JP7370391B2 - 大腸菌o抗原多糖のバイオコンジュゲート、その製造方法およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年3月18日付出願の米国仮特許出願第62/819,746号に基づく優先権を主張するものであり、その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本出願は、ファイル名「004852_11560_Sequence-Listing」、2020年3月11日の作成日および198 KBのサイズを有するASCII形式の配列表としてEFS-Webを介して電子的に提出された配列表を含む。EFS-Webを介して提出された該配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
腸外病原性エシェリキア・コリ(Escherichia coli;大腸菌)(ExPEC)株は、通常、共生大腸菌株と共にヒトの胃腸管の無害な生息菌である。多数のクローン系統は、O抗原、莢膜および鞭毛抗原の血清型(O:K:H、例えばO25:K1:H4と略記される)による特徴づけではExPECが優勢であるが、ExPEC分離菌は血清型によっては共生分離菌から容易に区別できない。共生大腸菌とは対照的に、ExPEC株は広範な病原性因子を発現し、該病原性因子は、該株が胃腸管にコロニー形成すること、ならびに広範な腸外感染を該株が引き起こすことを可能にし、これは入院および死亡による著しい医療費負担に関連づけられる。特に、新生児、高齢者および免疫無防備状態の患者は、侵襲性ExPEC疾患(IED)を含むExPEC感染症に罹患しやすい。
ExPEC分離菌間の抗生物質耐性の増加および優勢なO血清型間の更なるO抗原修飾の存在を考慮して、これらの感染症の予防的治療および治療的治療の改善が必要とされている。O抗原修飾酵素をコードする遺伝子を特定することを含む、現在の臨床分離菌の遺伝的組成を定めて、選択されたO抗原修飾を含むバイオコンジュゲートを含むO抗原のバイオコンジュゲートを合成しうる組換え宿主細胞の操作を可能にすることにより、本発明はこの要求を満足させるものである。
(i)配列番号3を含むシュードモナス・エルジノーサ(P. aeruginosa)無毒化外毒素A(EPA-4)担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が式(O4-Glc+)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(ii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O1A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O2抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O2抗原多糖が式(O2)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iv)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O6A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(v)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O8抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O8抗原多糖が式(O8)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vi)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O15抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O15抗原多糖が式(O15)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O16抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O16抗原多糖が式(O16)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(viii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B)の構造を含む、バイオコンジュゲート、および
(ix)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O75抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O75抗原多糖が式(O75)の構造を含む、バイオコンジュゲート
を含む組成物または免疫原性組成物を提供し、
ここで、式(O4-Glc+)、(O1A)、(O2)、(O6A)、(O8)、(O15)、(O16)、(O18A)、(O25B)および(O75)のそれぞれの構造は表1に示されており、各nは、独立して、1~100、好ましくは1~50、例えば3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である。
(x)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O18A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O18A抗原多糖が式(O18A)の構造を含み、式(O18A)の構造が表1に示されており、この構造におけるnが1~100、好ましくは1~50、例えば3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である、バイオコンジュゲート
を含む。
該宿主細胞は、
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
(ii)配列番号4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iv)担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ならびに
(iv)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
(ii)配列番号4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iv)担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ならびに
(v)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。
(i)a.Ox抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
b.配列番号1を有する、好ましくは配列番号2を有するグリコシル化コンセンサス配列を含む少なくとも1つのグリコシル化部位を含む担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、および
c.オリゴサッカリルトランスフェラーゼPglByをコードするヌクレオチド配列
を含む組換え宿主細胞を準備し、
(ii)バイオコンジュゲートの産生のための条件下、該組換え宿主細胞を培養することを含み、
ここで、
Ox抗原がO1A抗原多糖である場合、PglByはN311V、K482R、D483HおよびA669Vのアミノ酸突然変異を含み、
Ox抗原がグルコシル化O4抗原多糖である場合、PglByはアミノ酸突然変異N311Vまたはアミノ酸突然変異Y77HおよびN311Vを含み、該組換え宿主細胞は、配列番号4に対して少なくとも80%の同一性を有するGtrSをコードする配列、ならびにそれぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するGtrAおよびGtrBをコードするヌクレオチド配列を含み、
Ox抗原がO6A抗原多糖である場合、PglByはN311V、K482R、D483HおよびA669Vのアミノ酸突然変異を含み、
Ox抗原がO8抗原多糖である場合、PglByは77、80、287、289、311、482、483および669位にアミノ酸突然変異を含まず、
Ox抗原がO15抗原多糖である場合、PglByはN311V、K482R、D483HおよびA669Vのアミノ酸突然変異を含み、
Ox抗原がO16抗原多糖である場合、PglByはY77H、S80R、Q287P、K289RおよびN311Vのアミノ酸突然変異を含み、
