JP7289066B2 - センサ基板及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本開示は、試料中の被検出物質（例えばウイルス）を検出するためのセンサ基板及びその製造方法に関する。
ウイルスを検出する装置として、イムノクロマト法によるデンシトメトリー分析装置が病院で用いられている。また、特許文献１では、コンパクトディスク型マイクロチップが開示されている。コンパクトディスク型マイクロチップでは、遠心力で検出部にサンプル液が送液される。
特開２０１４－４８０８３号公報
しかしながら、上述したコンパクトディスク型マイクロチップでは、高感度にかつ信頼性の高い検出を行うことが困難である。
そこで、本開示は、低濃度の被検出物質を高感度にかつ信頼性の高い検出を行うことができるセンサ基板等を提供する。
本開示の一態様に係るセンサ基板は、表面増強蛍光によって検出を行うためのセンサ基板であって、金属膜で被覆された複数の第１の微細突起を表面に有する第１の基板と、前記第１の基板の前記表面上に配置され、スリットを有する粘着フィルムと、前記粘着フィルム上に配置され、第１の透孔および第２の透孔を有する透明な第２の基板と、を備え、前記第１の透孔および前記第２の透孔の各々は、前記スリットに連通しており、前記複数の第１の微細突起は、平面視において前記スリットに重畳している。
なお、これらの包括的又は具体的な態様は、システム、方法、集積回路、コンピュータプログラム又はコンピュータ読み取り可能なＣＤ－ＲＯＭなどの記録媒体で実現されてもよく、システム、方法、集積回路、コンピュータプログラム及び記録媒体の任意な組み合わせで実現されてもよい。
本開示によれば、低濃度の被検出物質を高感度かつ信頼性の高い検出することが可能となる。
図１は、特許文献１におけるコンパクトディスク型マクロチップの断面図である。 図２は、実施の形態１に係る検出システムの概略構成図である。 図３は、実施の形態に係るセンサ基板の平面図である。 図４は、実施の形態に係るセンサ基板の分解斜視図である。 図５は、実施の形態に係るセンサ基板の測定部の平面図である。 図６は、実施の形態に係るセンサ基板の測定部の断面図である。 図７は、実施の形態における金属微細構造体の部分平面図である。 図８は、実施の形態におけるリンカー材料を説明するための図である。 図９は、実施の形態に係るセンサ基板を用いたウイルスの検出方法を示すフローチャートである。 図１０は、実施の形態に係るセンサ基板の製造方法を示すフローチャートである。 図１１は、実施例に係るセンサ基板の検出感度を示すグラフである。
（本開示の基礎となった知見）
上述した従来技術では、高感度かつ高信頼性で被検出物質を検出することが困難である。本発明者はその原因を発見した。その発見した原因を以下に述べる。
図１は、特許文献１におけるコンパクトディスク型マイクロチップの断面図である。特許文献１では、コンパクトディスク型マイクロチップは、上側の第一ディスク１００４と下側の第二ディスク１００５とを備える。第一ディスク１００４及び第二ディスク１００５の間には検出部１０１６が設けられている。検出部１０１６は、第一ディスク１００４に設けられた透光性を有する凹部と、第二ディスク１００５上に設けられた透過型表面プラズモン共鳴センサ１０２３とからなる。透過型表面プラズモン共鳴センサ１０２３は、２次元配列された球形ビーズ１０３０ａを有するビーズ層１０３０上を金属層１０３５で被覆することで形成されている。
このように第一ディスク１００４には凹部が形成されている。凹部を形成において、第一ディスク１００４にキズ等により凹部の透光性が低下してしまい、光検出に必要な十分な透光性を確保することが難しい。
また、第一ディスク１００４と第二ディスク１００５との貼り合わせに接着剤が用いられるので、製造時に接着剤が透過型表面プラズモン共鳴センサ１０２３上へ流れ込みやすい。また、接着剤の透過型表面プラズモン共鳴センサ１０２３への流れ込みを抑制するために接着剤の量を減らせば、第一ディスク１００４と第二ディスク１００５との密着性が低下する。
さらに接着剤を用いれば、接着剤を硬化するための硬化処理が必要となる。硬化処理では、ＵＶ又は熱など何らかの形でエネルギーをセンサ基板に与えるため、基板上に固定化されたバイオ材料の変性が生じる。
このような課題を解決するためのセンサ基板について、実施の形態に基づいて図面を参照しながら具体的に説明する。
なお、以下で説明する実施の形態は、いずれも包括的または具体的な例を示すものである。以下の実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置位置及び接続形態、ステップ、ステップの順序などは、一例であり、請求の範囲を限定する主旨ではない。また、以下の実施の形態における構成要素のうち、最上位概念を示す独立請求項に記載されていない構成要素については、任意の構成要素として説明される。
