JP7275107B2 - 血液障害の治療に使用するためのピルビン酸キナーゼ活性化因子 - Google Patents
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Description
本出願は、いずれも2018年5月18日に出願された米国仮特許出願第62/673,526号および第62/673,533号の優先権の利益を主張する。本出願はまた、2017年8月15日に出願された国際特許出願第PCT/CN2017/097496号の優先権の利益も主張する。前述の優先出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本発明は式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
式中、R1、R2、Ra、Rb、Rj、Rk、およびQは、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書に記載の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができ、従って、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体中に濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、およびWilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。
ペンタン(C5)、スピロ[2.2]ペンタン(C5)、ビシクロ[2.1.0]ペンタン(C5)、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン(C6)、ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(C11)、デカヒドロナフタレン(C10)、ビシクロ[4.3.2]ウンデカン(C11)、スピロ[5.5]ウンデカン(C11)、およびビシクロ[4.3.3]ドデカン(C12)が挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、三環式シクロアルキルである。三環式シクロアルキルの例としては、アダミンチン(C12)が挙げられる。別途指定されない限り、シクロアルキル基の各例は独立して、非置換である(「非置換シクロアルキル」)か、または一つまたは複数の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換C3-14シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換C3-14シクロアルキルである。
許容される置換基と置換される窒素原子上に存在する少なくとも一つの水素を有するヘテロアリール-ヘテロシクリル環上の窒素原子を指す。
エトキシ]メチル(SEM)、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノ誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸素保護基としては、メチル、
メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、テトラヒドロピラニル(THP)、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、鎌状赤血球症(SCD)、ヘモグロビンSS疾患、および鎌状赤血球貧血が互換的に使用される。鎌状赤血球症(SCD)は、遺伝性赤血球障害の群を表す。特定の実施形態では、SCDを有する対象は、赤血球にヘモグロビンSまたは鎌状ヘモグロビンと呼ばれる、異常ヘモグロビンを有する。特定の実施形態では、SCDを有する人々は、体にヘモグロビンSを生成させる少なくとも一つの異常遺伝子を有する。特定の実施形態では、SCDを有する人々は、二つのヘモグロビンS遺伝子、ヘモグロビンSSを有する。
本明細書において使用される「濃厚赤血球」またはPRBCという用語は、ほとんどの血漿の遠心分離および除去によって全血の単位から生成された赤血球を指す。特定の実施形態では、PRBCユニットは少なくとも約95%のヘマトクリットを有する。特定の実施形態では、PRBCユニットは、少なくとも約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、または10%のヘマトクリットを有する。
本明細書に記載されるものなどの野生型PKRおよび/または変異型PKRを活性化する化合物および組成物が本明細書に記載されている。一実施形態では、式(I)-(V)の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式(I)~(V)の化合物を含む医薬組成物、もしくはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、-ORo1、-C(=O)Rc1、または窒素保護基であり、式中、
Ro1は、水素、任意で置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
Rc1は、任意で置換されたアルキル、または-N(Rcn)2であり、式中、Rcnの各例が独立して、水素、-C1-6アルキル、または窒素保護基であり、
R2およびQはそれぞれ独立して、任意で置換された5または6員の単環式ヘテロアリールであり、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、-ORo3、-N(Rn1)2、-C(=O)N(Rn1)2、もしくは-C(=O)Rc2であるか、または代替的に、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、式中、
Rn1の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
Ro3は、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または酸素保護基であり、
Rc2は、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
RjおよびRkは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-ORo7、-N(Rn5)2、
-N(Rn5)C(=O)Rc5、-C(=O)N(Rn5)2、-C(=O)Rc5、-C(=O)ORo7、-SRjs、-S(=O)2Rjs、
-S(=O)Rjs、または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、または代替的に、RjおよびRkは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、任意で置換されたC1-C6単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたC3-C6単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、式中、
Rn5の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、-ORo8、または窒素保護基であり、式中、Ro8は、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または酸素保護基であり、
Ro7の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または酸素保護基であり、
Rc5の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rjsの各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキル、任意で置換されたC6-12アリール、任意で置換されたヘテロアリール、または硫黄保護基である。