Ox抗原がO18A抗原多糖である場合、PglByは77、80、287、289、311、482、483および669位にアミノ酸突然変異を含まず、
Ox抗原がO75抗原多糖である場合、PglByはN311Vのアミノ酸突然変異を含み、
ここで、各場合において、アミノ酸突然変異は、配列番号6のアミノ酸配列を有する野生型PglByに対するものである。
前記概要および本発明の以下の詳細な説明は、添付図面と共に読めば、より深く理解されるであろう。本発明は、図面に示されている厳密な実施形態に限定されないと理解されるべきである。図面には以下のことが示されている。
種々の刊行物、論文および特許が、前記の「背景技術」および本明細書の全体にわたって引用または記載されている。これらの参考文献のそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする。本明細書に含まれている文書、法律、材料、装置、物品などの考察は、本発明の背景情報を提供することを目的としている。そのような考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示または特許請求されているいずれかの発明に関して先行技術の一部を形成すると認めるものではない。
1つの態様においては、本発明は、担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートを提供する。本明細書中で用いる「O4」なる語は大腸菌由来のO4抗原(大腸菌血清型O4)を意味する。O抗原構造修飾は大腸菌O4血清型内に存在することが公知である。特に、幾つかのO4血清型は、分岐グルコース単位を有する修飾O抗原を発現する。本明細書中で用いる「グルコシル化O4抗原」、「グルコシル化O4抗原多糖」、「O4-Glc+抗原多糖」および「O4-Glc+抗原」は、グルコース分岐を有するO4抗原(例えば、大腸菌O4抗原)を意味し、ここで、D-グルコースは反復単位L-Rha→D-Glc→L-FucNAc→D-GlcNAcにおいてL-ラムノースに連結されている。特定の実施形態においては、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖は、表1に示されている式(O4-Glc+)の構造を含み、ここで、nは1~100の整数である。好ましい実施形態においては、nは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である。
もう1つの態様においては、本発明は、担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートを含む組成物を提供する。本発明において提供する組成物は、本明細書に記載されている担体タンパク質(例えば、EPA)に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖の任意のバイオコンジュゲートを含みうる。
本発明において提供するバイオコンジュゲートおよび組成物は、対象において大腸菌グルコシル化O4抗原に対する抗体を誘導するために、および大腸菌、特に腸外病原性大腸菌(ExPEC)に対して対象にワクチン接種するために使用されうる。本明細書中で用いる「対象」は、本発明において提供するバイオコンジュゲートまたは組成物が投与される又は投与されている任意の動物、好ましくは哺乳動物を意味する。本明細書中で用いる「哺乳動物」なる語は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、非ヒト霊長類(NHP)、例えばサルまたは類人猿、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態においては、対象はヒトである。ヒト対象は任意の年齢でありうる。特定の実施形態においては、対象は約2月齢~約18歳、例えば1歳~18歳のヒトである。特定の実施形態においては、対象は少なくとも18歳のヒトである。特定の実施形態においては、対象は15~50歳、例えば18~45歳、例えば20~40歳のヒトである。特定の実施形態においては、対象はヒト男性である。特定の実施形態においては、対象はヒト女性である。特定の実施形態においては、対象は免疫無防備状態である。特定の実施形態においては、対象は少なくとも50歳、少なくとも55歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳のヒトである。特定の実施形態においては、対象は100歳以下、95歳以下、90歳以下、85歳以下、80歳以下または75歳以下のヒトである。特定の実施形態においては、対象は少なくとも60歳かつ85歳以下のヒトである。特定の実施形態においては、対象は安定な健康状態のヒトである。特定の実施形態においては、対象は安定な健康状態の少なくとも60歳かつ85歳以下の成人である。特定の実施形態においては、対象は、尿路感染症(UTI、すなわち、尿道、膀胱、尿管および/または腎臓における細菌感染症)の病歴を有するヒト、すなわち、その人生において少なくとも1つのUTIエピソードを有するヒトである。特定の実施形態においては、対象は、過去20、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1年において尿路感染症の病歴を有するヒトである。特定の実施形態においては、対象は、過去2年間にUTIの病歴を有するヒトである。特定の実施形態においては、対象は、再発性UTIの病歴を有するヒト対象、すなわち、6ヶ月間に少なくとも2つのUTIを有する、または1年間に少なくとも3つのUTIを有するヒト対象である。特定の実施形態においては、対象は、過去2年間に再発性UTIの病歴を有するヒト対象である。特定の実施形態においては、対象は安定な健康状態の60歳以上のヒトである。特定の実施形態においては、対象は、過去2年間にUTIの病歴を有する60歳以上のヒトである。特定の実施形態においては、対象は、過去2年間にUTIの病歴を有する少なくとも60歳かつ75歳未満のヒトである。特定の実施形態においては、対象は、過去2年間にUTIの病歴を有する75歳以上のヒト対象である。特定の実施形態においては、対象は、待機的(elective)泌尿生殖器および/または腹部処置または手術、例えば、経直腸的超音波ガイド下前立腺針生検(TRUS-PNB)を受ける予定の患者である。
本発明は、大腸菌O抗原およびそのような大腸菌O抗原を含むバイオコンジュゲートを産生しうる宿主細胞、例えば原核宿主細胞を提供する。本発明において提供する宿主細胞は、好ましくは、大腸菌O抗原多糖および/またはそのバイオコンジュゲートを産生するために使用される宿主細胞機構(例えば、グリコシルトランスフェラーゼ)をコードする核酸の1以上を含むように(例えば、遺伝子工学により)修飾される。
また、本明細書に記載されている大腸菌O抗原多糖の複合糖質の製造方法も提供する。バイオコンジュゲートを含む複合糖質は、例えば、製造のために本明細書に記載されている組換え宿主細胞を使用して、インビトロまたはインビボで製造されうる。
実施形態1は、担体タンパク質に共有結合している大腸菌(E. coli)グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであり、ここで、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖は、式 (O4-Glc+):
(i)大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A):
(i)配列番号3を含むピー・エルジノーサ(P. aeruginosa)無毒化外毒素A(EPA-4担体タンパク質)に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が式(O4-Glc+)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(ii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O1A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O2抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O2抗原多糖が式(O2)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iv)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O6A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(v)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O8抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O8抗原多糖が式(O8)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vi)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O15抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O15抗原多糖が式(O15)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O16抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O16抗原多糖が式(O16)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(viii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B)の構造を含む、バイオコンジュゲート、および
