JP7436990B2 - カチオン性脂質を用いた心筋細胞へのトランスフェクション方法 - Google Patents
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Description
心筋細胞は出生と同時にその分裂能を喪失し、再生が困難である。したがって、近年、心筋梗塞、心筋炎または老化等を原因とする傷害心組織に対して、胚性幹細胞(ES細胞)や人工多能性幹細胞(iPS細胞)など多能性を有する細胞を分化誘導して得られる心筋細胞を移植する補充療法が注目されている。これら多能性幹細胞からの心筋細胞への分化誘導法が多数報告されている(特許文献1、特許文献2、特許文献3および非特許文献1)。しかし、移植用細胞として用いるためには、ソーティング等により心筋細胞の純度を高める必要がある。
[1]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを接触させる工程を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション方法。
[2]
前記核酸が、mRNAである、項1記載の方法。
[3]
前記mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、項2記載の方法。
[4]
前記mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、項2記載の方法。
[5]
前記(i)および(ii)の機能的な遺伝子が、それぞれ独立して、薬剤耐性遺伝子、蛍光タンパク質をコードする遺伝子、アポトーシス誘導遺伝子および自殺遺伝子からなる群から選択される1またはそれ以上の遺伝子である、項3または4記載の方法。
[6]
心筋細胞を含む細胞集団が、人工多能性幹細胞、胚性幹細胞またはその他の幹細胞から分化誘導された心筋細胞を含む細胞集団である、項1記載の方法。
[7]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを接触させる工程を含む、心筋細胞の精製方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心筋細胞の精製方法。
[8]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心室筋細胞を含む細胞集団とを接触させる工程を含む、心室筋細胞の精製方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心室筋細胞の精製方法。
[9]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを接触させる工程を含む、心筋細胞の製造方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心筋細胞の製造方法。
[10]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心室筋細胞を含む細胞集団とを接触させる工程を含む、心室筋細胞の製造方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心室筋細胞の製造方法。
[11]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション用組成物。
[12]
1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション用キット。
本明細書において、「トランスフェクション」とは、任意の物質を細胞の内部に導入することを意味する。細胞の内部には、少なくとも、細胞質内及び核内が包含される。
「~からなる(consist(s) of又はconsisting of)」とは、その語句に続くあらゆる要素を包含し、かつ、これに限定されることを意味する。したがって、「~からなる」という語句は、列挙された要素が要求されるか又は必須であり、他の要素は実質的に存在しないことを示す。「~から本質的になる」とは、その語句に続く任意の要素を包含し、かつ、その要素について本開示で特定された活性又は作用に影響しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「~から本質的になる」という語句は、列挙された要素が要求されるか又は必須であるが、他の要素は任意選択であり、それらが列挙された要素の活性又は作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、存在させる場合もあり、存在させない場合もあることを示す。
n1は、好ましくは3~5の整数である。
n2は、好ましくは0~2の整数である。
n3は、好ましくは0~2の整数である。
Lは、好ましくは-C(O)O-である。
Raは、好ましくは直鎖状C5-9アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基である。
Rbは、好ましくは直鎖状C4-8アルキル基である。
Rcは、好ましくは水素原子または直鎖状C4-7アルキル基である。
Rdは、好ましくは水素原子または直鎖状C3-6アルキル基である。
Reは、好ましくは直鎖状C3-6アルキル基である。
Rfは、好ましくは直鎖状C3-7アルキル基である。
化合物(I-A):n1が3~5の整数であり、n2が0であり、n3が0~2の整数であり、Lが-C(O)O-であり、Raが直鎖状C5-9アルキル基であり、Rbが直鎖状C4-8アルキル基であり、Rcが水素原子であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C3-7アルキル基である化合物。
化合物(I-B):n1が3~5の整数であり、n2が0または1であり、n3が0または1であり、Lが-C(O)O-であり、Raが直鎖状C5-9アルキル基であり、Rbが直鎖状C4-8アルキル基であり、Rcが直鎖状C5-7アルキル基であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C3-7アルキル基である化合物。
化合物(I-C):n1が3~5の整数であり、n2が0または1であり、n3が0~2の整数であり、Lが-C(O)O-であり、Raが直鎖状C5-9アルキル基であり、Rbが直鎖状C4-8アルキル基であり、Rcが水素原子であり、Rdが直鎖状C3-6アルキル基であり、Reが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C3-7アルキル基である化合物。
化合物(I-D):n1が3~5の整数であり、n2が0または1であり、n3が0~2の整数であり、Lが-C(O)O-であり、Raが、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基であり、Rbが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rcが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C2-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C2-7アルキル基である化合物。
化合物(a):n1が3または4であり、n2が0であり、n3が0または2であり、Lが-C(O)O-であり、Raが直鎖状C7アルキル基であり、Rbが直鎖状C6アルキル基であり、Rcが水素原子であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C5-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C6-7アルキル基である化合物。
化合物(b):n1が3~5の整数であり、n2が0または1であり、n3が0または1であり、Lが-C(O)O-であり、Raが直鎖状C6-7アルキル基であり、Rbが直鎖状C5-6アルキル基であり、Rcが直鎖状C5-6アルキル基であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C4-5アルキル基であり、Rfが直鎖状C5-6アルキル基である化合物。
化合物(c):n1が3~5の整数であり、n2が0であり、n3が2であり、Lが―C(O)O-であり、Raが直鎖状C5-9アルキル基であり、Rbが直鎖状C4-8アルキル基であり、Rcが水素原子であり、Rdが直鎖状C3-5アルキル基であり、Reが直鎖状C3-5アルキル基であり、Rfが直鎖状C3-5アルキル基である化合物。
化合物(d):n1が3~5の整数であり、n2が0または1であり、n3が0~2の整数であり、Lが-C(O)O-であり、Raが、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基であり、Rbが直鎖状C3-5アルキル基であり、Rcが直鎖状C3-5アルキル基であり、Rdが水素原子であり、Reが直鎖状C3-6アルキル基であり、Rfが直鎖状C3-7アルキル基である化合物。
ステロール類(例えば、コレステロール、コレステロールエステル、コレステロールヘミコハク酸など);
リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン(例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジリノレノイルホスファチジルコリン、MC-1010(NOF CORPORATION)、MC-2020(NOF CORPORATION)、MC-4040(NOF CORPORATION)、MC-6060(NOF CORPORATION)、MC-8080(NOF CORPORATION)など)、ホスファチジルセリン(例えば、ジパルミトイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルセリンなど)、ホスファチジルエタノールアミン(例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルエタノールアミンなど)、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸など);および
ポリエチレングリコール脂質(PEG脂質)(例えば、PEG-DAA、PEG-DAG、PEG-phospholipid cunjugate、PEG-Cer、PEG-cholesterol、PEG-C-DOMG、2KPEG-CMG、GM-020(NOF CORPORATION)、GS-020(NOF CORPORATION)、GS-050(NOF CORPORATION)など)
からなる群より選ばれる少なくとも1種を用いることができる。本発明では、構造脂質として、ステロール類(特に、コレステロール)、リン脂質(特に、ホスファチジルコリン)およびポリエチレングリコール脂質の3種全てを用いることが好ましい。
(i)心筋細胞(または心筋細胞サブタイプ)で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞(または心筋細胞サブタイプ)特異的なmiRNA応答性mRNA;
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA。
工程1:細胞非接着性容器内において、対象細胞を含む細胞集団への本発明の組成物のトランスフェクションが可能な条件下で、対象細胞を含む細胞集団の凝集体を形成する工程(以下「凝集体形成工程」と呼ぶこともある。);
工程2:前記組成物がトランスフェクションされた細胞集団の中から、前記組成物に含まれている核酸の細胞内での機能に基づいて、対象細胞を選別する工程(以下「選別工程」と呼ぶこともある。)。
工程1-1:細胞非接着性容器内において、本発明の組成物およびマイクロキャリアの存在下で、対象細胞を含む細胞集団を培養し、本発明の組成物に含まれる核酸が導入された細胞と前記マイクロキャリアとからなる凝集体を形成する工程(以下「凝集体形成工程第1実施形態」と呼ぶこともある。);
工程1-2:細胞非接着性容器内において、本発明の組成物の存在下で、対象細胞を含む細胞集団を培養し、本発明の組成物に含まれる核酸が導入された細胞からなる凝集体を形成する工程(以下「凝集体形成工程第2実施形態」と呼ぶこともある。)。
工程A:多能性幹細胞(集団)の対象細胞への分化を誘導する工程;
工程B:工程Aによる分化誘導後の細胞(集団)を分散させる工程。
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチル、酢酸イソプロピルエステルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムなど。
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atmospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
MALDI:Matrix-assisted laser desorption/ionization、マ卜リックス支援レーザー脱離イオン化
TOFMS:Time-of-flight mass spectrometry、飛行時間型質量分析
CHCA:α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DMAP:4-ジメチルアミノビリジン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン
A) 2-ヘプチルノナン酸メチルエステル
窒素気流氷冷下、60% 水素化ナトリウム(ミネラルオイル含有)(3.78 g)の脱水DMF(100 mL)懸濁液を10分間撹拌した。その後、マロン酸ジメチル(5.0 g)を10℃以下で滴下した。同温度で10分間撹拌した後、1-ヨードヘプタン(18.3 mL)を滴下し、室温まで昇温した。4時間後、反応混合物に6N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMSO (75 mL)に溶解し、水(0.68 mL)、塩化リチウム(3.21 g)添加し、165℃に昇温した。同温度で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(8.14 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.90 (6 H, m), 1.20 - 1.32 (20 H, m), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 1.54 - 1.62 (2 H, m), 2.33 (1 H, tt, J = 9.0, 5.4 Hz), 3.67 (3 H, s)
窒素気流氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(2.15 g)の脱水THF(92 mL)懸濁液に、2-ヘプチルノナン酸メチルエステル(7.67 g)の脱水THF(50 mL)溶液を滴下し、10℃以下で1時間撹拌した。その後室温に昇温し、3時間撹拌した。再度10℃以下に冷却した後、硫酸ナトリウム・10水和物を少しずつ添加した。酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して、標題化合物(6.91 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.91 (6 H, m), 1.16 - 1.34 (25 H, m), 1.41 - 1.49 (1 H, m), 3.54 (2 H, t, J = 5.2 Hz)
窒素気流下、塩化オキザリル(4.9 mL)のジクロロメタン(30 mL)溶液を-70℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(6.1 mL)のジクロロメタン(30 mL) 溶液を-60℃以下を保持しながら滴下した。-70℃で15分撹拌後、2-ヘプチルノナン-1-オール(6.9 g)のジクロロメタン(25 mL)溶液を-60℃以下を保持しながら滴下した。-70℃で2時間撹拌後、トリエチルアミン(23.8 mL)を加え室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液操作を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.06 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.92 (6 H, m), 1.19 - 1.33 (20 H, m), 1.37 - 1.47 (2 H, m), 1.56 - 1.65 (2 H, m), 2.18 - 2.25 (1 H, m), 9.55 (1 H, d, J = 3.2 Hz)
窒素気流氷冷下、60% 水素化ナトリウム(ミネラルオイル含有)(1.4 g)の脱水THF(70mL)懸濁液を10分間撹拌した。その後、エチル(ジエトキシフォスフォリル)アセタート(16.8 g)を10℃以下で滴下した。同温度で10分間撹拌した後、2-ヘプチルノナナール(6.0 g)の脱水THF(60 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温した。しばらく撹拌した後、50℃に昇温した。6時間撹拌後、反応混合物を5℃以下にして水を添加した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (6 H, t, J=6.0 Hz), 1.16 - 1.34 (25 H, m), 1.37 - 1.45 (2 H, m) 2.07 - 2.15 (1 H, m), 4.19 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 5.75 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=16.0, 10.0 Hz)
エチル-4-ヘプチルウンデカ-2-エノアート(5.40 g)のエタノール(100 mL)溶液に、10%Pd炭素(1.08 g)を室温で加え、水素雰囲気下、20時間撹拌した。反応後、Pd炭素をろ過除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.38 mL)のエタノール(20 mL)溶液を加え、60℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、6N塩酸で酸性にした。残渣をヘキサンで希釈し、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(4.73 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (6 H, t, J = 7.5 Hz), 1.17 - 1.41 (25 H, m), 1.16 - 1.34 (2 H, m), 2.22 - 2.34 (2 H, m)