また、各図は、必ずしも厳密に図示したものではない。各図において、実質的に同一の構成については同一の符号を付し、重複する説明は省略又は簡略化する。
また、以下の実施の形態では、被検出物質が空気中を浮遊するウイルスを構成する成分（以下、単にウイルスという）である場合について説明するが、本開示において被検出物
質はこれに限られない。ウイルスを構成する成分とは、例えばウイルスを構成するたんぱく質又は核酸などである。ウイルスの種類は、特に限定される必要はなく、一般的にウイルスと分類されるものであれば何でもよい。また、被検出物質は、ウイルスでなくてもよい。
（実施の形態１）
［検出システムの概要］
図２は、実施の形態１に係る検出システムの概略構成図である。検出システムは、例えば人が出入りする部屋に設置されている。図２に示すように、検出システムは、捕集装置１００と、検出装置２００と、コントローラ３００と、を備える。以下に、捕集装置１００、検出装置２００及びコントローラ３００の詳細について説明する。
［捕集装置の構成］
捕集装置１００は、空気中のウイルスを含み得る微粒子を捕集して捕集液に混合する。図２に示すように、捕集装置１００は、吸引器１０２と、捕集液タンク１０４と、ポンプ１０６と、サイクロン１０８と、空気吸入口１１０と、洗浄液タンク１１６と、ポンプ１１４と、廃液タンク１２０と、液体流路１２６と、を備える。以下に、捕集装置１００の各構成要素について説明する。
吸引器１０２は、空気吸入口１１０から周辺の雰囲気空気を吸入する。周辺の雰囲気空気中を浮遊するウイルスを含み得る微粒子は、空気とともに空気吸入口１１０よりサイクロン１０８に吸入される。
捕集液タンク１０４は、空気中のウイルスを捕集するための捕集液を保持するための容器である。
ポンプ１０６は、捕集液タンク１０４内の捕集液をサイクロン１０８に供給する。
サイクロン１０８は、空気吸入口１１０及び捕集液タンク１０４に接続されており、吸引器１０２により空気吸入口１１０から吸入された空気中のウイルスを含み得る微粒子と、ポンプ１０６により捕集液タンク１０４から供給された捕集液とを混合する。サイクロン１０８は、液体流路１２６を介して検出装置２００に接続されている。微粒子が混合された捕集液（以下、試料という）は、サイクロン１０８から液体流路１２６を介して検出装置２００に排出される。
洗浄液タンク１１６は、サイクロン１０８及び液体流路１２６を洗浄するための洗浄液を保持するための容器である。洗浄液タンク１１６は、サイクロン１０８に接続されており、洗浄液タンク１１６内の洗浄液は、ポンプ１１４によってサイクロン１０８に供給される。
廃液タンク１２０は、不要な液体を貯蔵するための容器である。廃液タンク１２０は、例えば、サイクロン１０８を洗浄後の洗浄液等を貯蔵する。
液体流路１２６は、サイクロン１０８から出力された試料を、検出装置２００に導くための経路である。
［検出装置の構成］
次に、検出装置２００について、説明する。
検出装置２００は、捕集装置１００によって微粒子が混合された捕集液からウイルスを
検出する。図２に示すように、検出装置２００は、センサ基板１０と、導入部２０６と、光源２０８と、ビームスプリッタ２１０と、レンズ２１２と、検出部２１４と、回転手段２１６と、を備える。以下に、検出装置２００の各構成要素について説明する。
センサ基板１０は、主面に垂直な直線を回転軸１１ａとして回転可能に配置されている。センサ基板１０は、同一の主面上に設けられた複数の測定部１２を同一の主面上に備える。本実施の形態では、センサ基板１０は、回転軸１１ａに対して回転対称な形状を有し、具体的にはディスク型の基板である。複数の測定部１２は、固定化抗体が固定化される金属微細構造体を備える。センサ基板１０の詳細は図２及び図３を用いて後述する。
導入部２０６は、標識化抗体及び試料を複数の測定部１２に導入する。具体的には、導入部２０６は、標識化抗体と試料とを含む試料２０６１を複数の測定部１２に滴下する。標識化抗体は、蛍光物質で標識された抗体である。試料は、ウイルスを含み得る液体であり、本実施の形態ではサイクロン１０８から排出された捕集液である。
試料にウイルスが含まれれば、当該ウイルスは、固定化抗体を介して金属微細構造体に結合する。このとき、ウイルスは、蛍光物質で標識された標識化抗体とも結合している。つまり、金属微細構造体に、固定化抗体、ウイルス、標識化抗体及び蛍光物質の複合体が結合される。この状態で金属微細構造体に光が照射されると、ウイルスと間接的に結合している蛍光物質から蛍光が発せられ、当該蛍光が表面プラズモンによって増強される。以降において、表面プラズモンによって増強された蛍光を表面増強蛍光と呼ぶ。
