦ ３ （ＣＦ ２ ） ５ －（ＣＨ ２ ） ７ ＣＨ ３ （Ｆ６Ｈ８））ならびに０．５％（ｗ／ｗ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解したラタノプロストから本質的になる、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物を含み、前記組成物を保持するための容器と、前記組成物を投与するための液滴ディスペンサーとを含むキット。
JP2020517321A 2017-09-27 2018-09-25 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物 Active JP7814839B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2025155450A JP2025176189A (ja) 2017-09-27 2025-09-18 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17193364.1 2017-09-27
EP17193364 2017-09-27
PCT/EP2018/075974 WO2019063551A1 (en) 2017-09-27 2018-09-25 OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING LATANOPROST FOR USE IN THE TREATMENT OF OCULAR DISEASES

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025155450A Division JP2025176189A (ja) 2017-09-27 2025-09-18 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020535156A JP2020535156A (ja) 2020-12-03
JP2020535156A5 JP2020535156A5 (ja) 2021-11-04
JP7814839B2 true JP7814839B2 (ja) 2026-02-17

Family

ID=60037366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020517321A Active JP7814839B2 (ja) 2017-09-27 2018-09-25 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
JP2025155450A Pending JP2025176189A (ja) 2017-09-27 2025-09-18 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025155450A Pending JP2025176189A (ja) 2017-09-27 2025-09-18 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11723861B2 (ja)
EP (1) EP3687496A1 (ja)
JP (2) JP7814839B2 (ja)
KR (1) KR20200059272A (ja)
CN (1) CN111372566A (ja)
BR (1) BR112020006072A2 (ja)
CA (1) CA3076776A1 (ja)
IL (1) IL273531B2 (ja)
MX (1) MX2020003534A (ja)
SG (1) SG11202002640YA (ja)
WO (1) WO2019063551A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120884568A (zh) 2015-09-30 2025-11-04 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
US11684589B2 (en) 2016-09-22 2023-06-27 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
JP6869336B2 (ja) 2016-09-23 2021-05-12 ノバリック ゲーエムベーハー シクロスポリンを含む眼科用組成物
DK3399962T3 (da) 2016-12-23 2020-09-07 Novaliq Gmbh Oftalmisk sammensætning til behandling af tør øjensygdom
MX388460B (es) 2017-04-21 2025-03-20 Dermaliq Therapeutics Inc Composiciones de yodo.
IL273531B2 (en) * 2017-09-27 2024-05-01 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
EP3758676A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
WO2020165132A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Novaliq Gmbh Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
CN114206344A (zh) * 2019-08-09 2022-03-18 诺瓦利克有限责任公司 包含前列腺素类似物的局部组合物
WO2021044045A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for the treatment of uveitis
WO2022169788A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Ads Therapeutics Llc Topical ophthalmological compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013522272A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 ノバリック ゲーエムベーハー 眼圧上昇の治療のための医薬組成物