2, 2-ビス(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオ一ル(5.0 g)、1H-イミダゾ一ル(2.5 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(5.1 g)のDMF(10 mL)溶液を室温で加えた。18時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で3回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.4 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9 H, s), 2.34 (3 H, t, J = 5.5 Hz), 3.67 (2H,s), 3.74 (6 H, d, J = 5.7 Hz), 7.39 - 7.48 (6 H, m), 7.63 - 7.67 (4 H, m)
2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール(3.5 g)、2,2-ジメトキシプロパン(1.5 g)のアセトン(35 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(89 mg)を室温で加えた。2時間撹拌後、反応混合物に希アンモニア水を加え中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.7 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9 H, s), 1.27 (3 H, s), 1.41 (3 H, s), 2.12 - 2.18 (1 H, m), 3.69 - 3.78 (8 H, m), 7.38 - 7.47 (6 H, m), 7.65 - 7.69 (4 H, m)
(5-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(3.56 g)、DMAP(1.37 g)および4-ヘプチルウンデカン酸(3.18 g)のDMF(30 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.47 g)を50℃で加えた。6時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(6.15 g)のTHF(20mL)溶液に、TBAFのTHF溶液(1M, 10.3 mL)を室温で加えた。4時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.34 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (6 H, t, J = 6.9 Hz), 1.22 - 1.32 (25 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.57 - 1.62 (2 H, m), 2.30 - 2.35 (2 H, m), 3.48 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 3.71 - 3.73 (4 H, m), 4.25 (2 H, s)
(5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4-ヘプチルウンデカノアート(1.2 g)、DMAP(0.94 g)および5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸塩酸塩(0.74 g)のDMF(30 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.94 g)を40℃で加えた。4時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.37 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (6 H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 - 1.32 (25 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.45 - 1.52 (2 H, m), 1.54 - 1.67 (4 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.23 - 2.31 (4 H, m), 2.35 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.75 (4 H, s), 4.11 (2 H, s), 4.12 (2 H, s)
(5-(((5-ジメチルアミノ)ペンタノイル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4-ヘプチルウンデカノアート(1.37 g)に酢酸(6.85 mL)、水(3.43 mL)を加えて、70℃で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、2時間撹拌した。水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(400 mg)に、DMAP(478 mg)およびオクタン酸(327 mg)のDMF(4 mL)溶液を加えた後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(478 mg)を50℃で加えた。4時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.91 (12 H, m), 1.15 - 1.34 (45 H, m), 1.45 - 1.52 (2 H, m), 1.53 - 1.66 (4 H, m), 2.20 (6 H, s), 2.23 - 2.36 (10 H, m), 4.11 (8 H, s)
A) 2-ヘキシルオクタン酸
窒素気流氷冷下、60% 水素化ナトリウム(ミネラルオイル含有)(3.78 g)の脱水DMF(90 mL)懸濁液を10分間撹拌した。その後、マロン酸ジメチル(5.0 g)を10℃以下で滴下した。同温度で10分間撹拌した後、1-ヨードヘキサン(16.8 mL)を滴下し、室温まで昇温した。8時間後、反応混合物に酢酸(1 mL)添加した後、酢酸エチルで希釈し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をEtOH (80 mL)に溶解し、8N 水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)加えて、60℃で6時間撹拌した。6N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を160℃で1.5時間加熱し、室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.45 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.92 (6 H, m), 1.22 - 1.35 (16 H, m), 1.38 - 1.52 (2 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 2.34 (1 H, ddd, J=8.7, 5.4, 3.3 Hz)
2, 2-ビス(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオ一ル(506 g)の水(2.0 L)溶液を50℃で撹拌した。濃塩酸(18 mL)を加え、p-メトキシベンズアルデヒド(474 mL)を30℃付近で3時間かけて滴下した。その後、反応液を25℃にし、5時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液(120 mL)を加え、1時間撹拌した。結晶をろ過し、水で洗浄した後、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(769 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 3.67 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.77 (2 H, d, J = 11.3 Hz), 3.88 (2 H, t, J = 11.3 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.62 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (1 H, s), 6.90 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