光源２０８は、複数の測定部１２に励起光を照射する光照射部の一例である。光源２０８としては、公知の技術を特に限定することなく利用することができる。例えば半導体レーザ、ガスレーザ等のレーザを光源２０８として利用することができる。なお、光源２０８は、ウイルスに含まれる物質と相互作用が小さい波長（例えば４００ｎｍ～２０００ｎｍ）の励起光を照射することが好ましい。さらには、励起光の波長は、半導体レーザが利用できる波長６００ｎｍ～８５０ｎｍであることが好ましい。
ビームスプリッタ２１０は、光源２０８から照射された励起光から測定部１２で発生した表面増強蛍光を分離する。具体的には、ビームスプリッタ２１０は、光源２０８からの励起光を通過させ、複数の測定部１２の各々で発生した表面増強蛍光を分離して検出部２１４に導く。
レンズ２１２は、ビームスプリッタ２１０を通過した光源２０８からの励起光を検出領域２０４ｂに集光する。
検出部２１４は、ビームスプリッタ２１０により導かれた表面増強蛍光を分光し、特定の波長帯の光を検知することにより、試料中のウイルスの量に相当する電気信号を出力する。検出部２１４は、特定の波長帯の光を検出できるものであれば公知の技術を特に限定無く利用することができる。例えば、検出部２１４として、光を分光するために特定の波長帯を透過させる干渉フィルター、回折格子を用いて分光するツェルニー型分光器、及び、エシェル型分光器等を利用することができる。さらには、検出部２１４は、光源２０８からの励起光を除去するためのノッチフィルター、あるいは、光源２０８からの励起光を遮断し、かつ、測定部１２で発生した表面増強蛍光を透過させることができるロングパスフィルターを含んでもよい。
［コントローラの構成］
コントローラ３００は、検出システム全体の動作を制御する。具体的には、コントローラ３００は、捕集装置１００及び検出装置２００を制御する。
より具体的には、コントローラ３００は、測定の開始を制御して、吸引器１０２に周辺の空気の吸引を開始させ、かつ、ポンプ１０６に、捕集液タンク１０４からサイクロン１０８に捕集液を供給させる。これにより、サイクロン１０８において捕集液と微粒子とが混合され、試料がサイクロン１０８から検出装置２００に供給される。さらには、コントローラ３００は、光源２０８に光を照射させ、検出部２１４に表面増強蛍光を検知させる。
例えば、コントローラ３００は、入力パラメータに基づいて、予め設定された条件で、各ポンプを制御して所定体積の試料を検出装置２００に供給することができる。さらに、コントローラ３００は、計時機能を有しており、各動作に要した時間の情報を生成し記憶してもよい。また、コントローラ３００は、検出装置２００から計測値を受信して、計測値と時間情報とに基づいて、空気中を浮遊するウイルスの濃度の経時的変化を算出してもよい。
なお、コントローラ３００は、例えば１以上の専用の電子回路によって実現される。１以上の専用の電子回路は、１個のチップ上に集積されてもよいし、複数のチップ上に個別に形成されてもよい。また、コントローラ３００は、１以上の専用の電子回路の代わりに、汎用のプロセッサ（図示せず）と、ソフトウェアプログラム又はインストラクションが格納されたメモリ（図示せず）とによって実現されてもよい。この場合、ソフトウェアプログラム又はインストラクションが実行されたときに、プロセッサは、コントローラ３００として機能する。
［センサ基板の構成］
ここで、センサ基板１０の詳細な構成について、図３及び図４を参照しながら具体的に説明する。図３は、実施の形態に係るセンサ基板１０の平面図である。図４は、実施の形態に係るセンサ基板１０の分解斜視図である。
図３に示すように、センサ基板１０は、センサ基板１０の中心を通りセンサ基板１０の主面１１ｅに垂直な直線を回転軸１１ａとして回転可能に配置される。複数の測定部１２は、センサ基板１０の主面１１ｅ上に、センサ基板１０の周方向に並んで配置されている。具体的には、複数の測定部１２は、センサ基板１０の内側に配列された１６個の測定部と、センサ基板１０の外側に配列された３２個の測定部と、を含む。
また、図４に示すように、センサ基板１０は、第１の基板１１１と、粘着フィルム１１２と、第２の基板１１３と、を備える。
第１の基板１１１は、例えばオレフィン等の樹脂基板である。第１の基板１１１は、複数の微細突起を表面に有する。複数の微細突起の一部は、金属膜で被覆され、金属微細構造体１２１を構成する。以下において、複数の微細突起のうち金属膜で被覆されたものを第１の微細突起という。一方、複数の微細突起のうち、第１の微細突起の周囲に配置されたものを第２の微細突起という。金属微細構造体１２１は、センサ基板１０の周方向に沿って離散的に配置されている。
