JP7473281B1 - 凝固第ｖｉｉｉ、ｉｘ又はｘｉ因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤、及び活性化部分トロンボプラスチン時間測定のための試薬 - Google Patents
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Abstract
２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分とする、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤。２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体及びアミノ酸を含有する、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬。
Description
本発明は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）測定における凝固第VIII、IX又はXI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤、ＡＰＴＴ測定のための試薬、及びこれらを用いたＡＰＴＴ測定方法に関する。
血液凝固検査は、患者の血液検体に所定の試薬を添加して血液凝固時間等を測定することにより、患者の血液凝固能を診断するための検査である。血液凝固時間の典型的な例としては、プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間などがある。血液凝固能の異常は、凝固時間の延長を引き起こす。凝固時間の延長が生じる原因としては、凝固阻害剤（ヘパリン等）、凝固関与成分の減少、先天的な血液凝固因子の欠乏（血友病等）、凝固反応を阻害する自己抗体（ループスアンチコアグラント；ＬＡ、抗凝固因子抗体等）などが挙げられる。
血液凝固検査では、血液検体に試薬を添加してその後の血液凝固反応を計測し、該凝固反応から血液凝固時間を測定する。凝固時間の延長が認められた場合、血液凝固能に異常ありと判定する。血液凝固検査用試薬には、一定の条件下で血液凝固を進行させるための成分が含まれる。例えば、ＡＰＴＴ測定用試薬には、エラグ酸等の凝固因子活性化剤、リン脂質、緩衝剤などが含まれる。一方、市販されているＡＰＴＴ測定用試薬には様々な種類があり、それらの試薬間で各種の凝固異常に対する感度は異なる。
特許文献１には、活性強化剤として塩化マンガン、及び懸濁補強手段としてグリシンを含有するＡＰＴＴ測定用試薬が開示されている。特許文献２には、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、又は塩化マンガンとエラグ酸との混合物が試料の凝固を活性化させたが、ただし塩化第二鉄はエラグ酸の沈殿物を生成したことが記載されている。特許文献３には、グリシルグリシン、又はグリシルグリシルグリシンをＡＰＴＴ測定において血液凝固因子安定化剤として使用すること、ただしこれらを高濃度で添加すると凝固時間が延長することが記載されている。特許文献４には、血液凝固能測定用検体希釈液としてＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、ＡＣＥＳ、ＴＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、ＣＨＥＳなどのグッド緩衝液を使用できることが記載されている。特許文献５には、所定濃度のホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルエタノールアミンを含むＡＰＴＴ測定用試薬がＬＡに対する感度が向上し、かつヘパリンに対して適切な感度を有することが記載されている。特許文献６には、ホスホリルセリン残基を有する（メタ）アクリル酸モノマーユニットを含有するポリマーにより、ＡＰＴＴ測定用試薬の品質が安定することが記載されている。
血液凝固検査においては、凝固異常（凝固因子欠乏、ＬＡ陽性、凝固阻害剤陽性など）を有する検体を精度よく検出できることが望ましい。例えば、凝固異常を有する血液検体を血液凝固時間に基づいて正確に検出できるように、それらの血液検体の血液凝固時間を調節することが望まれる。
本発明は、ＡＰＴＴ測定における凝固第VIII因子（FVIII）、凝固第IX因子（FIX）、又は凝固第XI因子（FXI）欠乏検体の血液凝固時間調節剤、ＡＰＴＴ測定用試薬、ならびにこれらを用いたＡＰＴＴ測定方法、及びＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間の調節方法を提供する。
本発明の実施形態として、以下を提供する。
〔１〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分とする、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤。
〔２〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔１〕記載の調節剤。
〔３〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２〕記載の調節剤。
〔４〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに有効成分とする、〔１〕～〔３〕のいずれか１項記載の調節剤。
〔５〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕記載の調節剤。
〔６〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕又は〔５〕記載の調節剤。
〔７〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕～〔６〕のいずれか１項記載の調節剤。
〔８〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体及びアミノ酸を含有する、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬。
〔９〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔８〕記載の試薬。
〔１０〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔９〕記載の試薬。
〔１１〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに含有する、〔８〕～〔１０〕のいずれか１項記載の試薬。
〔１２〕血液検体と、〔１〕～〔７〕のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は〔８〕～〔１１〕のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定方法。
〔１３〕血液検体と、〔１〕～〔７〕のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は〔８〕～〔１１〕のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節方法。
〔１４〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節のための、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の使用。
〔１５〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔１４〕記載の使用。
〔１６〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔１５〕記載の使用。
〔１７〕前記重合体とともに、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種が使用される、〔１４〕～〔１６〕のいずれか１項記載の使用。
〔１８〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕記載の使用。
〔１９〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕又は〔１８〕記載の使用。