(2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキサン-5,5-ジイル)ジメタノール(2.00 g)、2,2-ジメトキシプロパン(2.46 g)のDMF(8 mL)溶液に、ピリジニウム p-トルエンスルホナート(20 mg)を室温で加えた。4時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マウネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物(1.62 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (6 H, s), 3.33 (2 H, s), 3.63 (2 H, d, J = 11.7 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.99 (2 H, s), 4.12 (2 H, d, J = 11.7 Hz), 5.37 (1 H, s), 6.90 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
9-(4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチル-2,4,8,10-テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン(22.0 g)のトルエン(200 mL)懸濁溶液に1.5M DIBAL-H溶液(60 mL)を5~20℃で滴下し、15℃で3時間撹拌した。メタノール(22 mL)を添加した後、2N 水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)、4N 水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を順に滴下した。1.5時間攪拌した後、トルエン層を分取し、5%食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(14.7 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (3 H, s), 1.29 (3 H, s), 3.35 (2 H, s), 3.39 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 3.61 (4 H, s), 3.74 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 4.59 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (2 H, d like, J = 7.5 Hz), 7.24 (2 H, d like, J = 7.5 Hz)
(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(2.00 g)、DMAP(412 mg)およびオクタン酸(1.27 g)のDMF(20 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.94 g)を50℃で加えた。4時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.78 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.91 (3 H, m), 1.22 - 1.33 (8 H, m), 1.40 (6 H, s), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 2.26 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.39 (2 H, s), 3.68 - 3.74 (2 H, m), 3.76 - 3.80 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 4.42 (2 H, s), 6.87 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 - 7.24 (2 H, m)
(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチルオクタノアート(754 mg)のTHF(6 mL)溶液に1N 塩酸(6 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液または2N 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)加えた後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。この一連の操作を、脱保護が完了するまで4回繰り返した。反応完結後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(608 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 - 1.30 (9 H, m), 1.40 - 1.50 (2 H, m), 2.22 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 3.31 (2 H, s), 3.39 (4 H, d, J = 5.4 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.95 (2 H, s), 4.35 (2 H, s), 4.43 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 6.89 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 6.6 Hz)
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)プロピル オクタノアート(2.0 g)、DMAP(0.64 g)および2-ヘキシルオクタン酸(2.63 g)のDMF(20 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.41 g)を室温で加えた。室温で15時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.48 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.91 (15 H, m), 1.19 - 1.33 (42 H, m), 1.37 - 1.47 (4 H, m), 1.51 - 1.61 (4 H, m), 2.24 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 2.32 (2 H, br t, J = 5.4 Hz), 3.41 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.08 - 4.16 (6 H, m), 4.39 (2 H, s), 6.86 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
2-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2-((オクタノイルオキシ)メチル)プロパン-1,3-ジイル ビス(2-ヘキシルオクタノアート)(3.48 g)のエタノール(30 mL)溶液に、10%Pd炭素(280 mg)を室温で加え、水素雰囲気下で7時間撹拌した。反応後、Pd炭素をろ過除去した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.68 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.91 (15 H, m), 1.19 - 1.33 (42 H, m), 1.41 - 1.51 (4 H, m), 1.54 - 1.63 (4 H, m), 2.30 - 2.38 (4 H, m), 2.61 - 2.64 (1 H, m), 3.48 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 - 4.14 (6 H, m)
2-(ヒドロキシメチル)-2-((オクタノイルオキシ)メチル)プロパン-1,3-ジイル ビス(2-ヘキシルオクタノアート)(600 mg)、DMAP(54 mg)および6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸(280 mg)のDMF(6 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(303 mg)を室温で加えた。40℃で15時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(513 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.92 (15 H, m), 1.19 - 1.34 (42 H, m), 1.39 - 1.50 (6 H, m), 1.52 - 1.73 (8 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.21 - 2.35 (8 H, m), 4.10 (8 H, s)
A) エチル 3-ブチルヘプタ-2-エノアート