粘着フィルム１１２は、両面粘着フィルムであり、第１の基板１１１上に配置される。粘着フィルム１１２には、複数のスリット１２２がセンサ基板１０の周方向に沿って離散的に配置されており、この複数のスリット１２２によって複数の流路が離散的に形成される。複数のスリット１２２の各々は、センサ基板１０の径方向に延びる長円形状の貫通孔である。複数のスリット１２２は、第１の基板１１１上の複数の金属微細構造体１２１に一対一で対応する位置に配置される。これにより、平面視において、各金属微細構造体１
２１は、対応する１つのスリットに重畳している。つまり、複数のスリット１２２に対して一対一で金属微細構造体１２１が配置される。
粘着フィルム１１２は、シリコーン粘着剤を含んでもよい。これにより、金属微細構造体１２１への残存モノマーの流出を抑制することができる。また例えば、粘着フィルム１１２は、シリコーン粘着層、ポリイミド層、及びシリコーン粘着層をこの順に含む三層構造を有してもよい。これにより、粘着フィルム１１２の強度を向上させることができ、センサ基板１０の変形を抑制することができる。なお、粘着フィルム１１２は、シリコーン粘着層からなる単層構造を有してもよい。また、粘着フィルムの材料は、シリコーン粘着剤及びポリイミドに限定されない。
第２の基板１１３は、例えばガラス又は樹脂製の透明なシートであり、粘着フィルム１１２上に配置される。具体的には、第２の基板１１３としては、ポリカーボネート基板を用いることができる。ポリカーボネート基板は、ＤＶＤなどの光学ディスクに用いられる汎用的な材料であり、安価で加工も容易である。第２の基板１１３には、センサ基板１０の径方向に並ぶ供給孔１２３及び排出孔１２４の複数のセットがセンサ基板１０の周方向に沿って離散的に形成される。ここでは、供給孔１２３及び排出孔１２４の各々は、カバーシートを貫通する円形状の孔である。各セットにおいて、供給孔１２３は、排出孔１２４よりも内側（つまり回転軸１１ａ側）に配置されている。
なお、第２の基板１１３には、流路を形成するための凹部が形成されなくてもよい。したがって、凹部によって第２の基板１１３の透光性が損なわれることはない。
供給孔１２３及び排出孔１２４の複数のセットは、複数のスリット１２２に一対一で対応する位置に配置される。これにより、平面視において、供給孔１２３及び排出孔１２４の各セットは、対応する１つの流路内に配置される。つまり、供給孔１２３及び排出孔１２４の各セットは、対応する１つのスリットに連通する。
これらの１つの金属微細構造体１２１と、１つのスリット１２２と、供給孔１２３及び排出孔１２４の１つのセットとによって、複数の測定部１２の各々が構成されている。
［測定部の構成］
ここで、測定部の構成について図５及び図６を参照して説明する。図５は、実施の形態に係るセンサ基板１０の測定部１２の平面図である。図６は、実施の形態に係るセンサ基板１０の測定部１２の断面図である。具体的には、図６は、図５のＶＩ－ＶＩ切断線における断面図である。
ここでは、複数の測定部１２のうちの１つの測定部１２について説明するが、特に断りがない限り、残りの測定部１２も実質的に同一の構成を有する。
図５及び図６に示すように、測定部１２は、金属微細構造体１２１と、スリット１２２と、供給孔１２３と、排出孔１２４と、を備える。
供給孔１２３には、導入部２０６によって、標識化抗体及びウイルスを含む試料２０６１が滴下される。供給孔１２３から供給された試料２０６１は、センサ基板１０の回転による遠心力によってスリット１２２内の金属微細構造体１２１上を径方向の外側（センサ基板１０の周縁側）に進み、排出孔１２４に到達する。このとき、試料２０６１に含まれる標識化抗体及びウイルスの複合体は、金属微細構造体１２１に固定化された固定化抗体と結合する。
排出孔１２４からスリット１２２内の試料２０６１が排出された後、金属微細構造体１２１が洗浄される。これにより、ウイルスと結合しなかった余剰な標識化抗体が金属微細構造体１２１から排出される。つまり、固定化抗体に結合したウイルスに結合した標識化抗体が金属微細構造体１２１内に残る。
［金属微細構造体の構成］
次に、金属微細構造体１２１の構成について図６及び図７を参照して説明する。図７は、実施の形態における金属微細構造体１２１の部分平面図である。具体的には、図７は、図５の領域ＶＩＩの拡大図である。
図６に示すように、測定部１２には、表面プラズモンを発生するためのナノスケールの金属微細構造体１２１が設けられている。金属微細構造体１２１は、第１の基板１１１上の金属膜２０２で被覆された領域である。
第１の基板１１１は、ナノインプリント又は射出成形により一方の主面の全面に形成されたナノ構造体を有する。ここでは、ナノ構造体は、複数の第１の微細突起１１１ａと、複数の第１の微細突起１１１ａの周囲に配置された複数の第２の微細突起１１１ｂと、を含む。なお、微細突起は、第１の基板１１１の全面に形成される必要はない。例えば、第１の微細突起１１１ａの周囲にのみ第２の微細突起１１１ｂが形成されてもよい。