(ix)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O75抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O75抗原多糖が式(O75)の構造を含む、バイオコンジュゲート
を含む組成物であり、
ここで、式(O4-Glc+)、(O1A)、(O2)、(O6A)、(O8)、(O15)、(O16)、(O18A)、(O25B)および(O75)の構造のそれぞれは表1に示されており、各nは、独立して、1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である。
(x)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O18A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O18A抗原多糖が、表1に示されている式(O18A)の構造を含み、nが1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である、バイオコンジュゲート
を更に含む、実施形態19記載の組成物である。
該宿主細胞は、
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
(ii)配列番号4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iv)担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ならびに
(iv)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
(ii)配列番号4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iv)担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ならびに
(v)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。
本発明の以下の実施例は、本発明の特徴を更に詳しく説明するためのものである。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により決定されると理解されるべきである。
細菌血症を引き起こす大腸菌のO血清型分布を決定するために、世界的なサーベイランス(監視)研究を実施した。2011年から2017年の間に、北米、欧州、アジア太平洋地域および南米の国々で入院した60歳以上の患者から3200個を超える大腸菌血流分離体を収集した。古典的な凝集技術、および配列に基づくO遺伝子型決定を用いて、各株をO抗原血清型に関して分析した。表2を参照されたい。
大腸菌O4抗原多糖の2つの変異体が記載されており(例えば、Jann B,ら, 1993, Carbohydr. Res. 248: 241-250を参照されたい)、1つは非分岐構造[表1において(O4-Glc-)として示されている構造]を有し、もう1つの変異体は追加的なグルコース側枝で置換されている[表1において(O4-Glc+)として示されている構造]。これらの2つの変異体が現在の臨床分離菌において見出される割合は知られていなかった。両方の変異体はO4抗血清と反応するが、これらの変異体の間に免疫学的差異が存在するかどうかも知られていなかった。更に、(O4-Glc+)抗原多糖を産生するようにグルコース側枝を結合させる酵素はこれまでに特定されておらず、その推定コード配列はO4 rfb遺伝子クラスターの外部に存在する可能性がある。
分岐グルコースで修飾されたO4抗原多糖を含むバイオコンジュゲートが製造可能かどうかを試験するために、推定分岐酵素を含有する大腸菌O4抗原EPAバイオコンジュゲート生産株を構築した。このために、内因性O16-gtrS遺伝子を推定O4-gtrS遺伝子(配列番号5;実施例2を参照されたい)により置換し、O16 rfbクラスターを大腸菌株W3110 ΔwzzE-wecG ΔwaaL ΔwbbI-J-KにおけるO4 rfbクラスターで置換し、これを相同組換えにより行った。あるいは、幾つかの株においては、O4 rfbクラスターがプラスミド上にコードされていた。
Glc修飾O4バイオコンジュゲート(すなわち、表1に示されている式(O4-Glc+)の構造を有するグリカンを有する)を、迅速ウサギ(speedy-rabbit)プロトコル(Eurogentec)を適用することによるウサギ免疫化に使用した。Glc分岐を含有する(Glc+;すなわち、グルコシル化O4多糖を含有する)またはGlc分岐を含有しない(Glc-;すなわち、非グルコシル化O4多糖を含有する)精製O4リポ多糖(LPS)に対する抗O4 IgG力価に関して、免疫化ウサギからの血清をELISAにより分析した。該バイオコンジュゲートでの免疫化は両方のウサギにおいて高いIgG力価をもたらした(図1)。どちらの場合も、O4バイオコンジュゲートにより誘導された抗体価は、Glc+ LPSに対しては、Glc- LPSと比較して高かった。
製剤バッファーまたは(O4-Glc+)-EPAバイオコンジュゲート(すなわち、EPA担体タンパク質に共有結合しているグルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲート;担体タンパク質は、前記実施例3に記載されているEPA-2であった)の、3つの異なる用量(0.04μg、0.40μgまたは4.0μg)で、Sprague Dawleyラットを筋肉内に3回免疫化した。免疫後第0日、第14日および第42日にELISAにより血清抗体レベルを測定した。
前記のとおりに製造された(O4-Glc+)-EPAバイオコンジュゲートに加えて、9個の他のバイオコンジュゲートを製造した。特に、追加的に製造したバイオコンジュゲートには、大腸菌O1A-EPAバイオコンジュゲート、O2-EPAバイオコンジュゲート、O6A-EPAバイオコンジュゲート、O8-EPAバイオコンジュゲート、O15-EPAバイオコンジュゲート、O16-EPAバイオコンジュゲート、O18A-EPAバイオコンジュゲート、O25B-EPAバイオコンジュゲートおよびO75-EPAバイオコンジュゲートが含まれた。これらのコンジュゲートのグリカンの化学構造は表1におけるそれぞれの式で見られうる。前記の10個のバイオコンジュゲートを含む組成物は本明細書においては「ExPEC10V」と称される。O1A-EPA、O2-EPA、O6A-EPAおよびO25B-EPAバイオコンジュゲートを含む組成物は「ExPEC4V」と称される(例えば、WO 2015/124769およびWO 2017/035181に既に記載されている)。
非病原性大腸菌K12株W3110を10個全ての生産株の構築のための親株として使用した。大腸菌K12株W3110は、Coli Genetic Stock Center(Yale University, New Haven (CT), USA, 製品番号CGSC#4474)から入手した。その関連遺伝子型は既に記載されており(大腸菌W3110, F-, ラムダ-, IN(rrnD-rrnE)1, rph-1)、そのゲノム配列は既に公開されている(Hayashi Kら, 2006, Mol. Syst. Biol. 2006.0007 (doi:10.1038/msb4100049))。大腸菌W3110株は、大腸菌O抗原バイオコンジュゲートのそれぞれの産生を可能にするように遺伝的に修飾された(表3)。