窒素気流氷冷下、60% 水素化ナトリウム(ミネラルオイル含有)(3.94 g)の脱水THF (100 mL)懸濁液を10分間撹拌した。その後、エチル(ジエトキシフォスフォリル)アセタート(23.7 g)を10℃以下で滴下した。同温度で10分間撹拌した後、ノナン-5-オン(10.0 g)を添加し室温まで昇温した。しばらく撹拌した後、50℃に昇温した。10時間撹拌後、反応混合物を5℃以下にして水を添加した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.47 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (6 H, td, J = 7.3, 3.2 Hz), 1.25 - 1.47 (11 H, m), 2.14 (2 H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 2.57 - 2.62 (2 H, m), 4.14 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.62 (1 H, s)
エチル 3-ブチルヘプタ-2-エノアート(5.80 g)のエタノール(25 mL)溶液に、10%Pd炭素(1.50 g)を室温で加え、水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応後、Pd炭素をろ過除去した後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(5.49 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.93 (6 H, m), 1.21 - 1.33 (15 H, m), 1.80 - 1.88 (1 H, m), 2.22 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.1 Hz)
窒素気流下、ジイソプロピルアミン(11.8 mL)の脱水THF(59 mL)溶液を-10℃に冷却し、1.6M n-BuLiヘキサン溶液(35.2 mL)をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を0℃にして10分間撹拌した。再度-10℃に冷却し、エチル 3-ブチルヘプタノアート(5.49 g)の脱水THF(16 mL)溶液を滴下し、-5℃付近で30分間撹拌する。その後、1-ヨードブタン(9.43 g)を滴下し、しばらく撹拌した後室温にした。3時間撹拌後、6N塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.57 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.93 (9 H, m), 1.17 - 1.41 (20 H, m), 1.51 - 1.65 (2 H, m), 2.34 (1 H, ddd, J = 10.6, 6.5, 3.8 Hz), 4.07 - 4.19 (2 H, m)
窒素気流氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(1.54 g)の脱水THF(66 mL)懸濁液に、エチル 2,3-ジブチルヘプタノアート(5.50 g)の脱水THF(10 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、10分撹拌し室温に戻した。2時間撹拌後、5℃以下に冷却し、硫酸ナトリウム・10水和物を少量ずつ添加した。発泡が見られなくなった後、酢酸エチルで希釈して不溶物をセライトろ過した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(4.67 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.93 (9 H, m), 1.12 - 1.34 (19 H, m), 1.37 - 1.46 (1 H, m), 1.47 - 1.61 (1 H, m), 3.49 - 3.62 (2 H, m)
窒素気流下、2,3-ジブチルヘプタン-1-オール(4.60 g)およびDBU(6.02 mL)のジクロロメタン(46 mL)溶液を-10℃に冷却し、N-tert-ブチルベンゼンスルフィンイミドイル クロリド(6.52 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を-5℃以下を保持しながら滴下した。-10℃で3時間撹拌後、1N塩酸で酸性にした。分液操作を行った後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (4.11 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.96 (9 H, m), 1.15 - 1.39 (16 H, m), 1.52 - 1.60 (1 H, m), 1.62 - 1.74 (2 H, m), 2.22 - 2.27 (1 H, m), 9.64 (1 H, d, J = 2.8 Hz)
窒素気流氷冷下、60% 水素化ナトリウム(ミネラルオイル含有)(1.0 g)の脱水THF(41 mL)懸濁液を10分間撹拌した。その後、エチル(ジエトキシフォスフォリル)アセタート(6.10 g)を10℃以下で滴下した。同温度で10分間撹拌した後、2,3-ジブチルヘプタナール(4.10 g)の脱水THF(8 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温した。しばらく撹拌した後、50℃に昇温した。5時間撹拌後、反応混合物を5℃以下にして水を添加した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.14 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.97 (9 H, m), 1.14 - 1.38 (22 H, m), 2.16 - 2.30 (1 H, m), 4.10 - 4.22 (2 H, m), 5.72 - 5.78 (1 H, m), 6.80 (1 H, dd, J = 15.6, 9.6 Hz)
エチル 4,5-ジブチルノン-2-エノアート(4.10 g)および8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.1 mL)のエタノール(30 mL)溶液を60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1N塩酸で酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.80 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 0.93 (9 H, m), 1.06 - 1.47 (19 H, m), 2.16 - 2.33 (1 H, m), 5.75 - 5.80 (1 H, m), 6.92 (1 H, dd, J = 15.8, 9.8 Hz)
(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(600 mg)、DMAP(240 mg)および4,5-ジブチルノン-2-エノン酸(706 mg)のDMF(4 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(582 mg)を室温で加えた。一晩撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF(12 mL)に溶解させた後、1N塩酸(6 mL)を加えて3日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(870 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.93 (9 H, m), 1.13 - 1.36 (18 H, m), 1.40 - 1.47 (1 H, m), 2.21 (1 H, dt, J = 9.3, 4.8 Hz), 2.69 (2 H, td, J = 6.6, 2.5 Hz), 3.48 (2 H, s), 3.55 - 3.67 (4 H, m), 3.80 - 3.82 (3 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 4.45 (2 H, s), 5.74 - 5.79 (1 H, m), 6.82 - 6.91 (3 H, m), 7.21 - 7.25 (2 H, m)
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)プロピル-4,5-ジブチルノン-2-エノアート(870 mg)、DMAP(210 mg)およびオクタン酸(545 mg)のDMF(6 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(757 mg)を室温で加えた。60℃で4時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.26 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.93 (15 H, m), 1.13 - 1.45 (35 H, m), 1.52 - 1.61 (4 H, m), 2.17 - 2.31 (5 H, m), 3.43 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.10 - 4.22 (6 H, m), 4.40 (2 H, s), 5.73 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 6.78 - 6.90 (3 H, m), 7.19 (2 H, d, J = 7.9 Hz)