〔２０〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕～〔１９〕のいずれか１項記載の使用。
〔２１〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節に使用するための、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体。
〔２２〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔２１〕記載の重合体。
〔２３〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２２〕記載の重合体。
〔２４〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種と組み合わせて使用される、〔２１〕～〔２３〕のいずれか１項記載の重合体。
〔２５〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕記載の重合体。
〔２６〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕又は〔２５〕記載の重合体。
〔２７〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕～〔２６〕のいずれか１項記載の重合体。
〔２８〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤の製造における、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の使用。
〔２９〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔２８〕記載の使用。
〔３０〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２９〕記載の使用。
〔３１〕前記重合体とともに、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種が使用される、〔２８〕～〔３０〕のいずれか１項記載の使用。
〔３２〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕記載の使用。
〔３３〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕又は〔３２〕記載の使用。
〔３４〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕～〔３３〕のいずれか１項記載の使用。
〔１〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分とする、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤。
〔２〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔１〕記載の調節剤。
〔３〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２〕記載の調節剤。
〔４〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに有効成分とする、〔１〕～〔３〕のいずれか１項記載の調節剤。
〔５〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕記載の調節剤。
〔６〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕又は〔５〕記載の調節剤。
〔７〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕～〔６〕のいずれか１項記載の調節剤。
〔８〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体及びアミノ酸を含有する、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬。
〔９〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔８〕記載の試薬。
〔１０〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔９〕記載の試薬。
〔１１〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに含有する、〔８〕～〔１０〕のいずれか１項記載の試薬。
〔１２〕血液検体と、〔１〕～〔７〕のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は〔８〕～〔１１〕のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定方法。
〔１３〕血液検体と、〔１〕～〔７〕のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は〔８〕～〔１１〕のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節方法。
〔１４〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節のための、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の使用。
〔１５〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔１４〕記載の使用。
〔１６〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔１５〕記載の使用。
〔１７〕前記重合体とともに、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種が使用される、〔１４〕～〔１６〕のいずれか１項記載の使用。
〔１８〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕記載の使用。
〔１９〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕又は〔１８〕記載の使用。
〔２０〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕～〔１９〕のいずれか１項記載の使用。
〔２１〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節に使用するための、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体。
〔２２〕２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔２１〕記載の重合体。
〔２３〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２２〕記載の重合体。
〔２４〕アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種と組み合わせて使用される、〔２１〕～〔２３〕のいずれか１項記載の重合体。
〔２５〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕記載の重合体。
〔２６〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕又は〔２５〕記載の重合体。
〔２７〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２４〕～〔２６〕のいずれか１項記載の重合体。
〔２８〕活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤の製造における、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の使用。
〔２９〕前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、〔２８〕記載の使用。