「ExPEC4V」および「ExPEC10V」組成物は共に、同じ生産株からのO2-EPAおよびO25B-EPAバイオコンジュゲートを含む。「ExPEC4V」組成物はstGVXN4411またはstLMTB10217生産株からのO1A-EPAバイオコンジュゲートを含み、「ExPEC10V」組成物はstLMTB10217生産株からのO1A-EPAバイオコンジュゲートを含む。「ExPEC4V」組成物はstGVXN4112生産株からのO6A-EPAバイオコンジュゲートを含み、「ExPEC10V」組成物はstLMTB10923生産株からのO6A-EPAバイオコンジュゲートを含む。更に、「ExPEC10V」組成物は、「ExPEC4V」に使用されない生産株からのO4-EPA(すなわち、(O4-Glc+)-EPA)、O8-EPA、O15-EPA、O16-EPA、O18A-EPAおよびO75-EPAバイオコンジュゲートを含む。後記のとおり、生産株が異なれば、EPA担体タンパク質および/またはオリゴサッカリルトランスフェラーゼPglBの発現のためのプラスミドも異なりうる。幾つかの生産株の概要を以下の表3に示す。
全ての大腸菌O抗原生産株において、天然に存在する大腸菌W3110ゲノムO16::IS5-抗原生合成(rfb)遺伝子クラスターを、血清型特異的O抗原構造をコードする選択された血清型の大腸菌株に由来する選択されたO抗原特異的生合成クラスターにより置換した(これらのO抗原構造に関しては表1を参照されたい)。大腸菌血液分離体の全ゲノム解析後、前記の10個のドナーrfbクラスターを選択し、または確認した。O抗原生合成における欠損を有するW3110O16::IS5 rfb遺伝子クラスターの置換は単一の相同組換え事象において達成された。O16 rfb遺伝子クラスターおよびO18A rfb遺伝子クラスターの場合、ドナーDNAは隣接gnd遺伝子およびrmlCA遺伝子を介して組換えられ、一方、その他の株のrfb遺伝子クラスターは隣接gnd遺伝子およびgalF遺伝子を介して組換えられた。生産株におけるrfbクラスターの配列は配列番号9および11~19に示されている。
全ての大腸菌O抗原生産株は、waaL遺伝子によりコードされる大腸菌W3110ゲノムO抗原リガーゼの人工的導入欠失を含有する。ΔwaaL株においては、リピドAへのO抗原の転移が破壊されており、その代わりに、それは担体タンパク質へのO抗原の転移を導いて産物収量を増加させる。
大腸菌O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75生産株においては、O16 O抗原のグルコシル化をもたらす大腸菌W3110ゲノムgtrABS遺伝子が欠失している。異なる血清型におけるgtrA遺伝子とgtrB遺伝子とは高度に相同であり交換可能であるが、gtrS遺伝子は血清型特異的O抗原グリコシルトランスフェラーゼをコードする。大腸菌W3110において、GtrSは大腸菌O16 O抗原のα-L-Rha-(1→3)-D-GlcNAcモチーフにおけるGlcNAc糖にグルコース(Glc)残基を転移させうる。大腸菌O1A、O2およびO6A生産株においては、gtrABS遺伝子の欠失も置換も生じていない。これらのO抗原は、大腸菌O16 gtrSの天然基質であるα-L-Rha-(1→3)-D-GlcNAcモチーフを欠失している。大腸菌O4生産株においては、大腸菌O4 O抗原の適切なグリコシル化を受け入れるために、W3110 gtrS遺伝子が大腸菌O4 gtrS遺伝子で置換されている。
全ての大腸菌O抗原生産株は、N-グリコシル化により担体タンパク質上のアミノ酸コンセンサス配列上にO抗原を転移させうる、シー・ジェジュニ(C. jenuni)グリコシルトランスフェラーゼPglBの変異体を発現した。PglBは広範な基質認識を有するが、低い産物収量ゆえに、修飾された基質特異性を有するPglB変異体を発現する幾つかの生産株を調製し、これは産物収量の改善をもたらした(例えば、WO 2016/107818、WO 2016/107819を参照されたい)。プラスミド上のイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)誘導性プロモーターの後方にpglB遺伝子を配置した。以下の表4は、前記のExPEC4V組成物およびExPEC10V組成物用のバイオコンジュゲートのための大腸菌O抗原生産株の製造に使用されるプラスミドによりコードされるPglB変異体を示す。ベクターバックボーンにおける変異、抗生物質耐性マーカーおよび/または代替PglB変異体を含有する他のプラスミドもバイオコンジュゲートの製造に関して成功裏に試験されている。
全ての大腸菌O抗原生産株は、O抗原用の担体タンパク質として、遺伝的に無毒化されたピー・エルジノーサ(P. aeruginosa)ADPリボシルトランスフェラーゼトキソイド(EPA)を発現した。EPAトキソイドは2つの残基において野生型EPA毒素とは異なる。すなわち、Leu552がValに変化しており、Glu553(触媒ドメイン内)が欠失している。Glu553の欠失は毒性を有意に低下させると報告されている。無毒化突然変異に加えて、4個の(EPA-4)コンセンサスN-グリコシル化部位モチーフを導入した。プラスミド上のL-アラビノース(Ara)誘導性プロモーターの後方にepa遺伝子を配置した(表4)。表4は、前記の「ExPEC4V」組成物および「ExPEC10V」組成物において使用されるバイオコンジュゲートのための生産株において使用されるプラスミドに限定されている。ベクターバックボーンにおける変異、抗生物質耐性マーカーおよび/またはEPA変異体[例えば、コンセンサスN-グリコシル化部位モチーフの数の改変(例えば、2個のそのようなモーチーフを有するEPA-2)]を含有するプラスミドもバイオコンジュゲートの製造に関して成功裏に試験されている。
バイオコンジュゲートの製造のための収量最適化はシー・ジェジュニ(C. jenuni)オリゴサッカリルトランスフェラーゼPglBの修飾により達成可能であり、これは、EPA担体タンパク質への、目的のO抗原の、より効率的またはより高度なN-グリコシル化をもたらしうる。グルコシル化O4(O4-Glc+)O抗原多糖を含有するバイオコンジュゲートの製造のための大腸菌株においては、そのような最適化戦略が適用され、バイオコンジュゲートの産物収量を改善する(O4-Glc+)特異的最適化PglB変異体を与えた。
標的O抗原のO-グリカン残基は構造的に多様であり、種々の反復単位を有する。グリコシルトランスフェラーゼPglBの特異性およびアフィニティはグリカン構造に関連している。したがって、所望の品質特性、例えば純度、グリカン/タンパク質比などを有するバイオコンジュゲートを製造することは困難かつ非容易な課題である。PglBとEPA担体タンパク質との適切な組合せが収量を決定づけ、グリコシル化効率に影響を及ぼしうる。PglBおよび担体タンパク質を最適化することにより、所望の品質特性を有するバイオコンジュゲートを製造した。1以上のO抗原バイオコンジュゲートを一緒に組合せ、単一の組成物またはワクチン中で投与する場合には特に、担体タンパク質全体の、より低い閾値を維持することも重要でありうる。なぜなら、非常に大量の担体タンパク質は免疫学的干渉を招きうるからである。そのような現象を回避するために、より高いグリカン/タンパク質比を有するコンジュゲートが好ましい。したがって、ExPEC10Vワクチンの場合、(臨床試験に付されている既に記載されているExPEC4Vワクチンと)少なくとも同等のグリコシル化比を有するバイオコンジュゲートを開発した。
ExPEC10Vを使用する単回投与(単一用量)パイロット毒性および局所耐性研究(非GLP)を雌NZWウサギにおいて実施した。1つの群(n = 2)は対照(生理食塩水)の筋肉内(IM)注射(第0日)を受け、第2の群(n = 4)は、0.6 mLの投与体積(176μg PS/mL)を用いて、105.6μg/用量(それぞれO血清型O1A、O2、O4、O6A、O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75に関して、9.6:9.6:9.6:9.6:9.6:9.6:9.6:9.6:19.2:9.6μg PS/用量)の総多糖(PS)のExPEC10VのIM注射を受けた。第2日に剖検を行った。
ExPEC4Vワクチン(大腸菌O1A、O2、O6AおよびO25B血清型のバイオコンジュゲートを含む)は、ラット、ウサギおよびヒトにおいて、これらの4つの血清型に関して免疫原性であることが既に示されている(例えば、WO 2015/124769; WO 2017/035181; Huttnerら, 2017, Lancet Infect Dis, http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30108-1; RW Frenck Jrら, abstract 5587, ASM Microbe 2018を参照されたい)。大腸菌グルコシル化O4血清型を有する本発明の新規バイオコンジュゲートは前記の実施例4および5において免疫原性であることが示された。ラットに別々に投与(1価)された場合の大腸菌血清型O8、O15、O16、O18AおよびO75(全てはこの実験における担体タンパク質としてEPA-2を有する)のバイオコンジュゲートの免疫原性は、これらのバイオコンジュゲートのそれぞれも免疫原性であることを証明した。なぜなら、ELISAデータは、これらのバイオコンジュゲートのそれぞれが高レベルの大腸菌O抗原特異的抗体を誘導可能であることを示したからである(非表示)。