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2,2-ビス((オクタノイルオキシ)メチル)プロピル -4,5-ジブチルノン-2-エノアート(1.26 g)のエタノール(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)の混合溶液に、10%Pd炭素(110 mg)を室温で加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応後、Pd炭素をろ過除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣(500 mg)、DMAP(95 mg)および5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸塩酸塩(170 mg)のDMF(4 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(194 mg)を室温で加えた。50℃で7時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.91 (15 H, m), 1.09 - 1.31 (37 H, m), 1.42 - 1.52 (2 H, m), 1.54 - 1.66 (6 H, m), 1.76 - 1.97 (1 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.24 - 2.35 (10 H, m), 4.07 - 4.13 (8 H, m)
A) エチル 4,5-ジブチルノナノアート
エチル 4,5-ジブチルノン-2-エノアート(2,50 g)のエタノール(20 mL)溶液に、10%Pd炭素(0.54 g)を室温で加え、水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応後、Pd炭素をろ過除去した後、溶媒を減圧下留去し標題化合物(2.49 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 1.00 (9 H, m), 1.10 - 1.33 (23 H, m), 1.46 - 1.63 (2 H, m), 2.19 - 2.36 (2 H, m), 4.06 - 4.19 (2 H, m)
エチル 4,5-ジブチルノナノアート(2.49 g)および8N 水酸化ナトリウム水溶液(3.55 mL)のエタノール(12.5 mL)溶液を60℃で7時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1N塩酸で酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.36 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.94 (9 H, m), 0.95 - 1.33 (20 H, m), 1.49 (1 H, ddt, J = 13.7, 9.3, 6.8, 6.8 Hz), 1.56 - 1.74 (1 H, m), 2.26 - 2.42 (2 H, m)
(5-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(800 mg)、DMAP(306 mg)および4,5-ジブチルノナノン酸(678 mg)のDMF(8 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(555 mg)を室温で加えた。50℃で8時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。この化合物のTHF(4 mL)溶液に、TBAFのTHF溶液(1M, 2.32 mL)を室温で加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(680 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (9 H, t, J = 6.8 Hz), 1.09 - 1.31 (20 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.45 - 1.54 (1 H, m), 1.57 - 1.62 (1 H, m), 2.29 - 2.37 (3 H, m), 3.48 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 3.70 - 3.75 (4 H, m), 4.25 (2 H, d, J = 1.9 Hz)
(5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4,5-ジブチルノナノアート(680 mg)、DMAP(388 mg)および5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸塩酸塩(576 mg)のDMF(7 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(669 mg)を室温で加えた。50℃で7時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(740 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (9 H, t, J = 6.9 Hz), 1.09 - 1.31 (21 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.48 (3 H, dt, J = 15.1, 7.6 Hz), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.22 - 2.32 (4 H, m), 2.35 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (4 H, s), 4.09 - 4.13 (4 H, m)
(5-(((5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4,5-ジブチルノナノアート(1.68 g)に酢酸(8.4mL)と水(4.2 mL)を加え75℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて2時間撹拌した。有機層を飽和水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣(700 mg)、DMAP(497 mg)およびデカン酸(701 mg)のDMF(7 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(859 mg)を室温で加えた。50℃で7時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/メタノール及びNH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(405 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.93 (15 H, m), 1.10 - 1.32 (44 H, m), 1.40 - 1.54 (3 H, m), 1.54 - 1.66 (7 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.23 - 2.35 (10 H, m), 4.11 (8 H, s)
(5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル 4,5-ジブチルノナノアート(0.50 g)のテトラヒドロフラン溶液(7.5 mL)に1,1-カルボニルジイミダゾール(0.28 g)を室温で加えた。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで希釈し、不溶物を除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(10 mL)、(4-アミノブチル)ジメチルアミン(0.20 g)、トリエチルアミン(0.24 mL)を室温で加えた。20時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸(3.3 mL)、水(1.7 mL)を加え、65℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣に、N, N-ジメチルホルムアミド(4 mL)、DMAP(61 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(288 mg)、オクタン酸(0.19 mL)を加えた。60℃で3時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水、食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(215 mg)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (15 H, t, J = 7.09 Hz) 1.10 - 1.33 (32 H, m) 1.40 - 1.62 (14 H, m) 2.21 (6 H, s) 2.25 - 2.32 (8 H, m) 3.16 (2 H, m) 4.10 (8 H, s) 5.84 (1 H, m)