〔３０〕前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、〔２９〕記載の使用。
〔３１〕前記重合体とともに、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種が使用される、〔２８〕～〔３０〕のいずれか１項記載の使用。
〔３２〕前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕記載の使用。
〔３３〕前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕又は〔３２〕記載の使用。
〔３４〕前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔３１〕～〔３３〕のいずれか１項記載の使用。
本発明によれば、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を調節することができ、それによって、それらの血液検体を血液凝固時間に基づいて正確に検出することが可能になる。
本発明は、ＡＰＴＴ測定用試薬、及びＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間調節剤（以下、「本発明の凝固時間調節剤」ともいう）を提供する。また本発明は、該ＡＰＴＴ測定用試薬又は該調節剤を用いる、ＡＰＴＴ測定方法及びＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間の調節方法を提供する。
本明細書における「FVIII欠乏検体」とは、凝固第VIII因子（FVIII）の欠乏している血液検体をいい、例えば、FVIIIが欠乏した患者（例えば、血友病Ａ患者）から採取された血液検体、及び市販のFVIII欠乏血漿が挙げられる。本明細書における「FIX欠乏検体」とは、凝固第IX因子（FIX）の欠乏している血液検体をいい、例えば、FIXが欠乏した患者（例えば、血友病Ｂ患者）から採取された血液検体、及び市販のFIX欠乏血漿が挙げられる。本明細書における「FXI欠乏検体」とは、凝固第XI因子（FXI）の欠乏している血液検体をいい、例えば、FXI欠乏症患者から採取された血液検体、及び市販のFXI欠乏血漿が挙げられる。
以下の本明細書において、「血液検体」及び「血液凝固時間」を、それぞれ単に「検体」及び「凝固時間」と称する場合がある。したがって、以下の本明細書において、「血液凝固時間調節」及び「血液凝固時間調節剤」は、それぞれ、「凝固時間調節」及び「凝固時間調節剤」とも称される。
ＡＰＴＴ測定では、検体とＡＰＴＴ測定用試薬を混合してサンプル溶液を調製し、該サンプル溶液の血液凝固反応を測定する。該検体としては、被検者の血漿が好ましく用いられる。該検体には、凝固検査に通常用いられる抗凝固剤が添加され得る。例えば、クエン酸ナトリウム入り採血管を用いて採血した後、遠心分離することで血漿が得られる。ＡＰＴＴ測定用試薬は、一般に、活性化剤を含む第１試薬と、凝固開始剤を含む第２試薬からなる。検体は、必要に応じて、ＡＰＴＴ測定用試薬と混合される前に希釈液で希釈される。該検体に第１試薬を添加し、所定時間インキュベートしたのち、第２試薬を添加して凝固反応を開始させる。第２試薬添加後のサンプル溶液の凝固時間を測定する。
本発明は、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間調節剤を提供する。一実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を調節するための有効成分として含有する。本発明による検体の血液凝固時間の「調節」とは、検体の血液凝固時間の延長及び短縮を包含する。
前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体（以下、単に重合体と称することがある）は、構成モノマーが２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体としては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独の重合体であってもよく、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの共重合体であってもよい。当該他のモノマーは、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有することができる。あるいは、該他のモノマーは疎水性基及び親水性基の両方を有していてもよい。好ましくは、当該他のモノマーは、２－メタクリロイルオキシ基に、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基が結合したモノマーであり、該共重合体は、主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する。
前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、例えば特開２００４－１８９６７８号公報に示されるような公知の合成方法に準じて製造したものを用いてもよい。２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーは、例えば日油株式会社より販売されており、当業者は任意のモノマーと重合して、必要な性質を有する重合体を製造することができる。また、当該重合体には、市販品、例えば日油株式会社より販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）シリーズを用いることができる。当該重合体としては、診断薬分野製品として販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬシリーズが好ましいが、これに限定されることはない。ＬＩＰＩＤＵＲＥ－ＢＬシリーズは、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーに対して、様々なモノマーを共重合させた共重合体である。例えば、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２００シリーズ、アニオン性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ４００シリーズ、カチオン性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ５００シリーズ、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ８００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ１０００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ１１００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ１２００シリーズ、及びＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ１３００シリーズが挙げられる。より具体的な例としては、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５、ＢＬ２０６（分子量約３０万）、ＢＬ４０５、ＢＬ５０３、ＢＬ５０４、ＢＬ８０２、ＢＬ１００３、及びＢＬ１１０３が挙げられる。
前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の重量平均分子量は、所望の性能が得られるならば、特に限定されるものではない。該重合体の重量平均分子量の下限は、例えば１０００、好ましくは２０００、より好ましくは５０００、さらに好ましくは１００００である。該重量平均分子量の上限は、例えば２００００００、好ましくは１００００００、より好ましくは７０００００、さらに好ましくは１０００００、さらに好ましくは７００００である。該重量平均分子量は、上述したいずれかの下限からいずれかの上限までの範囲で任意に設定することができる。該重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー等の通常の方法により測定することができる。また当該重合体が共重合体である場合、該共重合体における２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの構成比は、使用するモノマーの構造等によって異なるが、通常、共重合体中、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの含量が５モル％以上であることが好ましい。該重合体の重量平均分子量及びモノマー構成比は、前述したＬｉｐｉｄｕｒｅ（登録商標）－ＢＬシリーズを参考に、当業者であれば目的に応じて選択可能である。