現在、IEDを予防するために利用可能なワクチンは存在しない。ST131を含む抗菌耐性IEDを引き起こすExPEC分離菌の大部分に相当する臨床的に重要なExPEC株の大部分により引き起こされる侵襲性疾患に対処するために、ExPEC10Vワクチンを構成する血清型(O1A、O2、O4、O6A、O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75)を選択した。選択された血清型は、ExPECにより引き起こされる血流感染の約70%の原因となり高齢者において血流感染を引き起こす10個の主要なExPEC O血清型の代表例である。
これは、2つのコホートを含む無作為化多施設介入性試験である。
コホート1の第1相においては、1つの工程から次の工程に進む前に安全性評価を適宜実施する段階的用量漸増手順に従う時差(staggered)アプローチで、合計84名の参加者を登録する。これらの84名の第1相参加者の身体検査データ(ベースラインおよび目標)、ベースライン人口統計データおよびワクチン接種後14日間の安全性データ(非自発的局所性および全身性AE、自発的AE、SAE、臨床検査データおよびバイタルサインを含む)を再検討するために、内部データレビュー委員会(DRC)がこの試験を委託される。該試験のこの相においては、以下の6つの工程で参加者を登録し、無作為化した。
工程1:4名のセンチネル(sentinel)参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V低用量群における2名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ1名の参加者。
工程2:24名の参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V低用量群における18名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ3名の参加者。
工程3:4名のセンチネル参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V中用量群における2名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ1名の参加者。
工程4:24名の参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V中用量群における18名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ3名の参加者。
工程5:4名のセンチネル参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V高用量群における2名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ1名の参加者。
工程6:24名の参加者を登録し、無作為化した:ExPEC10V高用量群における18名の参加者(表11)ならびにExPEC4VおよびPrevnar 13群におけるそれぞれ3名の参加者。
最初の84名の参加者に関するワクチン接種後14日間の安全性データの再検討の後にDRCにより決定された許容可能な安全性および反応原性(安全性の懸念または特定の試験中断規定を満たす事象がない場合)に基づき、コホート1からの残りの320名の参加者を試験の第2a相において無作為化し、投与を行った。これらの追加的な320名の参加者を登録し、並行して5つの試験ワクチン接種群の1つに2:2:2:1:1の比で無作為化して、ExPEC10V(3用量の1つ)、ExPEC4VまたはPrevnar 13のいずれかの単回IM注射を第1日に行った(表11)。
コホート2においては、過去5年間にUTIの病歴を有する安定な健康状態の60歳以上の参加者において、ExPEC10Vの選択された用量の安全性、反応原性および免疫原性(コホート1の1次分析結果に基づくもの)を評価する。コホート2においては、この試験は二重盲検プラセボ対照設計であり、合計600名の参加者を登録し、並行して2:1の比(ExPEC10V群における400名およびプラセボ群における200名)で無作為化する。
合計1004人の参加者が試験に登録されている(コホート1では404名の参加者、コホート2では600名の参加者)。
介入の説明
ExPEC10V:EPA担体タンパク質に別々にバイオコンジュゲート化されたExPEC血清型O1A、O2、O4、O6A、O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75のO抗原PSを含有するリン酸緩衝溶液中の大腸菌バイオコンジュゲートワクチン。第1日におけるExPEC10Vの3用量(3回の投与)の1つの単回0.5mL IM(三角筋)注射。
主要安全性評価は非自発的局所性および全身性AE、自発的AE、SAE、身体検査、バイタルサイン測定ならびに臨床検査を含む。
集められた血清の主要免疫原性評価は、多重ECL系イムノアッセイにより測定される、ワクチンにより誘導されたExPEC10VおよびExPEC4V血清型特異的総IgG抗体レベルの評価、ならびにオプソニン食作用性殺傷アッセイ(OPKA)の多重形態(MOPA)により測定される、ExPEC10VおよびExPEC4V血清型特異的機能性抗体を含む。Prevnar13により誘導された肺炎球菌抗体価の免疫原性評価は実施していない。
・第1日(ワクチン接種前)からの血清抗体価における2倍および4倍の増加を示す参加者の割合。
・幾何平均力価(GMT)。
・GMR:ベースライン後/ベースライン値から計算された、ベースラインからの変化倍数。
LTFU期間において、免疫原性の説明的要約が各血清型に関して示される。
前記の試験のコホート1の登録およびワクチン接種は完了した。試験は盲検的に進行中である。安全性データの進行中の精査に基づけば、安全性の大きな問題は確認されておらず、ExPEC10Vワクチンは許容可能な安全性プロファイルを有する。
[1] 担体タンパク質に共有結合している大腸菌(E. coli)グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が、式 (O4-Glc+):
[化1]
の構造を含み、ここで、nが1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である、バイオコンジュゲート。
[2] 大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が、担体タンパク質における配列番号1、好ましくは配列番号2を有するグリコシル化コンセンサス配列を含むグリコシル化部位内のAsn残基に共有結合している、請求項1に記載のバイオコンジュゲート。
[3] 担体タンパク質が、緑膿菌(P. aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)、大腸菌フラゲリン(FliC)、CRM197、マルトース結合タンパク質(MBP)、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、黄色ブドウ球菌(S. aureus)の無毒化ヘモリシンA、クランピング因子A、クランピング因子B、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン、大腸菌熱不安定性エンテロトキシンの無毒化変異体、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、コレラ毒素、コレラ毒素の無毒化変異体、大腸菌Satタンパク質、大腸菌Satタンパク質のパッセンジャードメイン、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)ニューモリシン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、緑膿菌(P. aeruginosa)PcrV、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)の外膜タンパク質(OMPC)および分類不能ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)由来のプロテインDからなる群から選択され、好ましくは、担体タンパク質が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)であり、好ましくはEPAが、好ましくは1~20、好ましくは1~10、好ましくは2~4個の、配列番号1を有するグリコシル化コンセンサス配列を含み、該コンセンサス配列が、好ましくは、配列番号2を有し、より好ましくは、担体タンパク質が4個のグリコシル化コンセンサス配列を含み(EPA-4)、より好ましくは、担体タンパク質が配列番号3を含む、請求項1または請求項2に記載のバイオコンジュゲート。