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2616927A (en) 1950-05-12 1952-11-04 Minnesota Mining & Mfg Fluorocarbon tertiary amines
JPS5721312A (en) 1980-07-12 1982-02-04 Green Cross Corp:The Breathable ointment
US4452818A (en) 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
JPH0764702B2 (ja) 1986-04-23 1995-07-12 鐘紡株式会社 多相乳化型化粧料
JPS6452722A (en) 1987-05-01 1989-02-28 Anjierini Pharmaceut Inc Ophthalmic composition
JP3046346B2 (ja) 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5518731A (en) 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
GB9114374D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2679150A1 (fr) 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5370313A (en) 1994-01-10 1994-12-06 Beard; Walter C. Sterile liquid dispenser
DE4405627A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Hoechst Ag Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
FR2720943B1 (fr) 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5874481A (en) 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
DE19536504C2 (de) 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
US5874469A (en) 1996-01-05 1999-02-23 Alcon Laboratories, Inc. Fluoroalkyl hydrocarbons for administering water insoluble or unstable drugs
RU2111738C1 (ru) 1996-06-24 1998-05-27 Акционерное общество "НИЗАР" Средство для усиления солнцезащитной активности фотозащитных агентов
FR2752161B1 (fr) 1996-08-07 1998-09-25 Atta Emulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dans- fluorocarbone pour le transport de substances medicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles
US5863560A (en) 1996-09-11 1999-01-26 Virotex Corporation Compositions and methods for topical application of therapeutic agents
IN184589B (ja) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
DE19709704C2 (de) 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6335335B2 (en) 1997-11-05 2002-01-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Prolonged-action eye drop
US5851544A (en) 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US5981607A (en) 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
US6224887B1 (en) 1998-02-09 2001-05-01 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
DE19861012A1 (de) 1998-03-18 1999-09-30 Pharm Pur Gmbh Behandlungsmittel für die Ophthalmologie
EP1105096B1 (en) 1998-08-19 2003-10-29 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
ES2261190T3 (es) 1999-02-08 2006-11-16 Alza Corporation Vehiculos viscosos no acuosos estables de fase unica y formulaciones que utilizan dichos vehiculos.
WO2000054588A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
DE19926890C1 (de) 1999-06-12 2000-07-27 Pharm Pur Gmbh Verwendung eines hochfluorierten oligomeren Alkans in der Ophthalmologie
DE19938668B4 (de) 1999-08-14 2006-01-26 Bausch & Lomb Inc. Tränenersatzmittel
US6528086B2 (en) 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
JP2001158734A (ja) 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及びソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制方法
WO2001046134A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Alcon Universal Ltd. 6-KETO PROSTAGLANDIN F1α AND ANALOGS FOR TREATING DRY EYE
US20030018044A1 (en) 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
DE10024413A1 (de) 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US20030027833A1 (en) 2001-05-07 2003-02-06 Cleary Gary W. Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
TWI298257B (en) 2001-05-31 2008-07-01 Allergan Inc Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same
KR100757611B1 (ko) 2001-09-04 2007-09-10 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 손발톱 성장의 기능장애와 질환을 치료하기 위한 플라스터
CA2481394A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Drop-forming ophthalmic gel preparation comprising diclofenamide and timolol
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
CN1856294A (zh) 2003-08-25 2006-11-01 弗米克斯有限公司 渗透性药物泡沫
US20050079210A1 (en) 2003-10-09 2005-04-14 Gupta Shyam K. Liposomal delivery system for topical pharmaceutical, cosmeceutical, and cosmetic ingredients
EP1670433B1 (en) 2003-10-10 2011-11-23 Antares Pharma IPL AG Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
WO2005051305A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Barnes-Jewish Hospital Enhanced drug delivery
GB0408164D0 (en) 2004-04-13 2004-05-19 Immune Targeting Systems Ltd Antigen delivery vectors and constructs
CA2563544A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Lung surfactant supplements
MXPA06014425A (es) 2004-06-08 2007-05-23 Ocularis Pharma Inc Composiciones oftalmicas hidrofobas y metodo de uso.
US7063241B2 (en) 2004-06-10 2006-06-20 Allergan, Inc. Dispensing tip
CA2572344A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Schepens Eye Research Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US7740875B2 (en) 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US20060078580A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
EP1688161A1 (en) 2004-11-02 2006-08-09 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
US7851504B2 (en) 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
GB0511499D0 (en) 2005-06-06 2005-07-13 Medpharm Ltd Topical ungual formulations