前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、好ましくは、５重量％水溶液の２５℃での動粘度が５ｍ2／ｓ以下である。より好ましくは、該重合体は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである。該重合体の表面張力及び動粘度は、前述したＬｉｐｉｄｕｒｅ（登録商標）－ＢＬシリーズを参考に、当業者であれば目的に応じて選択可能である。
前記に挙げた２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、いずれか１種を単独で用いることもでき、又は任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
好ましい実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーを構成単位として有し、かつ主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する共重合体を有効成分として含有し、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を延長させる。
より好ましい実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーを構成単位として有し、かつ主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する共重合体であって、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が５ｍ2／ｓ以下である共重合体を有効成分として含有し、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を延長させる。
さらに好ましい実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーを構成単位として有し、かつ主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する共重合体であって、かつ０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである共重合体を有効成分として含有し、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を延長させる。
より好ましい実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーを構成単位として有し、かつ主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する共重合体であって、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が５ｍ2／ｓ以下である共重合体を有効成分として含有し、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を延長させる。
さらに好ましい実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーを構成単位として有し、かつ主鎖にメタクリロイル基、側鎖にホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基とを有する共重合体であって、かつ０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである共重合体を有効成分として含有し、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の血液凝固時間を延長させる。
前記重合体は、ＡＰＴＴ測定において、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のために使用される。ＡＰＴＴ測定における該重合体の総使用量は、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効量であればよく、特に限定されない。例えば、ＡＰＴＴ測定における該重合体の総使用量は、前記ＡＰＴＴ測定用のサンプル溶液中における該重合体の濃度として、好ましくは０．０００５～０．２質量％、より好ましくは０．００１～０．１質量％、さらに好ましくは０．００７５～０．０７５質量％、さらに好ましくは０．０１～０．０５質量％である。
一実施形態において、本発明の凝固時間調節剤は、以下に挙げるアミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種を、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効成分として含有することができる。これらのアミノ酸、金属塩化合物、多糖類又は包接化合物は、それら単独で該凝固時間調節剤の有効成分として用いてもよく、又は、前記重合体と組み合わせて該凝固時間調節剤の有効成分として用いてもよい。
（アミノ酸）
前記アミノ酸としては、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンが挙げられる。これらのアミノ酸は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記アミノ酸としては、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンが挙げられる。これらのアミノ酸は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記アミノ酸は、ＡＰＴＴ測定において、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のために使用される。好ましくは、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間の短縮のために使用される。ＡＰＴＴ測定における該アミノ酸の総使用量は、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効量であればよく、特に限定されない。例えば、ＡＰＴＴ測定における該アミノ酸の総使用量は、前記ＡＰＴＴ測定用のサンプル溶液中における該アミノ酸の濃度として、好ましくは１０～５００ｍＭ、より好ましくは２０～３００ｍＭ、さらに好ましくは２５～１４０ｍＭ、さらに好ましくは３０～１３５ｍＭである。
（金属塩化合物）
前記金属塩化合物としては、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物が挙げられる。該水和物としては、塩化マンガン（II）４水和物、塩化イットリウム６水和物、塩化インジウム（III）４水和物、硫酸カリウムアルミニウム１２水和物などが挙げられる。前記に挙げた金属塩化合物は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記金属塩化合物としては、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物が挙げられる。該水和物としては、塩化マンガン（II）４水和物、塩化イットリウム６水和物、塩化インジウム（III）４水和物、硫酸カリウムアルミニウム１２水和物などが挙げられる。前記に挙げた金属塩化合物は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記金属塩化合物は、ＡＰＴＴ測定において、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のために使用される。ＡＰＴＴ測定における該金属塩化合物の総使用量は、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効量であればよく、特に限定されない。例えば、ＡＰＴＴ測定における該金属塩化合物の総使用量は、前記ＡＰＴＴ測定用のサンプル溶液中における該金属塩化合物の濃度として、好ましくは０．０００１～０．１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．００１～０．０５ｍｇ／ｍＬで、さらに好ましくは０．００５～０．０４ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．００７５～０．０２２５ｍｇ／ｍＬである。