A) (5-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル (9Z)-ヘキサデカ-9-エノアート
窒素雰囲気下、(5-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(1.50 g)、DMAP(0.49 g)およびパルミトレイン酸(1.01 g)のDMF(15 mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.83 g)を50℃で加えた。21時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.94 (3 H, m), 1.01 - 1.10 (9 H, m), 1.24 - 1.35 (16 H, m), 1.40 (6 H, d, J = 10.3 Hz), 1.52 - 1.61 (2 H, m), 1.97 - 2.07 (4 H, m), 2.25 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 3.66 (2 H, s), 3.77 (4 H, q, J = 11.8 Hz), 4.18 (2 H, s), 5.35 (2 H, ddd, J = 5.8, 3.4, 2.7 Hz), 7.36 - 7.47 (6 H, m), 7.65 - 7.69 (4 H, m)
窒素雰囲気下、(5-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル (9Z)-ヘキサデカ-9-エノアート(2.11 g)に酢酸(10.6 mL)、水(5.3 mL)を加え、75℃で8時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣(1.95 g)を得た。窒素雰囲気下、残査(0.95 g)を秤量し、DMF(9.5 mL)溶液に溶解した後、DMAP(0.42 g)および3-ブチルヘプタン酸(0.64 g)を添加してしばらく撹拌した。その後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.69 g)を50℃で加えた。6時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.93 (15 H, m), 1.05 (9 H, s), 1.18 - 1.37 (40 H, m), 1.51 - 1.60 (2 H, m), 1.78 (2 H, br d, J = 5.2 Hz), 1.97 - 2.07 (4 H, m), 2.17 - 2.26 (6 H, m), 3.63 (2 H, s), 4.10 - 4.17 (6 H, m), 5.35 (2 H, ddd, J = 5.6, 3.5, 2.2 Hz), 7.35 - 7.48 (6 H, m), 7.60 - 7.65 (4 H, m)
3-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)-2,2-ビス(((3-ブチルヘプタノイル)オキシ)メチル)プロピル (9Z)-ヘキサデカ-9-エノアート(0.71 g)のTHF(2.1 mL)溶液に、TBAFのTHF溶液(1M, 0.9 mL)を室温で加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残査をDMF(5.3 mL)溶液に溶解した後、DMAP(0.14 g)および4-(ジメチルアミノ)ブタン酸塩酸塩(0.19 g)を添加してしばらく撹拌した。その後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.24 g)を50℃で加えた。8時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.85 - 0.94 (15 H, m), 1.20 - 1.37 (40 H, m), 1.55 - 1.66 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.97 - 2.08 (4 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.22 - 2.39 (10 H, m), 4.08 - 4.17 (8 H, m), 5.35 (2 H, ddd, J = 5.6, 3.5, 2.1 Hz)
脂質混合物(各カチオン性脂質:DPPC:Cholesterol:GM-020 = 60:10.6:28:1.4, モル比)を、90% EtOH、10% 水に溶解して、8.5 mg/mlの脂質溶液を得た。GFP mRNA(TriLink)は10mM 2-モルホリノエタンスルホン酸 (MES) 緩衝液pH4.0に溶解して0.22 mg/ mlの核酸溶液を得た。得られた脂質溶液および核酸溶液を、室温で、Nanoassemblr装置 (Precision Nanosystems)によって、流速比 3 ml/min : 6 ml/minで混合し、組成物を含む分散液を得た。得られた分散液は、Slyde-A-Lyzer (20kの分画分子量、Thermo scientific) を用いて水に対して室温で1時間、PBSに対して4℃で48時間透析を行った。続いて、0.2 μmのsyringe filter (Iwaki) を用いてろ過を行い、4℃に保存した。得られたGFP mRNA含有LNPの分析結果を下表に示した。以下、組成物中の脂質粒子の粒子径は、動的光散乱測定技術に基づく粒子径測定装置、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)を用い、自己相関関数のキュムラント解析によりZ平均粒子径として算出した。
合成例8の化合物を用いる代わりに合成例10の化合物を用いたこと以外は調製例8と同様にしてLNPを調製した。得られたGFP mRNA含有LNPの分析結果を下表に示した。
合成例8の化合物を用いる代わりに合成例11の化合物を用いたこと以外は調製例8と同様にしてLNPを調製した。得られたGFP mRNA含有LNPの分析結果を下表に示した。
transfection
本実施例では、iPSCから分化誘導した細胞に、EGFP mRNAを含有したLNPを添加してその導入効率を確認した。
iMatrix-511(Nippi)でコートした10cmディッシュを用い、StemFit AK03N(AJINOMOTO)で維持培養したiPSC(Ff-I14s04、京都大学iPS細胞研究所から入手)をStempro Accutase(Thermo Fisher Scientific)で5分程度処理後、ピペッティングによりシングルセルへと解離した。遠心分離(1,000 rpm, 5 min)により培地を除去し、得られた細胞を、30mLバイオリアクター1本(ABLE)あたり1×107 cells播種して、StemFit AK03NからC液を除いた培地(AJINOMOTO AK03NのA液400 mLおよびB液100 mLの計500 mL)に1% L-グルタミン、トランスフェリン150 μg/mL、アスコルビン酸50 μg/mL(sigma)、モノチオグリセロール4×10-4 M、10 μM Rock inhibitor(Y-27632)、2 ng/mL BMP4(R&D)および0.5% Matrigel(Growth Factor Reduced)を添加し、37℃、5%酸素条件下にて培養(55 rpm、浮遊撹拌培養法)して、胚様体を形成させた(0日目)。翌日(1日目)、10 μg/mLのアクチビンAを45 μL(最終濃度15 ng/mL)、10 μg/mLのbFGFを15 μL(最終濃度5 ng/mL)および10 μg/mLのBMP4を54μL(最終濃度20 ng/mL)をバイオリアクター中へ添加し、37℃、5%酸素条件にてさらに2日間培養した。続いて(3日目)、得られた胚様体を50 mL遠沈管に回収して遠心分離に供した(200 g、1 min)後、培地を除去し、StemFit AK03NからC液を除いた培地(AJINOMOTO AK03NのA液400 mLおよびB液100 mLの計500 mL)に1% L-グルタミン、トランスフェリン150 μg/mL、アスコルビン酸50 μg/mL(sigma)、モノチオグリセロール4×10-4 M、10 ng/mL VEGF、1μM IWP-3、0.6 μM Dorsomorphinおよび5.4 μM SB431542を添加した培地中で、37℃、5%酸素条件下(55 rpm、浮遊撹拌培養法)で、3日間培養した。