Rpの各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-ORo6、-SRs2、-N(Rn3)2、
-C(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)C(=O)Rc4、-C(=O)Rc4、-C(=O)ORo6、-OC(=O)Rc4、-S(=O)Rs2、
-S(=O)2Rs2、-S(=O)ORo6、-OS(=O)Rc4、-S(=O)2ORo6、-OS(=O)2Rc4、-S(=O)N(Rn3)2、
-S(=O)2N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)Rs2、-N(Rn3)S(=O)2Rs2、-N(Rn3)C(=O)ORo6、
-OC(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)ORo6、-N(Rn3)S(=O)2ORo6、-OS(=O)N(Rn3)2、もしくは-OS(=O)2N(Rn3)2であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したRpの二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成することができ、式中、
Rn3の各例が独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
Ro6の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または酸素保護基であり、
Rc4の各例は、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rs2の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキル、または硫黄保護基であり、
Rn6は、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
残りの変数は、第一の実施形態に定義されるとおりである。
RncおよびRndの各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
pは、原子価が許す限り、0、1、2、、3、または4であり、
残りの変数は、第一または第二の実施形態に定義されるとおりである。
またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、qは、0、1、2、または3であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第四、または第五の実施形態に定義されるとおりである。特定の実施形態では、以下の式のうちの一つによって表される化合物
その薬学的に許容可能な塩が提供される。
またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、qは、0、1、2、または3であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、または第六の実施形態に定義されるとおりである。
またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、qは、0、1、2、または3であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、または第七の実施形態に定義されるとおりである。
またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、qは、0、1、2、または3であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、または第八の実施形態に定義されるとおりである。
Rnの各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-ORo4、-SRs1、-N(Rn2)2、
-C(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)C(=O)Rc3、-C(=O)Rc3、-C(=O)ORo4、-OC(=O)Rc3、-S(=O)Rs1、-S(=O)2Rs1、-S(=O)ORo4、-OS(=O)Rc3、-S(=O)2ORo4、-OS(=O)2Rc3、-S(=O)N(Rn2)2、
-S(=O)2N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)Rs1、-N(Rn2)S(=O)2Rs1、-N(Rn2)C(=O)ORo4、
-OC(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)ORo4、-N(Rn2)S(=O)2ORo4、-OS(=O)N(Rn2)2、もしくは-OS(=O)2N(Rn2)2であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したRnの二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、式中、
Rn2の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
Ro4の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または酸素保護基であり、
Rc3の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rs1の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルまたは硫黄保護基であり、
nは、原子価が許す限り、0、1、2、または3であり、
Rna、Rnb、およびRndの各々は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキル、または窒素保護基であり、
残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、または第十一の実施形態で定義されるとおりである。
-C(=O)ORo4であり、残りの変数は、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、または第十七の実施形態で定義されるとおりである。
スキーム1
一実施形態では、本明細書に説明される疾患、状態または障害を治療するための方法(例えば、治療)が提供され、この方法は、本明細書に説明される化合物(例えば、実施例、ならびに表1および図1における式(I)~(V)の化合物)、その化合物の薬学的に許容可能な塩、またはその化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に詳述される組成物は、本明細書に詳述される化合物(例えば、本明細書に記載される化合物)、ならびに存在する場合、疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に記載されるものを含むさらなる治療剤を含む。
以下の実施例では、化学試薬は、商業的供給源(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCIおよびShanghai Chemical Reagent Company等)から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、200~300個のシリカゲル粒子を有するカラムを用いて、Ez Purifier IIIで実施した。分析及び分取薄層クロマトグラフィープレート(TLC)は、HSGF 254(厚さ0.15~0.2mm、Shanghai Anbang Company、China)であった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Brucker AMX-300またはAMX-400 NMR(Brucker、Switzerland)を使用して記録した。化学的シフトは、Waters LCT TOF Mass Spectrometer(Waters、USA)から、百万分率(ppm、δ)のetero(ESI)で報告した。HPLCクロマトグラフィーは、Agilent 1200 Liquid Chromatography(Agilent、USA、コラム:Ultimate 4.6m×50mm、5M、移動相A:水中の0.1%のギ酸、移動相B:アセトニトリル)で記録した。マイクロ波反応は、Initiator 2.5 Microwave Synthesizer(Biotage、Sweden)で実行した。