[4] 請求項1~3のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
[5] 担体タンパク質に共有結合している少なくとも1つの追加的な抗原多糖を含む、請求項4に記載の組成物。
[6] 前記の少なくとも1つの追加的な抗原多糖が、大腸菌O1A抗原多糖、大腸菌O2抗原多糖、大腸菌O6A抗原多糖、大腸菌O8抗原多糖、大腸菌O15抗原多糖、大腸菌O16抗原多糖、大腸菌O18A抗原多糖、大腸菌O25B抗原多糖および大腸菌O75抗原多糖からなる群から選択され、好ましくは、
(i)大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A):
[化2]
の構造を含み、
(ii)大腸菌O2抗原多糖が式(O2):
[化3]
の構造を含み、
(iii)大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A):
[化4]
の構造を含み、
(iv)大腸菌O8抗原多糖が式(O8):
[化5]
の構造を含み、
(v)大腸菌O15抗原多糖が式(O15):
[化6]
の構造を含み、
(vi)大腸菌O16抗原多糖が式(O16):
[化7]
の構造を含み、
(vii)大腸菌O18A抗原多糖が式(O18A):
[化8]
の構造を含み、
(viii)大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B):
[化9]
の構造を含み、および
(ix)大腸菌O75抗原多糖が式(O75):
[化10]
の構造を含み、
各nが、独立して、1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である、請求項5に記載の組成物。
[7] 各担体タンパク質が、配列番号3を含むEPAである、請求項6に記載の組成物。
[8] 少なくとも、担体タンパク質にそれぞれが共有結合している大腸菌O1A、O2、グルコシル化O4、O6A、O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75抗原多糖を含む、請求項6または7のいずれか1項に記載の組成物。
[9] (i)配列番号3を含む緑膿菌(P. aeruginosa)無毒化外毒素A(EPA-4担体タンパク質)に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が式(O4-Glc+)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(ii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O1A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O2抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O2抗原多糖が式(O2)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(iv)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O6A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(v)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O8抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O8抗原多糖が式(O8)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vi)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O15抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O15抗原多糖が式(O15)の構造を含む、バイオコンジュゲート、
(vii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O16抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O16抗原多糖が式(O16)の構造を含む、バイオコンジュゲート、 (viii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B)の構造を含む、バイオコンジュゲート、および
(ix)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O75抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O75抗原多糖が式(O75)の構造を含む、バイオコンジュゲート
を含む組成物であって、
式(O4-Glc+)、(O1A)、(O2)、(O6A)、(O8)、(O15)、(O16)、(O18A)、(O25B)および(O75)の構造のそれぞれが表1に示されており、ここで、各nが、独立して、1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数であり、
該組成物が、好ましくは、
(x)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O18A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O18A抗原多糖が、表1に示されている式(O18A)の構造を含み、ここで、nが1~100、好ましくは3~50、例えば5~40、例えば7~25、例えば10~20の整数である、バイオコンジュゲート
を更に含む、組成物。
[10] 請求項1~3のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項4~9のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象において大腸菌グルコシル化O4抗原に対する抗体を誘導する方法。
[11] 請求項1~3のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項4~9のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含む、大腸菌、特に腸外病原性大腸菌(ExPEC)に対して対象にワクチン接種する方法。
[12] 担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートを製造するための組換え宿主細胞であって、グルコシル化O4抗原多糖が、表1に示されている式(O4-Glc+)の構造を含み、nが1~100、好ましくは3~50、例えば5~40の整数であり、
該宿主細胞が、
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターのヌクレオチド配列、
(ii)配列番号4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも80%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、ヌクレオチド配列、
(iv)担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ならびに
(iv)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列
を含む、組換え宿主細胞。
[13] グルコシルトランスフェラーゼが配列番号4を有し、
オリゴサッカリルトランスフェラーゼが配列番号6、好ましくはアミノ酸突然変異N311Vを含む配列番号6、より好ましくはアミノ酸突然変異Y77HおよびN311Vを含む配列番号6のアミノ酸配列を含み、担体タンパク質が、配列番号1を有する、好ましくは配列番号2を有するグリコシル化コンセンサス配列を含む少なくとも1つのグリコシル化部位を含み、好ましくは、担体タンパク質が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)であり、より好ましくは、EPAが、配列番号2を有するグリコシル化コンセンサス配列をそれぞれが含む1~10個、好ましくは2~4個のグリコシル化部位を含み、担体タンパク質が、4個のグリコシル化コンセンサス配列を有するEPA(EPA-4)であり、好ましくは、担体タンパク質が配列番号3を含む、請求項12に記載の組換え宿主細胞。