US7687445B2 (en) 2005-06-22 2010-03-30 Chevron U.S.A. Inc. Lower ash lubricating oil with low cold cranking simulator viscosity
WO2007008666A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Ocularis Pharma, Inc. Compositions and methods for improving vision using adherent thin films
BRPI0614084A2 (pt) 2005-08-05 2011-03-09 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição estável de emulsão de óleo-em-água de propofol, administrável por via intranovesa; e processo de preparação de uma composição
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
DE102005055811A1 (de) 2005-11-23 2007-05-31 Novaliq Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20070238732A1 (en) 2006-04-10 2007-10-11 Allergan, Inc. Brimonidine and timolol compositions
KR20090053892A (ko) 2006-07-25 2009-05-28 오스모티카 코프. 점안액
US20080112895A1 (en) 2006-08-04 2008-05-15 Insys Therapeutics Inc. Aqueous dronabinol formulations
JP5694664B2 (ja) 2006-09-29 2015-04-01 サーモディクス，インコーポレイティド 生分解性眼用インプラント及び眼の病気を治療する方法
EP2099408B1 (en) 2006-11-28 2016-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
US8328775B2 (en) 2006-12-07 2012-12-11 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Metered drop bottle for dispensing microliter amounts of a liquid in the form of a drop
CN200977281Y (zh) 2006-12-08 2007-11-21 陈宇 带助滴器的滴眼瓶
ITMI20070890A1 (it) 2007-05-04 2008-11-05 Sifi Spa Composizioni oftalmiche per il trattamento della ipertensione oculare e del glaucoma
EP2178502A2 (en) 2007-06-21 2010-04-28 Yale University Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
US8222292B2 (en) 2007-08-06 2012-07-17 Insys Therapeutics, Inc. Liquid cannabinoid formulations
DE102007055046A1 (de) 2007-11-19 2009-05-28 Fluoron Gmbh Infusionslösung
US20090136430A1 (en) 2007-11-27 2009-05-28 Dugger Harry A Antihistamine/Corticosteroid preparations for the treatment of atopic dermatitis
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
DK2110126T3 (da) 2008-04-18 2012-02-27 Novaliq Gmbh Inhalations- og instillationsanvendelse af semifluorerede alkaner som aktiv bestanddel-bærere inden for det intrapulmonale område
US20100006600A1 (en) 2008-07-14 2010-01-14 Dascanio Gustavo A Fluid dispenser including hydrophobic ring
WO2010051541A2 (en) 2008-10-31 2010-05-06 The University Of Mississippi Compositions containing delta-9-thc-amino acid esters and process of preparation
WO2010062394A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Surmodics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
JP5670200B2 (ja) 2008-12-02 2015-02-18 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
US8501800B2 (en) 2009-03-05 2013-08-06 Insite Vision Incorporated Controlled-release ophthalmic vehicles
IT1393419B1 (it) 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
WO2010146536A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Suspension of particles with drug
WO2010150378A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 ライオン株式会社 眼科用組成物
JP5736635B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-17 ライオン株式会社 ドライアイ治療剤
PT2387391T (pt) 2009-07-24 2017-04-20 Mika Pharma Ges Für Die Entw Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh Processo para o desenvolvimento de uma composição líquida a ser aplicada na forma de espuma sobre a pele e composição de aplicação tópica
JP2011024841A (ja) 2009-07-28 2011-02-10 健太 ▲浜崎▼ 点眼補助具
EP2332525A1 (en) 2009-11-23 2011-06-15 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition comprising propofol
EP2335735A1 (en) 2009-12-14 2011-06-22 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
DE102010022567A1 (de) 2010-06-02 2011-12-08 Fluoron Gmbh Zubereitung
HUP1000362A2 (en) 2010-07-12 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Antiseptic and disinfecting compositions having reduced iodine content
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
AU2012204932B2 (en) 2011-01-04 2017-02-23 Novaliq Gmbh O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
JP6039145B2 (ja) 2011-05-25 2016-12-07 ノバリック ゲーエムベーハー 半フッ化アルカンを基礎にした局所薬学的組成物
JP6023181B2 (ja) 2011-05-25 2016-11-09 ノバリック ゲーエムベーハー 爪に投与するための医薬組成物
CN202136470U (zh) 2011-06-08 2012-02-08 天津市金亿达药用包装材料有限公司 便于滴药的眼药瓶
US8758826B2 (en) 2011-07-05 2014-06-24 Wet Inc. Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods
WO2013106565A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide f2 alpha agonists
CN104066442B (zh) 2012-01-23 2018-05-18 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃的稳定蛋白质组合物
WO2013126602A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disorders
US9878000B2 (en) 2012-06-20 2018-01-30 University Of Waterloo Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof
EP2708228B1 (en) 2012-09-12 2018-05-16 Novaliq GmbH Eye wash compositions
MX360469B (es) 2012-09-12 2018-11-05 Novaliq Gmbh Composiciones que comprenden mezclas de alcanos semifluorados.
DE202013012753U1 (de) 2012-09-12 2019-03-04 Novaliq Gmbh Zusammensetzungen semifluorierter Alkane zur Verwendung in der Behandlung von Keratoconjunctivitis Sicca
MX2015007931A (es) 2012-12-18 2015-10-05 Novartis Ag Composiciones y metodos que utilizan una etiqueta de peptido que se une a hialuronano.
EP2968650B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
EP2783703A1 (en) 2013-03-25 2014-10-01 B. Braun Melsungen AG Semifluorocarbon compound containing contrast agent