計器:Shimadzu LC-2010AHT
カラム:YMC-Triart C18、50×4.6mm、5μm
移動相: 溶媒A:H2O/CH3OH/TFA = 90/10/0.1、溶媒B:H2O/CH3OH/TFA = 90/10/0.1
流量:2.5mL/分;カラム温度:35℃、波長:220nm/254nm
計器:Shimadzu LC-2010AHT
カラム:YMC-Triart C18、50×4.6mm、5μm
移動相: 溶媒A:H2O/CH3OH/TFA = 90/10/0.1、溶媒B:H2O/CH3OH/TFA = 90/10/0.1
流量:2.5mL/分;カラム温度:35℃、波長:220nm/254nm
本明細書に説明される実験において使用される分取HPLC条件は、以下のとおりである。
カラム:YMC-Triart C18、50×4.6mm、5μm
移動相: 溶媒A:H2O(01.%のFA)、溶媒B:CH3OHまたはCH3CN
流量:20mL/分;カラム温度:35℃、波長:220nm/254nm
スキームE2
-[2,3-d]ピリダジン-5-オンの合成
スキームE3
[2,3-d]ピリダジン-5-オン。EtOH(5.0mL)中のエチル6-ホルミル-4-メチル-2-(メチルチオ)-4H-ピロロ[2,3-d]チオゾール-5-カルボキシレート(300.0mg、1.06mmol)の溶液に、N2H4.H2O(2mL、98重量%)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで60℃に一晩加熱して、次いで冷却した。固形分を、濾過により収集し、高真空下で乾燥して、所望の生成物(180.0mg、収率67%)を得た。LC-MS:m/z 253 (M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.48(s,1H),4.22(s,3H),2.81(s,3H)。
エトキシ)メチル)-1H-ピラゾールの合成
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(30mg、0.07mmol)およびK2CO3(25mg、0.18mmol)の混合物にアルゴンを吹き込み、50oCで1時間で攪拌した。次いで、tert-ブチル3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(37mg、0.14mmol)を加えた。50oCで一晩、アルゴン下で攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチして、EAOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(DCM:MeOH = 15:1)により精製し、所望の生成物(15mg、35.0%)を得た。LC-MS(ESI)観測:597 (M + H)+。
[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-オン
スキームE7
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(25mg)を得た。LCMS:627 (M+H)+。DCM/TFA(2mL/2mL)中の4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(25mg、0.04mmol)の混合物を、
室温で1時間攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製し、所望の生成物(1.3mg)を得た。LCMS:367 (M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.66(d,1H),6.9(s,2H),6.27(d,1H),5.34(s,2H),4.51(s,2H),4.27(s,3H)。
スキームE8
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-6(5H)-イル)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート。 無水THF(200mL)中の3-((フェニルスルホニル)メチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(11.9g、33.8mmol)の攪拌混合物に、LiHMDS(50mL、THF中1M)を-40℃のアルゴン下で添加した。10分後、混合物を、最高10℃まで加温し、1時間撹拌して、次いでtert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[6-({4-メタンスルホニル-7-メチル-9-オキソ-3-チア-5,7,10,11-テトラアザトリシクロ[6.4.0.0{2,6}]ドデカ-1(8),2(6),4,11-テトラエン-10-イル}メチル)ピリジン-2-イル]カルバメート(9.1g、35mLのTHF中15.4mmol)を添加した。反応物を、10℃でさらに30分間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl水溶液中に注ぎ、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中0~50%の酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル(6-((4-メチル-5-オキソ-2-((フェニルスルホニル)(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ
[2,3-d]ピリダジン-6(5H)-イル)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート(6.6g)を得た。LC-MS(ESI)観測:763.2 (M+H)+。
メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-6(5H)-イル)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメートの合成 DMF(2mL)中のtert-ブチル(6-((4-メチル-5-オキソ-2-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-6(5H)-イル)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート(100mg、0.16mmol)の溶液に、K2CO3(88mg、0.64mmol)を添加した。混合物を、70℃で8時間攪拌した。混合物を、水中に注ぎ、沈殿物を、濾過により収集し、分取TLC(DCM中2%のMeOH)により精製して、tert-ブチル(6-((4-メチル-5-オキソ-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4H
-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-6(5H)-イル)メチル)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg)を得た。LC-MS(ESI): m/z 637 (M+H)+。
ピリジン-2-アミン(380mg)を得た。LCMS:277 (M+H)+。
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(50mg)を得た。LCMS:691 (M+H)+。