[14] 大腸菌細胞、例えば大腸菌K-12株、例えば株W3110である、請求項12~13のいずれか1項に記載の組換え宿主細胞。
[15] 担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートの製造方法であって、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が、表1に示されている式(O4-Glc+)の構造を含み、ここで、nが1~100、好ましくは3~50、例えば5~40の整数であり、該製造方法が、バイオコンジュゲートの産生のための条件下、請求項12~14のいずれか1項に記載の組換え宿主細胞を培養することを含む、製造方法。
[16] 請求項15に記載の製造方法により製造されるバイオコンジュゲート。
[17] 請求項16に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
[18] O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートが、その他のいずれのバイオコンジュゲートの濃度よりも約1.5~6倍、例えば約2~4倍高い濃度で組成物中に存在する、請求項9に記載の組成物。
[19] O1A:O2:グルコシル化O4:O6A:O8:O15:O16:O18A:O25B:O75のバイオコンジュゲートが1:1:1:1:1:1:1:1:2:1、または2:1:1:2:1:1:1:1:4:1の多糖重量比で存在する、請求項18に記載の組成物。
[20] O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートの濃度が2~50μg/ml、好ましくは8~40μg/ml、例えば16~32μg/mLである、請求項18~19のいずれか1項に記載の組成物。
Claims (38)
- 担体タンパク質のグリコシル化部位内のAsn残基に共有結合している大腸菌(E. coli)グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、前記グリコシル化部位はグリコシル化コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(式中、XはPro以外の任意のアミノ酸であり得る)(配列番号1)を含み、かつ、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が、式 (O4-Glc+):
- nが3~50の整数である、請求項1に記載のバイオコンジュゲート。
- nが7~25の整数である、請求項1に記載のバイオコンジュゲート。
- nが10~20の整数である、請求項1に記載のバイオコンジュゲート。
- 前記グリコシル化コンセンサス配列がAsp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr)(式中、XおよびZは、独立して、Pro以外の任意のアミノ酸から選択される)(配列番号2)を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 担体タンパク質が、緑膿菌(P. aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)、大腸菌フラゲリン(FliC)、CRM197、マルトース結合タンパク質(MBP)、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、黄色ブドウ球菌(S. aureus)の無毒化ヘモリシンA、クランピング因子A、クランピング因子B、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン、大腸菌熱不安定性エンテロトキシンの無毒化変異体、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、コレラ毒素、コレラ毒素の無毒化変異体、大腸菌Satタンパク質、大腸菌Satタンパク質のパッセンジャードメイン、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)ニューモリシン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、緑膿菌(P. aeruginosa)PcrV、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)の外膜タンパク質(OMPC)および分類不能ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)由来のプロテインDからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
- 担体タンパク質が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)である、請求項6に記載のバイオコンジュゲート。
- EPAが、1~20個の、配列番号1を有するグリコシル化コンセンサス配列を含む、請求項7に記載のバイオコンジュゲート。
- 担体タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のバイオコンジュゲート。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
- 担体タンパク質に共有結合している少なくとも1つの追加的な抗原多糖を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記の少なくとも1つの追加的な抗原多糖が、大腸菌O1A抗原多糖、大腸菌O2抗原多糖、大腸菌O6A抗原多糖、大腸菌O8抗原多糖、大腸菌O15抗原多糖、大腸菌O16抗原多糖、大腸菌O18A抗原多糖、大腸菌O25B抗原多糖および大腸菌O75抗原多糖からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- (i)大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A):
(ii)大腸菌O2抗原多糖が式(O2):
(iii)大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A):
(iv)大腸菌O8抗原多糖が式(O8):
(v)大腸菌O15抗原多糖が式(O15):
(vi)大腸菌O16抗原多糖が式(O16):
(vii)大腸菌O18A抗原多糖が式(O18A):
(viii)大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B):
(ix)大腸菌O75抗原多糖が式(O75):
各nが、独立して、1~100の整数である、請求項12に記載の組成物。 - 各nが、独立して、7~25の整数である、請求項13に記載の組成物。
- 各担体タンパク質が、配列番号3のアミノ酸配列を含むEPAである、請求項13又は14に記載の組成物。
- 少なくとも、担体タンパク質にそれぞれが共有結合している大腸菌O1A、O2、グルコシル化O4、O6A、O8、O15、O16、O18A、O25BおよびO75抗原多糖を含む、請求項13~15いずれか1項に記載の組成物。
- (i)配列番号3のアミノ酸配列を含む緑膿菌(P. aeruginosa)無毒化外毒素A(EPA-4担体タンパク質)に、該EPA-4担体タンパク質のグリコシル化部位内のAsn残基において共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、前記グリコシル化部位はグリコシル化コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(式中、XはPro以外の任意のアミノ酸であり得る)(配列番号1)を含み、かつ、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が式(O4-Glc+):
(ii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O1A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O1A抗原多糖が式(O1A):
(iii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O2抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O2抗原多糖が式(O2):