複数の第１の微細突起１１１ａは、第１の基板１１１の金属膜２０２で被覆された領域にある。複数の第１の微細突起１１１ａは、図７に示すように、周期的に配列されており、本実施の形態では正三角格子状に配列されている。正三角格子は、六角格子又はｐ６ｍとも呼ばれる。なお、複数の第１の微細突起１１１ａの配列は、正三角格子に限定されず、例えば正方格子であってもよい。
複数の第２の微細突起１１１ｂは、第１の基板１１１の金属膜２０２で被覆されていない領域にあり、第１の微細突起１１１ａを囲んでいる。複数の第２の微細突起１１１ｂは、複数の第１の微細突起１１１ａと同様に周期的に配列されており、本実施の形態では、正三角格子状に配列されている。なお、複数の第２の微細突起１１１ｂの配列は、正三角格子に限定されず、例えば正方格子であってもよい。
複数の第１の微細突起１１１ａ及び複数の第２の微細突起１１１ｂの各々は、円柱形状を有する。複数の第１の微細突起１１１ａ及び複数の第２の微細突起１１１ｂにおいて、高さとピッチとのサイズの比率は、１：１～１：３であることが望ましい。本実施の形態では、励起光の波長及び蛍光の波長は、７５０ｎｍ～８５０ｎｍである。したがって、本実施の形態では、複数の第１の微細突起１１１ａ及び複数の第２の微細突起１１１ｂの各々において、例えば高さは約１００ｎｍ以上３００ｎｍ以下であり、直径は約１５０ｎｍ以上２５０ｎｍ以下であり、ピッチは約３００ｎｍ以上５００ｎｍ以下であることが望ましい。これらの条件が満たされることにより、７５０ｎｍ～８５０ｎｍの波長帯において共鳴波長を有する表面プラズモンを発生させることができた。なお、第１の基板１１１のナノ構造体の形状は、これに限定されるものではなく、複数の微細突起は、円柱形状の代わりに、半球形状を有してもよい。
金属膜２０２は、第１の基板１１１に金属を成膜することで作製される。励起光の波長及び蛍光の波長が７５０ｎｍ～８５０ｎｍである場合は、金属膜２０２の膜厚は、約４００ｎｍであることが望ましい。また、金属膜２０２で被覆された複数の第１の微細突起１１１ａにおいて隣接する金属突起の間の隙間の長さは、固定化抗体の長さと被検出物質の長さと標識化抗体の長さとの総和の１００％～２００％であることが望ましい。
金属膜２０２の材料は、特に限定される必要はなく、金、銀、銅、若しくはアルミニウム、又はこれらのいずれかの金属を主成分として含む合金であってもよい。また、本実施の形態では、金属膜２０２の成膜方法として、スパッタリングが用いられている。なお、金属膜２０２の成膜方法は、特に限定される必要はなく、例えば電子ビーム（ＥＢ）蒸着又は真空蒸着であってもよい。
［リンカー材料の構成］
ここで、固定化抗体を金属微細構造体１２１に固定化するためのリンカー材料について図８を参照しながら具体的に説明する。図８は、実施の形態におけるリンカー材料２０３を説明するための図である。
図８に示すように、金属微細構造体１２１は、リンカー材料２０３で覆われている。ここでは、リンカー材料２０３は、リンカー分子２０３ａ及び非リンカー分子２０３ｂを含む自己組織化単分子膜（以下、ＳＡＭ膜と呼ぶ）である。固定化抗体２０４は、リンカー分子２０３ａを介して金属微細構造体１２１に固定される。
リンカー分子２０３ａは、一方の末端にチオール基を、他方の末端にカルボキシル基を有する。チオール基は、金属微細構造体１２１の表面と結合する。カルボキシル基は、固定化抗体２０４とペプチド結合する。
さらに、リンカー分子２０３ａは、チオール基とカルボキシル基との間に、炭素数が１０以上のアルキル鎖２０３ｄと、ポリエチレングリコール鎖２０３ｃとを含む。具体的には、アルキル鎖２０３ｄは、チオール基及びポリエチレングリコール鎖２０３ｃに接続されており、ポリエチレングリコール鎖２０３ｃは、アルキル鎖２０３ｄ及びカルボキシル基に接続されている。
非リンカー分子２０３ｂは、一方の末端にチオール基を、他方の末端にヒドロキシル基を有する。チオール基は、金属微細構造体１２１の表面と結合する。ヒドロキシル基は、親水性であるため、標識化抗体２０６３及び蛍光物質２０６４の非特異吸着を抑制する。
さらに、非リンカー分子２０３ｂは、チオール基とヒドロキシル基との間に、炭素数が１０以上のアルキル鎖２０３ｄと、ポリエチレングリコール鎖２０３ｃとを含む。具体的には、アルキル鎖２０３ｄは、チオール基及びポリエチレングリコール鎖２０３ｃに接続されており、ポリエチレングリコール鎖２０３ｃは、アルキル鎖２０３ｄ及びヒドロキシル基に接続されている。
本実施の形態では、リンカー材料２０３に含まれるリンカー分子２０３ａは、非リンカー分子２０３ｂよりも少ない。