分化誘導開始から15日目の胚様体を、100 μg/ml Liberase (ROCHE)で1時間処理し、D-PBS(-)溶液(Wako社)でwash後、TrypLE select (Thermo Fisher Scientific)で10分間処理した。その後、1%L-グルタミン、トランスフェリン150 μg/mL、アスコルビン酸50 μg/mL(sigma)、モノチオグリセロール4×10-4 Mおよび5 ng/mL VEGFを添加したStemFit AK03NからC液を除いた培地(AJINOMOTO AK03NのA液400 mLおよびB液100 mLの計500 mL)を等量加え、ピペッティングによりシングルセルへと解離した。遠心分離(1,000 rpm, 5 min)により培地を除去し、得られた細胞を1x106 cells/mlになるよう1%L-グルタミン、トランスフェリン150 μg/mL、アスコルビン酸50 μg/mL(sigma)、モノチオグリセロール4×10-4 Mおよび5 ng/mL VEGFを添加したStemFit AK03NからC液を除いた培地(AJINOMOTO AK03NのA液400 mLおよびB液100 mLの計500 mL)に懸濁し調整した。細胞懸濁液をフィブロネクチン(Sigma)コートした12 well plateに1 ml/wellで播種した。
トランスフェクション翌日、顕微鏡(Keyence, BZ-X710)にてGFP発現の観察を行った(図1)。続いて導入効率を解析するために、細胞をトリプシン/EDTA(Thermo Fisher Scientific)で3~4分処理し、50% FBS(Thermo Fisher Scientific)入りIMDM(Thermo Fisher Scientific)溶液を等量加えて、軽くピペッティングした後、15 mL遠沈管に回収して遠心分離した(1,000 rpm, 5 min)。上清を除去後、2% FBS(Thermo Fisher Scientific)入りD-PBS(-)溶液(Wako社)に懸濁し、フローサイトメトリー(BD, FACS Aria Fusion)を用いてGFP陽性細胞の割合を確認した(図2)。
配列番号17:配列番号2で表されるhas-miR-22-5pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号18:配列番号3で表されるhas-miR-133aに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号19:配列番号4で表されるhas-miR-133bに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号20:配列番号5で表されるhas-miR-143-3pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号21:配列番号6で表されるhas-miR-145-3pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号22:配列番号7で表されるhas-miR-208a-3pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号23:配列番号8で表されるhas-miR-208b-3pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号24:配列番号9で表されるhas-miR-490-3pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号25:配列番号10で表されるhas-miR-490-5pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号26:配列番号11で表されるhas-miR-499a-5pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号27:配列番号12で表されるhas-miR-1271-5pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号28:配列番号13で表されるhas-miR-3907に対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号29:配列番号14で表されるhas-miR-4324に対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
配列番号30:配列番号15で表されるhas-let-7e-5pに対応する、標準的な心筋細胞特異的miRNA認識配列である。
Claims (18)
- 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを、ex vivoまたはin vitroで接触させる工程を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション方法。 - 前記核酸が、mRNAである、請求項1記載の方法。
- 前記mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、請求項2記載の方法。 - 前記mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、請求項2記載の方法。 - 前記(i)および(ii)の機能的な遺伝子が、それぞれ独立して、薬剤耐性遺伝子、蛍光タンパク質をコードする遺伝子、アポトーシス誘導遺伝子および自殺遺伝子からなる群から選択される1またはそれ以上の遺伝子である、請求項3または4記載の方法。
- 心筋細胞を含む細胞集団が、人工多能性幹細胞、胚性幹細胞またはその他の幹細胞から分化誘導された心筋細胞を含む細胞集団である、請求項1記載の方法。
- 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを、ex vivoまたはin vitroで接触させる工程を含む、心筋細胞の精製方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心筋細胞の精製方法。 - 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心室筋細胞を含む細胞集団とを、ex vivoまたはin vitroで接触させる工程を含む、心室筋細胞の精製方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心室筋細胞の精製方法。 - 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心筋細胞を含む細胞集団とを、ex vivoまたはin vitroで接触させる工程を含む、心筋細胞の製造方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心筋細胞の製造方法。 - 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)mRNA
を含む組成物と、心室筋細胞を含む細胞集団とを、ex vivoまたはin vitroで接触させる工程を含む、心室筋細胞の製造方法であって、ここで該mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、心室筋細胞の製造方法。 - 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション用組成物。 - 前記核酸が、mRNAである、請求項11記載の組成物。
- 前記mRNAが、
(i)心筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、請求項12記載の組成物。 - 前記mRNAが、
(i)心室筋細胞で特異的に発現しているmiRNAによって特異的に認識される塩基配列、および機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含む、心室筋細胞特異的なmiRNA応答性mRNA、および/または
(ii)機能的な遺伝子をコードする塩基配列を含むmRNA
を含む、請求項12記載の組成物。 - 前記(i)および(ii)の機能的な遺伝子が、それぞれ独立して、薬剤耐性遺伝子、蛍光タンパク質をコードする遺伝子、アポトーシス誘導遺伝子および自殺遺伝子からなる群から選択される1またはそれ以上の遺伝子である、請求項13または14記載の組成物。
- 心筋細胞を含む細胞集団が、人工多能性幹細胞、胚性幹細胞またはその他の幹細胞から分化誘導された心筋細胞を含む細胞集団である、請求項11記載の組成物。
- 心疾患の治療用に使用される、請求項11記載の組成物。
- 1)式(I):
Lは、-C(O)O-または-NHC(O)O-を、
Raは、直鎖状C5-13アルキル基、直鎖状C13-17アルケニル基または直鎖状C17アルカジエニル基を、
Rbは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rcは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Rdは、水素原子または直鎖状C2-9アルキル基を、
Reは、直鎖状C2-9アルキル基を、
Rfは、直鎖状C2-9アルキル基を示す。]
で表される化合物又はその塩、
2)構造脂質、および
3)核酸
を含む、心筋細胞への核酸のトランスフェクション用キット。
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