WO2015011199A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
CN106061490A (zh) 2013-10-09 2016-10-26 列奥尼达斯·A·约翰逊 一种治疗和预防眼部疾病症状或体征的方法及组合物
CN203524843U (zh) 2013-10-20 2014-04-09 吕相瑜 自助滴眼液辅助支架
EP3071193B1 (en) 2013-11-20 2020-01-08 Panag Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of ocular inflammation and pain
CA2943255C (en) 2014-03-31 2023-01-24 Amcor Limited Controlled release container
EP2944324A1 (de) 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
EP3179975B1 (en) 2014-08-13 2024-12-11 University of Florida Research Foundation, Inc. Preservative removal from eye drops
WO2016082644A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 The University Of Hong Kong A semifluorinated alkane based cleaner for removing emulsified droplets in the eye to reduce the complications associated with the emulsification of silicone oil
WO2016108130A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Topical pharmaceutical compositions comprising nebivolol for the treatment of diabetic wounds
MA41299A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Axim Biotechnologies Inc Solutions ophtalmiques pour le traitement du glaucome et de la conjonctivite
CN120884568A (zh) 2015-09-30 2025-11-04 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
ES2953837T3 (es) 2015-09-30 2023-11-16 Novaliq Gmbh 2-perfluorobutil pentano para administración oftálmica
AU2017275492A1 (en) 2016-06-01 2018-12-20 Harold Richard Hellstrom Treatment of dry eye disease with parasympathetic and anti-sympathetic agents
EP3442480B1 (en) 2016-06-23 2019-10-02 Novaliq GmbH Topical administration method
CN106176937A (zh) 2016-08-24 2016-12-07 刘艺鹏 湿疹、痤疮软膏
US11684589B2 (en) 2016-09-22 2023-06-27 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
JP6869336B2 (ja) 2016-09-23 2021-05-12 ノバリック ゲーエムベーハー シクロスポリンを含む眼科用組成物
EP3698785A1 (en) 2016-09-28 2020-08-26 Novaliq GmbH Compositions comprising a cannabinoid receptor binding ligand
CA3045733C (en) 2016-12-22 2024-01-16 Novaliq Gmbh Compositions comprising tacrolimus for the treatment of intraocular inflammatory eye diseases
DK3399962T3 (da) 2016-12-23 2020-09-07 Novaliq Gmbh Oftalmisk sammensætning til behandling af tør øjensygdom
MX388460B (es) 2017-04-21 2025-03-20 Dermaliq Therapeutics Inc Composiciones de yodo.
US20210069014A1 (en) 2017-05-06 2021-03-11 Novaliq Gmbh Drop dispenser
CN110650734B (zh) 2017-05-12 2024-11-15 诺瓦利克有限责任公司 治疗与隐形眼镜有关病症的包含半氟化烷烃的药物组合物
IL273531B2 (en) * 2017-09-27 2024-05-01 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
EP3758676A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
BR112020017841A2 (pt) 2018-03-28 2020-12-22 Novaliq Gmbh Composição farmacêutica que compreende timolol
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
KR20210080388A (ko) 2018-09-22 2021-06-30 노바리크 게엠베하 안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
AU2019390645B2 (en) 2018-11-27 2025-01-30 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions comprising omega-3 fatty acid ethyl esters
US20220008397A1 (en) 2019-01-21 2022-01-13 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for the treatment of ocular neovascularisation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013522272A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 ノバリック ゲーエムベーハー 眼圧上昇の治療のための医薬組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ファルマシア, 日本, 1999年, 発行日, 35巻 8号, p.818-819, https://doi.org/10.14894/faruawpsj.35.8_818
医療薬学, 日本, 2016年, 発行日, Vol.42 No.9, p.651-658, https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjphcs/42/9/42_651/_pdf
日獣会誌, 日本, 1992年, 発行日, 45巻1号, p.32-34

Also Published As

Publication number Publication date
IL273531A (en) 2020-05-31
SG11202002640YA (en) 2020-04-29
IL273531B1 (en) 2024-01-01
JP2020535156A (ja) 2020-12-03
CA3076776A1 (en) 2019-04-04
WO2019063551A1 (en) 2019-04-04
BR112020006072A2 (pt) 2020-10-06
CN111372566A (zh) 2020-07-03
US11723861B2 (en) 2023-08-15
KR20200059272A (ko) 2020-05-28
MX2020003534A (es) 2020-07-29
US20200268648A1 (en) 2020-08-27
US20230398065A1 (en) 2023-12-14
JP2025176189A (ja) 2025-12-03
EP3687496A1 (en) 2020-08-05
IL273531B2 (en) 2024-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7814839B2 (ja) 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
US12226422B2 (en) Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma
US11324757B2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure
JP6545137B2 (ja) 後眼部疾患の治療のための液体医薬組成物
JP2021518352A (ja) チモロールを含む医薬組成物
HK40043690A (en) Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma
HK1175398B (en) Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210923

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210923

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220901

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230127

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230804

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20230814

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20230908

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20250617

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250918

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20260204

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7814839

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150