（多糖類又は包接化合物）
前記多糖類又は包接化合物としては、デキストラン、シクロデキストリン、硫酸化多糖、及びそれらの塩、からなる群より選択される少なくとも１種の多糖類が挙げられる。このうち、硫酸化多糖及びそれらの塩が好ましく、硫酸化多糖としては、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸が挙げられる。硫酸化多糖の塩としては、デキストラン硫酸ナトリウム、シクロデキストリン硫酸ナトリウムが挙げられる。シクロデキストリン硫酸としては、α－シクロデキストリン硫酸、β－シクロデキストリン硫酸、γ－シクロデキストリン硫酸が挙げられる。塩としてはナトリウム塩が挙げられる。前記に挙げた多糖類又は包接化合物は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記多糖類又は包接化合物としては、デキストラン、シクロデキストリン、硫酸化多糖、及びそれらの塩、からなる群より選択される少なくとも１種の多糖類が挙げられる。このうち、硫酸化多糖及びそれらの塩が好ましく、硫酸化多糖としては、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸が挙げられる。硫酸化多糖の塩としては、デキストラン硫酸ナトリウム、シクロデキストリン硫酸ナトリウムが挙げられる。シクロデキストリン硫酸としては、α－シクロデキストリン硫酸、β－シクロデキストリン硫酸、γ－シクロデキストリン硫酸が挙げられる。塩としてはナトリウム塩が挙げられる。前記に挙げた多糖類又は包接化合物は、いずれか１種又はいずれか２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記多糖類又は包接化合物は、ＡＰＴＴ測定において、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のために使用される。好ましくは、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間の延長のために使用される。ＡＰＴＴ測定における該多糖類又は包接化合物の総使用量は、ＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効量であればよく、特に限定されない。例えば、ＡＰＴＴ測定における該多糖類又は包接化合物の総使用量は、前記ＡＰＴＴ測定用のサンプル溶液中における該多糖類又は包接化合物の濃度として、好ましくは０．０００１～０．１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．００１～０．０５ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．００１～０．０１ｍｇ／ｍＬである。
前記に挙げたアミノ酸、金属塩化合物及び多糖類又は包接化合物は、各々単独又は適宜組み合わせて本発明の凝固時間調節剤の有効成分として使用することができる。あるいは、前記に挙げたアミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物のいずれか１種以上と、前記に挙げた重合体のいずれか１種以上とを組み合わせて、本発明の凝固時間調節剤の有効成分として使用することができる。例えば、前記重合体のいずれか１種以上と、前記アミノ酸のいずれか１種以上とを適当な濃度で組み合わせて使用することで、凝固時間を所望の程度で延長又は短縮させることができる。
本発明の凝固時間調節剤は、前述した重合体、アミノ酸、金属塩化合物、多糖類又は包接化合物に加えて、さらにバッファーをFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効成分として含有することができる。
（バッファー）
前記バッファーとしては、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ、及びＣＨＥＳからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ＡＰＴＴ測定における該バッファーの総使用量は、前記サンプル溶液中の濃度として、好ましくは０．１～１０００ｍＭ、より好ましくは０．５～５００ｍＭ、さらに好ましくは１～２００ｍＭ、さらに好ましくは１０～１００ｍＭである。
前記バッファーとしては、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ、及びＣＨＥＳからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ＡＰＴＴ測定における該バッファーの総使用量は、前記サンプル溶液中の濃度として、好ましくは０．１～１０００ｍＭ、より好ましくは０．５～５００ｍＭ、さらに好ましくは１～２００ｍＭ、さらに好ましくは１０～１００ｍＭである。
前記に挙げたバッファーは、いずれか１種を単独で用いることもでき、又は任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の凝固時間調節剤は、ＡＰＴＴ測定において、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のために使用される。本発明の凝固時間調節剤は、それ単独でＡＰＴＴ測定用の前記検体、希釈液又はサンプル溶液に添加されてもよく、又は、本発明の凝固時間調節剤を含有するＡＰＴＴ測定用試薬が、前記検体、希釈液又はサンプル溶液に添加されてもよい。
したがって本発明は、前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体、アミノ酸、金属塩化合物、多糖類、又は包接化合物を含有するＡＰＴＴ測定用試薬を提供する。
一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種を含有する。好ましくは、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含有する。一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体と、前記アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する。一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体と、前記アミノ酸とを含有する。
一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種を含有する。好ましくは、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含有する。一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体と、前記アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する。一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体と、前記アミノ酸とを含有する。
一実施形態において、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種に加えて、前記バッファーを含有することができる。
好ましくは、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体とアミノ酸を含有し、かつ必要に応じて前記金属塩化合物、多糖類又は包接化合物、及びバッファーからなる群より選択される少なくとも１種を含有する。