試料２０６１中にウイルス（被検出物質）２０６２が含まれる場合、そのウイルス２０６２は、金属微細構造体１２１に固定された固定化抗体２０４に結合する。ウイルス２０６２には、蛍光物質２０６４で標識された標識化抗体２０６３も結合されている。
このような金属微細構造体１２１に励起光が照射されると、蛍光物質２０６４から蛍光が発せられ、金属微細構造体１２１に生じた表面プラズモンによって当該蛍光が増強される。つまり、ウイルスの量に対応する表面増強蛍光が発せられる。
なお、固定化抗体２０４は、被検出物質に特異的に結合する第１の特異的結合物質の一例であり、例えばＶＨＨ抗体である。標識化抗体２０６３は、被検出物質に特異的に結合する第２の特異的結合物質の一例であり、例えばＶＨＨ抗体である。なお、固定化抗体２
０４及び標識化抗体２０６３は、ＶＨＨ抗体に限定されず、ＩｇＧ抗体であってもよい。
［検出装置の動作］
以上のように構成された検出装置２００の動作について、図９を参照しながら説明する。図９は、実施の形態に係るセンサ基板１０を用いたウイルスの検出方法を示すフローチャートである。
まず、導入部２０６は、ウイルスを含み得る試料２０６１を測定部１２に導入する（Ｓ１０２）。続いて、光源２０８は、試料２０６１が導入された測定部１２の金属微細構造体１２１に励起光を照射する（Ｓ１０４）。検出部２１４は、励起光の照射により蛍光物質２０６４から生じる蛍光であって表面プラズモンによって増強された蛍光を計測することにより、試料２０６１中のウイルスを検出する（Ｓ１０６）。
［センサ基板の製造方法］
次に、センサ基板１０の製造方法について、図１０を参照しながら説明する。図１０は、実施の形態に係るセンサ基板１０の製造方法を示すフローチャートである。
まず、第１の基板１１１に複数の微細突起（第１の微細突起１１１ａ及び第２の微細突起１１１ｂを含む）を形成する（Ｓ２０２）。形成方法は、特に限定されないが、例えばナノインプリントを用いることができる。
続いて、第１の基板１１１上に金属膜２０２を形成する（Ｓ２０４）。金属膜２０２は、第１の基板１１１上の複数の微細突起上に離散的に形成される。例えば図３の測定部１２に対応する位置にのみパターニングして金属膜２０２を形成する。
次に、金属微細構造体１２１をリンカー材料２０３で覆う（Ｓ２０６）。例えば、第１の基板１１１をＳＡＭ溶液に浸漬することで金属膜２０２の表面のみにＳＡＭ膜が形成される。
次に、固定化抗体を金属微細構造体１２１に固定化する（Ｓ２０８）。例えば、ＶＨＨ抗体をＳＡＭ膜にペプチド結合させる。なお、金属膜２０２が形成されていない領域にはＳＡＭ膜が形成されないため、抗体も固定化されない。
最後に、固定化抗体が固定化された第１の基板１１１、粘着フィルム１１２及び第２の基板１１３を貼り合わせる（Ｓ２１０）。このとき、大気圧よりも減圧された環境下で貼り合わせが行われてもよい。特に、０．１ｋＰａ以上１０ｋＰａ以下の環境下で貼り合わせてもよい。これにより、センサ基板１０内に気泡が入ることを抑制することができる。
また、極めて高い平滑度及び硬度を有するセラミックステージ上でダイヤフラムを用いて第１の基板１１１、粘着フィルム１１２及び第２の基板１１３を押さえ付けることにより貼り合わせが行われてもよい。ダイヤフラムは、周囲が固定された半可撓性材料のシートであり、丸みを帯びた形状を有する。これにより、センサ基板１０の反りを抑えながら、第１の基板１１１及び粘着フィルム１１２の間、並びに、粘着フィルム１１２及び第２の基板１１３の間に気泡が入ることを抑制することができる。このとき、粘着フィルム１１２の厚みは、５０μｍ以上２００μｍ以下であることが望ましい。これにより、センサ基板１０の変形を抑制しつつ、効果的に第１の基板１１１及び第２の基板１１３を貼り付けることができた。
［効果等］
以上のように、本実施の形態に係るセンサ基板１０によれば、第１の基板１１１と第２
の基板１１３との間にスリット１２２を有する粘着フィルム１１２が挟まれる。したがって、粘着フィルム１１２のスリット１２２によって流路を形成することができ、第１の基板１１１に流路を形成するための加工が不要となる。その結果、第１の基板１１１の透光性を損なうことなく、高感度検出が可能となる。
また、粘着フィルムが用いられるため、第１の基板１１１と第２の基板１１３の貼り合わせに接着剤を用いなくてもよい。粘着フィルムは、接着剤よりも流動性が低いので、流路への流れ込みを抑制できる。さらに、粘着フィルムは、硬化工程を必要としないので、固定化抗体の変性を抑制することができる。