(iv)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O6A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O6A抗原多糖が式(O6A):
(v)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O8抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O8抗原多糖が式(O8):
(vi)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O15抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O15抗原多糖が式(O15):
(vii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O16抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O16抗原多糖が式(O16):
(viii)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O25B抗原多糖が式(O25B):
(ix)EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O75抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O75抗原多糖が式(O75):
を含む組成物であって、
ここで、各nが、独立して、1~100の整数である、前記組成物。 - 各nが、独立して、7~25の整数である、請求項17に記載の組成物。
- 該組成物が、さらに、
EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O18A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O18A抗原多糖が、式(O18A):
を含む、請求項17又は18に記載の組成物。 - 該組成物が、さらに、
EPA-4担体タンパク質に共有結合している大腸菌O18A抗原多糖のバイオコンジュゲートであって、大腸菌O18A抗原多糖が、式(O18A):
を含む、請求項17又は18に記載の組成物。 - 対象において大腸菌グルコシル化O4抗原に対する抗体を誘導する方法のための医薬の製造における、請求項1~9のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項10~20のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 大腸菌、特に腸外病原性大腸菌(ExPEC)に対して対象にワクチン接種する方法のための医薬の製造における、請求項1~9のいずれか1項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項10~20のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 担体タンパク質のグリコシル化部位内のAsn残基において該担体タンパク質に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートを製造するための組換え原核生物宿主細胞であって、前記グリコシル化部位はグリコシル化コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(式中、XはPro以外の任意のアミノ酸であり得る)(配列番号1)を含み、かつ、グルコシル化O4抗原多糖が、式(O4-Glc+):
該宿主細胞が、
(i)大腸菌O4抗原多糖のrfb遺伝子クラスターの核酸、
(ii)配列番号4に対して少なくとも90%の配列同一性を有するグルコシルトランスフェラーゼをコードする核酸であって、該グルコシルトランスフェラーゼが大腸菌O4抗原多糖を修飾して大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を産生することが可能である、核酸、
(iii)それぞれ配列番号7および8に対して少なくとも90%の配列同一性を有するトランスロカーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼをコードする複数の核酸であって、該トランスロカーゼがバクトプレノール結合グルコースを転移させることが可能であり、該グリコシルトランスフェラーゼがバクトプレノールをグルコシル化することが可能である、核酸、
(iv)担体タンパク質をコードする核酸、ならびに
(v)大腸菌グルコシル化O4抗原多糖を担体タンパク質に共有結合させて該バイオコンジュゲートを生成させうるオリゴサッカリルトランスフェラーゼをコードする核酸
を含む、組換え原核生物宿主細胞。 - nが5~40の整数である、請求項23に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- グルコシルトランスフェラーゼが配列番号4を有し、
オリゴサッカリルトランスフェラーゼが配列番号6、又はアミノ酸突然変異N311Vを含む配列番号6、又は、アミノ酸突然変異Y77HおよびN311Vを含む配列番号6のアミノ酸配列を含み、
担体タンパク質が、配列番号1を有するグリコシル化コンセンサス配列を含む少なくとも1つのグリコシル化部位を含む、
請求項23又は24に記載の組換え原核生物宿主細胞。 - オリゴサッカリルトランスフェラーゼがアミノ酸突然変異N311Vを含む配列番号6、又は、アミノ酸突然変異Y77HおよびN311Vを含む配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- 担体タンパク質が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)である、請求項25又は26に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- 担体タンパク質が、配列番号2を有するグリコシル化コンセンサス配列をそれぞれが含む1~10個のグリコシル化部位を含む、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の無毒化外毒素A(EPA)である、請求項25又は26に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- 担体タンパク質が、配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項25又は26に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- 大腸菌細胞、大腸菌K-12株細胞、又は大腸菌W3110株細胞である、請求項23~29のいずれか1項に記載の組換え原核生物宿主細胞。
- 担体タンパク質のグリコシル化部位内のAsn残基に共有結合している大腸菌グルコシル化O4抗原多糖のバイオコンジュゲートの製造方法であって、前記グリコシル化部位はグリコシル化コンセンサス配列Asn-X-Ser(Thr)(式中、XはPro以外の任意のアミノ酸であり得る)(配列番号1)を含み、かつ、大腸菌グルコシル化O4抗原多糖が、式(O4-Glc+):
- nが5~40の整数である、請求項31に記載の方法。
- 請求項31又は32に記載の製造方法により製造される、担体タンパク質に共有結合された大腸菌(E. coli)Ox抗原多糖のバイオコンジュゲート。
- 請求項33に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
- O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートが、その他のいずれのバイオコンジュゲートの濃度よりも約1.5~6倍、又は、約2~4倍高い濃度で組成物中に存在する、請求項17~20のいずれか一項に記載の組成物。
- O1A:O2:グルコシル化O4:O6A:O8:O15:O16:O18A:O25B:O75のバイオコンジュゲートが1:1:1:1:1:1:1:1:2:1、または2:1:1:2:1:1:1:1:4:1の多糖重量比で存在する、請求項35に記載の組成物。
- O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートの濃度が2~50μg/mlである、請求項35又は36に記載の組成物。
- O25B抗原多糖のバイオコンジュゲートの濃度が8~40μg/ml、又は、16~32μg/mLである、請求項37に記載の組成物。
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