好ましくは、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体とアミノ酸を含有し、かつ必要に応じて前記金属塩化合物、多糖類又は包接化合物、及びバッファーからなる群より選択される少なくとも１種を含有する。
好ましくは、本発明のＡＰＴＴ測定用試薬は、活性化剤を含む第１試薬と、凝固開始剤を含む第２試薬を含む試薬キットである。該ＡＰＴＴ測定用試薬において、前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種は、該第１試薬に含有されていることが好ましいが、該第１試薬及び第２試薬とは別途に該試薬キットに含まれていてもよい。
本発明のＡＰＴＴ測定用試薬における前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物の含有量は、該ＡＰＴＴ測定用試薬と検体を混合して得られたサンプル溶液中に含まれる該重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物の濃度が、前述したＡＰＴＴ測定におけるFVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間調節のための有効量の範囲になるように調整され得る。該ＡＰＴＴ測定用試薬における前記バッファーの含有量についても同様である。
本発明で提供されるＡＰＴＴ測定用試薬は、前記重合体、アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種に加えて、血液検体の活性化や凝固などに必要な各種成分を含有することができる。例えば、ＡＰＴＴ測定用試薬において、第１試薬は、バッファー、活性化剤、リン脂質などを含有することができる。
バッファーには、ｐＨ４～９、好ましくはｐＨ６～８の範囲に緩衝能をもつ緩衝剤を適宜選択して用いることができる。該バッファーの例としては、前述したバッファー、又はアミノ酸、クエン酸、リン酸、酢酸、イミダゾール、バルビタール、ＧＴＡなどが挙げられる。前述した本発明の凝固時間調節剤の有効成分であるアミノ酸を、バッファーとしても使用することができる。これらのバッファーは、いずれか１種又はいずれか２種以上の組み合わせで用いることができる。該バッファーの使用量は、緩衝能を発揮する量であれば特に限定されないが、該試薬中の濃度として、好ましくは０．１～１０００ｍＭ、より好ましくは０．５～５００ｍＭ、さらに好ましくは１～２００ｍＭ、さらに好ましくは１０～１００ｍＭである。
前記活性化剤の例としては、エラグ酸、カオリン、セライト、コロイドシリカ、ポリフェノール化合物、無水ケイ酸、金属イオンなどが挙げられる。該金属イオンとしては、Ｚｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｆｅ2+、Ａｌ3+などが挙げられる。該金属イオンは、塩の形態で前記試薬に含有されていてもよい。前述した本発明の凝固時間調節剤の有効成分である金属塩化合物を、活性化剤としても使用することができる。前記に挙げた活性化剤は、いずれか１種又はいずれか２種以上の組み合わせで用いることができる。該活性化剤の使用量は、特に限定されないが、該試薬中の濃度として、好ましくは０．００１～２ｍｇ/ｍＬ、より好ましくは０．００１～０．５ｍｇ/ｍＬ、さらに好ましくは０．００１～０．１ｍｇ/ｍＬ、さらに好ましくは０．００５～０．０５ｍｇ/ｍＬである。
前記リン脂質の例としては、天然又は合成のリン脂質が挙げられる。該天然のリン脂質としては、天然物質、例えばウサギ脳、ウシ脳、ヒト胎盤、大豆、卵黄などに由来するリン脂質が挙げられる。該合成リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、カルジオリピンなどが挙げられる。これらのリン脂質は、いずれか１種又はいずれか２種以上の組み合わせで用いることができる。例えば、複数のリン脂質を混合してリポソームとして用いることができる。該リン脂質の使用量は、特に限定されないが、該試薬中の濃度として、好ましくは０．００５～２ｍＭ、より好ましくは０．０２～０．５ｍＭである。ＡＰＴＴ測定用試薬において、血小板代替物であるリン脂質は、凝固反応に必要な成分として添加される。内因系凝固反応において、リン脂質は、活性化IX因子及び第VIII因子との複合体を形成し、この複合体が第X因子以下の共通因子系（第V、第II及び第I因子）を活性化することでフィブリン形成に至る。
ＡＰＴＴ測定用試薬の第２試薬は、血液凝固を開始させる成分、例えばカルシウムイオンを含有することができる。カルシウムイオンとしては、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルクロン酸カルシウム、酒石酸カルシウム等の水溶性のカルシウム化合物が用いられる。これらのカルシウム化合物は、いずれか１種又はいずれか２種以上の組み合わせで用いることができる。該カルシウム化合物の使用量は、特に限定されないが、該試薬中の濃度として、好ましくは５ｍＭ～１００ｍＭ、より好ましくは１０ｍＭ～５０ｍＭである。
前記第１試薬及び第２試薬は、該試薬の保存性又は安定性を向上させるための添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤の例としては、防腐剤、抗酸化剤、分散剤、安定化剤などが挙げられる。該防腐剤の例としては、シプロフロキサシン、プロピオン酸、安息香酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、２－メチル－１，２－チアゾール－３（２Ｈ）－オンと５－クロロ－２－メチル－１，２－チアゾール－３（２Ｈ）－オンの混合物（例えばプロクリン３００）などが挙げられる。該抗酸化剤の例としては、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。該分散剤の例としては、フェノール、コラーゲンペプチドなどが挙げられる。該安定化剤の例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストランやポリスクロース（例えばフィコール）等の高分子多糖、塩化ナトリウム等の塩、アミノ酸、糖、などが挙げられる。
本発明の凝固時間調節剤及びＡＰＴＴ測定用試薬は、液状もしくはその凍結物の形態であってもよく、又は乾燥形態であってもよい。該乾燥形態の試薬は、使用時に水、緩衝液等に溶解されて液状の試薬へと調製される。前記の各種成分の濃度は、液状の試薬中での濃度を表す。
本発明の凝固時間調節剤又はＡＰＴＴ測定用試薬を用いた血液凝固反応の測定（ＡＰＴＴ測定）方法が提供される。本発明によるＡＰＴＴ測定方法は、本発明の凝固時間調節剤又はＡＰＴＴ測定用試薬を用いることによって、FVIII、FIX又はFXI欠乏検体の凝固時間の調節を可能にする。
本発明によるＡＰＴＴ測定方法は、本発明の凝固時間調節剤又はＡＰＴＴ測定用試薬を用いる以外は、常法に従って実施すればよい。好ましい実施形態においては、必要に応じて希釈した検体に、本発明の凝固時間調節剤を含む第１試薬を混合し、得られた混合液を加温する。該加温の条件は、例えば３０℃以上４０℃以下、好ましくは３５℃以上３９℃以下である。その後、該混合液に第２試薬を添加し、凝固反応を開始させる。第２試薬添加後の混合液（サンプル溶液）の凝固反応が計測される。計測には、サンプル溶液の散乱光量、透過度もしくは吸光度を計測する光学的な方法、又は、サンプル溶液の粘度を計測する力学的な方法、などが用いられ得る。計測中のサンプル溶液の温度は、例えば３０℃以上４０℃以下であり、好ましくは３５℃以上３９℃以下である。該ＡＰＴＴ測定用試薬は、正常血漿の凝固時間（ＡＰＴＴ）が、１５～８０秒、好ましくは１５～６０秒、より好ましくは２０～５０秒の範囲に入るような濃度で検体に添加されることが好ましい。
凝固反応の反応開始時点は、典型的には、検体に第２試薬を混合して凝固反応を開始させた時点として定義され得る。あるいは他のタイミングが反応開始時点として定義されてもよい。凝固反応の計測を継続する時間は、例えば、検体と第２試薬との混合の時点から数十秒～７分程度であり得る。この計測時間は、任意に定めた固定の値でもよいが、各検体の凝固反応の終了を検出した時点までとしてもよい。該計測時間の間、所定の間隔で凝固反応の進行状況の計測（例えば散乱光量の測光）が繰り返し行われ得る。例えば、０．１秒間隔で計測が行われればよい。計測した凝固反応から、公知の方法に従って凝固時間（ＡＰＴＴ）を測定することができる。