また、本実施の形態に係るセンサ基板１０によれば、金属膜２０２で被覆された複数の第１の微細突起１１１ａの周囲に金属膜２０２で被覆されていない第２の微細突起１１１ｂを有することできる。したがって、各測定部１２の流路から試料が流出することを抑制することができる。金属膜２０２で被覆された複数の第１の微細突起１１１ａは、ＳＡＭ膜によって親水化される。したがって、複数の第１の微細突起１１１ａ上は、試料が流れやすい。一方、金属膜２０２で被覆されない複数の第２の微細突起１１１ｂは、ＳＡＭ膜で覆われず、樹脂材料が露出しているため疎水性を有する。したがって、試料は、各測定部１２の流路内を流れやすく、疎水性を有する流路外に流出しにくい。その結果、隣接する測定部間による試料の液漏れ（クロストーク）を抑制することができる。
また、複数の第２の微細突起１１１ｂの微細な隙間を介して、複数の第１の微細突起１１１ａ内の試料の脱泡を図ることができる。したがって、複数の第１の微細突起１１１ａの隙間に試料が充填されやすくなり、抗原抗体反応を促進させることができる。
（実施例）
以下、実施例を用いてより具体的に説明するが、これら実施例は、本開示を何ら制限するものではない。
本実施例では、第１の基板として、複数のピラー（円柱形状の微細突起）を有するナノ構造体がナノインプリントにより形成された樹脂基板を用いた。ピラー高さは２００ｎｍ、ピラー直径は２３０ｎｍ、ピラーピッチは４６０ｎｍであった。この樹脂基板に、スパッタリングにより金を４００ｎｍの厚さで成膜することで、金属微細構造体を作製した。光源は、７８５ｎｍの波長を有する励起光を金属微細構造体に照射し、蛍光物質から８００ｎｍの波長を有する蛍光が発せられた。この金属微細構造体では、６５０ｎｍ～８５０ｎｍの波長帯に急峻なプラズモン共鳴による吸収ピークが見られた。
その金属微細構造体を、４０℃のインキュベータ内でＳＡＭ溶液に一晩浸漬することにより、金属微細構造体上にＳＡＭ膜を形成した。
なお、ＳＡＭ溶液は、以下の手順で作製した。まず、Ｃａｒｂｏｘｙ－ＥＧ６－ｕｎｄｅｋａｎｅｔｈｉｏｌと、Ｈｙｄｒｏｘｙ－ＥＧ３－ｕｎｄｅｃａｎｅｔｈｉｏｌをそれぞれ１ｍＭ（１０－３ｍｏｌ／Ｌ）になるようにエタノールで希釈し混合した。その後、エタノールで５倍希釈することでＳＡＭ溶液を作製した。
その後、ＳＡＭ膜の末端に位置するカルボキシル基と、第１のＶＨＨ抗体の末端に位置するアミノ基とを、ＥＤＣ－ＮＨＳ反応によりペプチド結合させ、第１のＶＨＨ抗体をＳＡＭ膜に固定化した。
このようにして形成した第１の基板を真空貼り合わせ装置を用いて両面粘着フィルムを用いて第２の基板と貼り合わせた。
ここに被検出物質であるインフルエンザウイルスの核タンパク（ＮＰ）と、有機色素で蛍光標識した第２のＶＨＨ抗体を混合した溶液を供給孔から排出孔へ流した。この際、ＮＰ濃度を０，１，１０，１００，１０００ｐＭと切り替えて、センサ基板の検出感度を実証したデータを図１１に示す。
図１１に示すように、本実施例では、ＰＬ強度にＮＰ濃度依存性が見られたため、センサ基板内で抗原抗体反応が行われていることを確認できた。また、極めて低濃度であるＮＰ１ｐＭを検出できており、高感度検出できることが実証できた。先行技術では５００ｍＭまでしか検出できておらず、先行技術に比べ５ｘ１０＾１１の高感度であった。またこの感度は極めて低濃度である空気中のウイルス濃度を検出することができる値であった。
（他の実施の形態）
以上、本開示の１つまたは複数の態様に係るセンサ基板について、実施の形態に基づいて説明したが、本開示は、この実施の形態に限定されるものではない。本開示の趣旨を逸脱しない限り、当業者が思いつく各種変形を本実施の形態に施したものも、本開示の１つまたは複数の態様の範囲内に含まれてもよい。
例えば、上記実施の形態において、センサ基板は、円板であったが、これに限定されない。例えば、センサ基板は、多角形板（例えば矩形板）又は楕円板であってもよい。この場合、測定部は、マトリックス状に配列されもよい。
なお、上記実施の形態では、センサ基板は、複数の測定部を有していたが、これに限定されない。例えば、センサ基板は、１つの測定部のみを有してもよい。
なお、上記実施の形態では、第１の基板の表面の全体に微細突起が形成されていたが、第１の微細突起のみが形成されてもよい。つまり、第１の微細突起の周囲に第２の微細突起が形成されなくてもよい。
本開示に係るセンサ基板は、部屋に滞在している人へのウイルスの感染リスクを低減するために、部屋の空気中の浮遊するウイルス濃度を高感度に検出する検出システムに利用することができる。
１０ センサ基板
１１ａ 回転軸
１１ｅ 主面
１２ 測定部
１００ 捕集装置
１０２ 吸引器
１０４ 捕集液タンク
１０６、１１４ ポンプ
１０８ サイクロン
１１０ 空気吸入口
１１１ 第１の基板
１１１ａ 第１の微細突起
１１１ｂ 第２の微細突起
１１２ 粘着フィルム
１１３ 第２の基板
１１６ 洗浄液タンク
１２０ 廃液タンク
１２１ 金属微細構造体