本発明のＡＰＴＴ測定方法における一連の操作は、自動分析装置を用いて行うことができる。あるいは、一部の操作が手作業で行われてもよい。例えば、検体の調製を人間が行い、それ以降の操作は自動分析装置で行うことができる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
試験１
１）検体
以下の検体を用いた。
FVIII欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FIX欠乏検体（FIX欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FXI欠乏検体（FXI欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝４）
１）検体
以下の検体を用いた。
FVIII欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FIX欠乏検体（FIX欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FXI欠乏検体（FXI欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝４）
２）ＡＰＴＴ測定用試薬
２－１）基本処方
第１試薬（Ｒ１）
成分 濃度
エラグ酸 0.01 mg/mL
硫酸銅5水和物 0.015 mg/mL
HEPES（pH7.3） 50 mM
グリシン 133 mM
リポソーム＊1 0.15 mM
クエン酸3Na 0.1 mM
プロクリン300 0.05 質量%
第２試薬（Ｒ２）
成分 濃度
塩化カルシウム 20 mM
アジ化ナトリウム 0.05 質量%
＊1）国際公開第２００３／０１５７５３号に記載の方法に従って調製した。
２－１）基本処方
第１試薬（Ｒ１）
成分 濃度
エラグ酸 0.01 mg/mL
硫酸銅5水和物 0.015 mg/mL
HEPES（pH7.3） 50 mM
グリシン 133 mM
リポソーム＊1 0.15 mM
クエン酸3Na 0.1 mM
プロクリン300 0.05 質量%
第２試薬（Ｒ２）
成分 濃度
塩化カルシウム 20 mM
アジ化ナトリウム 0.05 質量%
＊1）国際公開第２００３／０１５７５３号に記載の方法に従って調製した。
２－２）試験試薬
・試験試薬１－１～１－２０：基本処方のＲ１に、表１に記載の条件にて２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬシリーズ；ＢＬ２０５、ＢＬ２０６、ＢＬ４０５、ＢＬ５０３、ＢＬ５０４、ＢＬ８０２、ＢＬ１００３、又はＢＬ１１０３）を添加した。対照として基本処方の試薬を用いた。
・試験試薬２－１～２－１４：基本処方のＲ１に、グリシンの代わりに表２に記載の条件にてアミノ酸を添加した。対照としてグリシンの代わりにリシンを含むＲ１を準備した。
・試験試薬３－１～３－１１：基本処方のＲ１に、0.015mg/mL硫酸銅５水和物の代わりに表３に記載の条件にて塩化マンガン（II）４水和物、塩化イットリウム６水和物、塩化アルミニウム（無水物）、塩化インジウム(III)４水和物、又は硫酸カリウムアルミニウム１２水和物を添加した。対照として基本処方の試薬を用いた。
・試験試薬４－１～４－６：基本処方のＲ１に、表４に記載の条件にてデキストラン硫酸ナトリウム、又はβ－シクロデキストリン硫酸ナトリウムを添加した。対照として、基本処方の試薬を用いた。
・試験試薬１－１～１－２０：基本処方のＲ１に、表１に記載の条件にて２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬシリーズ；ＢＬ２０５、ＢＬ２０６、ＢＬ４０５、ＢＬ５０３、ＢＬ５０４、ＢＬ８０２、ＢＬ１００３、又はＢＬ１１０３）を添加した。対照として基本処方の試薬を用いた。
・試験試薬２－１～２－１４：基本処方のＲ１に、グリシンの代わりに表２に記載の条件にてアミノ酸を添加した。対照としてグリシンの代わりにリシンを含むＲ１を準備した。
・試験試薬３－１～３－１１：基本処方のＲ１に、0.015mg/mL硫酸銅５水和物の代わりに表３に記載の条件にて塩化マンガン（II）４水和物、塩化イットリウム６水和物、塩化アルミニウム（無水物）、塩化インジウム(III)４水和物、又は硫酸カリウムアルミニウム１２水和物を添加した。対照として基本処方の試薬を用いた。
・試験試薬４－１～４－６：基本処方のＲ１に、表４に記載の条件にてデキストラン硫酸ナトリウム、又はβ－シクロデキストリン硫酸ナトリウムを添加した。対照として、基本処方の試薬を用いた。
２－３）Ｒ１及びＲ２の調製
前記の成分を所定濃度になるよう混合して、各試験試薬と対照のＲ１、及びＲ２を調製した。Ｒ１の混合は氷冷下で行った。
前記の成分を所定濃度になるよう混合して、各試験試薬と対照のＲ１、及びＲ２を調製した。Ｒ１の混合は氷冷下で行った。
３）凝固時間測定
検体５０μＬをキュベット内にて３７℃で４５秒間加温した後、第１試薬（Ｒ１）５０μＬを添加して１７１秒さらに加温した。加温後の混合物に第２試薬（Ｒ２）５０μＬを添加して凝固反応を開始させた。反応は３７℃で行った。Ｒ２を添加した検体（サンプル溶液）に波長６６０ｎｍの光を照射し、凝固反応による光学的変化量（散乱光強度変化量）を計測した。計測した凝固反応から凝固時間を求めた。凝固時間測定は、血液凝固自動分析装置ＣＰ３０００（積水メディカル株式会社製）を用いて行った。対照（基本処方）での凝固時間（ＡＰＴＴ）に対する試験試薬での凝固時間（ＡＰＴＴ）の変動率（％）を求めた［変動率（％）＝（試験試薬でのＡＰＴＴ）／対照でのＡＰＴＴ＊１００］。１００％未満の変動率は、凝固時間が短縮したことを表し、１００％を超える変動率は、凝固時間が延長したことを表す。
検体５０μＬをキュベット内にて３７℃で４５秒間加温した後、第１試薬（Ｒ１）５０μＬを添加して１７１秒さらに加温した。加温後の混合物に第２試薬（Ｒ２）５０μＬを添加して凝固反応を開始させた。反応は３７℃で行った。Ｒ２を添加した検体（サンプル溶液）に波長６６０ｎｍの光を照射し、凝固反応による光学的変化量（散乱光強度変化量）を計測した。計測した凝固反応から凝固時間を求めた。凝固時間測定は、血液凝固自動分析装置ＣＰ３０００（積水メディカル株式会社製）を用いて行った。対照（基本処方）での凝固時間（ＡＰＴＴ）に対する試験試薬での凝固時間（ＡＰＴＴ）の変動率（％）を求めた［変動率（％）＝（試験試薬でのＡＰＴＴ）／対照でのＡＰＴＴ＊１００］。１００％未満の変動率は、凝固時間が短縮したことを表し、１００％を超える変動率は、凝固時間が延長したことを表す。
結果（検体種ごとの変動率の平均値）を表５～表８に示す。表１～表４に記載の化合物を添加した試験試薬によって、FVIII、FIX、及びFXI欠乏検体の凝固時間が対照と比べて延長又は短縮した。
試験２
１）検体
以下の検体を用いた。
正常検体（正常ボランティア由来プール血漿、Ｎ＝３）
FVIII欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FIX欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FXI欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝３）
１）検体
以下の検体を用いた。
正常検体（正常ボランティア由来プール血漿、Ｎ＝３）
FVIII欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FIX欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝５）
FXI欠乏検体（FVIII欠乏症患者由来の検体、Ｎ＝３）
２）ＡＰＴＴ測定用試薬
２－１）基本処方
試験１と同じ処方、ただし第１試薬（Ｒ１）における硫酸銅５水和物の濃度を０．００７５～０．０２２５ｍｇ／ｍＬの範囲で変更。
２－１）基本処方
試験１と同じ処方、ただし第１試薬（Ｒ１）における硫酸銅５水和物の濃度を０．００７５～０．０２２５ｍｇ／ｍＬの範囲で変更。
２－２）試験試薬