１２２ スリット
１２３ 供給孔
１２４ 排出孔
１２６ 液体流路
２００ 検出装置
２０２ 金属膜
２０３ リンカー材料
２０３ａ リンカー分子
２０３ｂ 非リンカー分子
２０３ｃ ポリエチレングリコール鎖
２０３ｄ アルキル鎖
２０４ 固定化抗体
２０６ 導入部
２０８ 光源
２１０ ビームスプリッタ
２１２ レンズ
２１４ 検出部
２１６ 回転手段
３００ コントローラ
２０６１ 試料
２０６２ ウイルス
２０６３ 標識化抗体
２０６４ 蛍光物質

Claims (19)

  1. 表面増強蛍光によって検出を行うためのセンサ基板であって、
    金属膜で被覆された複数の第１の微細突起を表面に有する第１の基板と、
    前記第１の基板の前記表面上に配置され、スリットを有する粘着フィルムと、
    前記粘着フィルム上に配置され、第１の透孔および第２の透孔を有する透明な第２の基板と、を備え、
    前記第１の透孔および前記第２の透孔の各々は、前記スリットに連通しており、
    前記複数の第１の微細突起は、平面視において前記スリットに重畳している、
    センサ基板。
  2. 前記第１の基板は、さらに、前記複数の第１の微細突起の周囲に金属膜で被覆されていない複数の第２の微細突起を有する、
    請求項１に記載のセンサ基板。
  3. 前記複数の第１の微細突起は、周期的に配列されている、
    請求項１または２に記載のセンサ基板。
  4. 前記複数の第１の微細突起は、正三角格子状に配列されている、
    請求項３に記載のセンサ基板。
  5. 前記複数の第１の微細突起の各々は、円柱形状を有する、
    請求項４に記載のセンサ基板。
  6. 前記複数の第１の微細突起のピッチは、３００ｎｍ以上５００ｎｍ以下であり、
    前記円柱形状の直径は、１５０ｎｍ以上２５０ｎｍ以下であり、
    前記円柱形状の高さは、１００ｎｍ以上３００ｎｍ以下である、
    請求項５に記載のセンサ基板。
  7. 前記金属膜は、金、銀、または、金もしくは銀を主成分とする合金からなる、
    請求項１～６のいずれか１項に記載のセンサ基板。
  8. さらに、前記金属膜に被覆された前記複数の第１の微細突起に固定化され、被検出物質に特異的に結合する第１の特異的結合物質を備える、
    請求項１～７のいずれか１項に記載のセンサ基板。
  9. 前記第１の特異的結合物質は、ＶＨＨ抗体である、
    請求項８に記載のセンサ基板。
  10. 前記金属膜は、リンカー材料で覆われており、
    前記第１の特異的結合物質は、前記リンカー材料とのペプチド結合により、前記複数の第１の微細突起に固定化されている、
    請求項８または９に記載のセンサ基板。
  11. 前記リンカー材料は、炭素数が１０以上のアルキル鎖と、ポリエチレングリコール鎖と、を含む、
    請求項１０に記載のセンサ基板。
  12. 前記粘着フィルムは、シリコーン粘着剤を含む、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載のセンサ基板。
  13. 前記粘着フィルムの厚みは、５０μｍ以上２００μｍ以下である、
    請求項１２に記載のセンサ基板。
  14. 前記粘着フィルムは、シリコーン粘着層、ポリイミド層、及びシリコーン粘着層をこの順に含む三層構造を有する、
    請求項１３に記載のセンサ基板。
  15. 前記第２の基板は、ポリカーボネートからなる、
    請求項１～１４のいずれか１項に記載のセンサ基板。
  16. 表面増強蛍光によって検出を行うためのセンサ基板の製造方法であって、
    第１の基板の表面に複数の第１の微細突起を形成する形成工程と、
    前記複数の第１の微細突起上に金属膜を形成する成膜工程と、
    スリットを有する粘着フィルムを前記第１の基板上に貼り合わせ、第１の透孔および第２の透孔を有する第２の基板を前記粘着フィルム上に貼り合わせる貼合工程と、を含み、
    前記第１の透孔および前記第２の透孔の各々は、前記スリットに連通しており、
    前記複数の第１の微細突起は、平面視において前記スリットに重畳している、
    センサ基板の製造方法。
  17. 前記貼合工程は、大気圧よりも減圧された環境下で行われる、
    請求項１６に記載のセンサ基板の製造方法。
  18. 前記貼合工程は、０．１ｋＰａ以上１０ｋＰａ以下の環境下で行われる、
    請求項１７に記載のセンサ基板の製造方法。
  19. 前記成膜工程では、スパッタリングが用いられる、
    請求項１６～１８のいずれか１項に記載のセンサ基板の製造方法。
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