・試験試薬５－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．００７５ｍｇ／ｍＬ）に、表９に記載の条件にてＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬６－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０２２５ｍｇ／ｍＬ）に、表１０に記載の条件にてＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬７－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０１５ｍｇ／ｍＬ）におけるアミノ酸（グリシン）を表１２に記載の条件に変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬２－１５：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０１５ｍｇ／ｍＬ）におけるアミノ酸（グリシン）をリシンに変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加（表２の対照２）を対照とした。
・試験試薬８－１：基本処方のＲ１における硫酸銅５水和物を表１３に記載の条件に変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬９－１：表１３に記載のとおり、試験試薬８－１における塩化亜鉛を塩化マンガン（II）４水和物に変更した。試験試薬８－１を対照とした。
・試験試薬５－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．００７５ｍｇ／ｍＬ）に、表９に記載の条件にてＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬６－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０２２５ｍｇ／ｍＬ）に、表１０に記載の条件にてＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬７－１：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０１５ｍｇ／ｍＬ）におけるアミノ酸（グリシン）を表１２に記載の条件に変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬２－１５：基本処方のＲ１（硫酸銅５水和物濃度：０．０１５ｍｇ／ｍＬ）におけるアミノ酸（グリシン）をリシンに変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加（表２の対照２）を対照とした。
・試験試薬８－１：基本処方のＲ１における硫酸銅５水和物を表１３に記載の条件に変更し、さらにＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＢＬ２０５を添加した。ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）非添加を対照とした。
・試験試薬９－１：表１３に記載のとおり、試験試薬８－１における塩化亜鉛を塩化マンガン（II）４水和物に変更した。試験試薬８－１を対照とした。
２－３）試薬調製及び凝固時間測定
試験１と同様の手順で、Ｒ１及びＲ２を調製、及び凝固時間（ＡＰＴＴ）を測定し、対照に対する試験試薬でのＡＰＴＴの変動率（％）を求めた。また、各試験試薬について、正常検体でのＡＰＴＴに対するＬＡ陽性検体又はヘパリン含有検体でのＡＰＴＴの変動率［正常検体に対する変動率（％）＝（凝固因子欠乏検体でのＡＰＴＴ）／（正常検体でのＡＰＴＴ）＊１００］を求めた。
試験１と同様の手順で、Ｒ１及びＲ２を調製、及び凝固時間（ＡＰＴＴ）を測定し、対照に対する試験試薬でのＡＰＴＴの変動率（％）を求めた。また、各試験試薬について、正常検体でのＡＰＴＴに対するＬＡ陽性検体又はヘパリン含有検体でのＡＰＴＴの変動率［正常検体に対する変動率（％）＝（凝固因子欠乏検体でのＡＰＴＴ）／（正常検体でのＡＰＴＴ）＊１００］を求めた。
結果を表９～１３に示す。表９～１０に示すとおり、金属塩化合物（硫酸銅５水和物）の濃度が異なる場合でも、重合体（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標））添加により、FVIII、FIX、及びFXI欠乏検体の凝固時間が対照と比べて延長した。ただし表１１のとおり、FVIII、FIX、及びFXI欠乏検体に対する試験試薬による凝固時間の延長の効果は、正常検体と比べて弱かった。具体的には、正常検体に対するＡＰＴＴ変動率は、FVIII欠乏検体で９５～１００％であり、FIX欠乏検体で９４～９９％であり、FXI欠乏検体で９３～１０２％であった。また表１２～１３の結果より、重合体と組み合わせるアミノ酸又は金属塩化合物の種類が異なる試薬も、いずれも同様にFVIII、FIX、及びFXI欠乏検体の凝固時間の延長効果を発揮することが示された。
Claims (13)
- ２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分とする、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤。
- 前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、請求項１記載の調節剤。
- 前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、請求項２記載の調節剤。
- アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに有効成分とする、請求項１記載の調節剤。
- 前記アミノ酸が、α－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、及びトリシンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４記載の調節剤。
- 前記金属塩化合物が、塩化マンガン（II）、塩化イットリウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（III）、硫酸カリウムアルミニウム、及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４記載の調節剤。
- 前記多糖類又は包接化合物が、デキストラン硫酸、シクロデキストリン硫酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４記載の調節剤。
- ２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体及びアミノ酸を含有する、活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬。
- 前記重合体が２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、疎水性基、アニオン性基、又はカチオン性基を有する他のモノマーとの共重合体である、請求項８記載の試薬。
- 前記共重合体が、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が３７～６０×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が０．５～３ｍ2／ｓであるか、又は、０．１重量％水溶液の２５℃での表面張力が７０～７５×１０-3Ｎ／ｍであり、かつ５重量％水溶液の２５℃での動粘度が２～５ｍ2／ｓである、請求項９記載の試薬。
- アミノ酸、金属塩化合物、及び多糖類又は包接化合物からなる群より選択される少なくとも１種をさらに含有する、請求項８記載の試薬。
- 血液検体と、請求項１～７のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は請求項８～１１のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定方法。
- 血液検体と、請求項１～７のいずれか１項記載の血液凝固時間調節剤又は請求項８～１１のいずれか１項記載の活性化部分トロンボプラスチン時間測定用試薬とを含有するサンプル溶液の血液凝固時間を測定することを含む、活性化部分トロンボプラスチン時間測定における凝固第VIII因子、第IX因子又は第XI因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節方法。
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