[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン。室温のN2下で、THF(5mL)およびMeOH(5mL)中の2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)(フェニルスルホニル)メチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(50mg、0.07mmol)の混合物に、SmI2(5mL、THF中の0.1M)を-40℃で添加した。反応混合物を、-40℃で10分間攪拌し、次いで水でクエンチした。以下の混合物を、EtOAcで二回抽出した。合わせた有機層を、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC(PE/EtOAc=1/1.5)により精製し、所望の生成物(10mg)を得た。LCMS:m/z551(M+H)+。
スキームE9
ステップB.2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)
メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン。THF(10mL)およびMeOH(10mL)中の粗4-メチル-5-オキソ-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)
メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボアルデヒド(1.0g、2.02mmol、1当量)の混合物に、NaBH4(152.97mg、4.04mmol、2当量)を添加した。混合物を、30℃で14時間攪拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1、UV=254nm)は、出発材料が完全に消費され、一つの主要な新規スポットが形成されたことを示した。反応物を、水(20mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄した。有機相を、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、40gのSepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、30mL/分で0~5%のMeOH/DCMの溶出液)により精製した。溶出液を、真空中で濃縮し、所望の生成物(382mg)を得た。LCMS:m/z 497.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.66(d,1H),7.38(t,1H),7.05(d,1H),6.36(t,1H),5.74(s,2H),5.68(s,2H),4.89(d,2H),4.26(s,3H),3.50(t,2H),0.78(t,2H),-0.12(s,9H)。
エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(150.0mg、302.02umol、1当量)およびEt3N(61.12mg、604.04umol、84.08uL、2.0当量)の混合物に、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(75.0mg、393.40umol、1.30当量)を添加した。混合物を、30℃で5時間攪拌した。TLC(PE:4:1、UV=254nm)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。水(10mL)およびDCM(20mL)を、混合物に添加した。有機層を、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物(0.1g)を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)、4gのSepaFlash(登録商標)Silica Flash Column、30mL/分の勾配の0~20%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)により精製した。所望の画分を、真空中で濃縮し、所望の生成物(40.0mg、76.88umol)を得た。LCMS:m/z 515.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm8.27(d,1H),8.26(s,1H),7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.25(s,1H),5.76(s,2H),5.72(s,2H),4.96(s,2H),4.40(s,3H),3.50-3.57(m,2H),0.84-0.90(m,2H),-0.09~-0.06(m,9H)。
メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4,6-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-オンの合成。トルエン(4mL)中の2-(クロロメチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(50mg、0.97mmol)および4-(トリブチルスタニル)チアゾール(114mg、2.91mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(402mg、2.91mmol)を添加した。次いで、混合物を、N2下で、120℃で30分間、MW反応器中で加熱した。溶液を、水中に注いで、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の0~50%の酢酸エチル)により精製し、4-メチル-2-(チアゾール-4-イルメチル)-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(30mg)を得た。LCMS:564 (M+H)+。
メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(1.7g、4.09mmol、1当量)の溶液に、LiHMDS(1.0M、8.18mL、2当量)を-78℃で徐々に添加し、反応混合物を、-70℃で1時間攪拌した。次いで、THF(3mL)中のDMF(1.49g、20.45mmol、1.57mL、5当量)の溶液を、混合物に滴加した。得られた混合物を、-70℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水性NH4Cl(50mL)に0℃で滴加し、次いで混合物を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、所望の粗生成物(1.8g)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンの合成。THF(20mL)およびMeOH(10mL)中の4-メチル-5-オキソ-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボアルデヒド(1.8g、3.24mmol、1当量)の溶液に、NaBH4(245.08mg、6.48mmol、2当量)を0℃で添加し、反応混合物を、室温で18時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:2)は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、Combiflash(DCM中、100%のDCM~5%のMeOH)により精製した。所望の生成物(1.1g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.63(s,1H),7.86(d,1H),6.44(t,1H),6.27(d,1H),5.40-5.42(m,4H),4.98(d,2H),4.34(s,3H),3.55-3.61(m,2H),0.86-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(700mg、1.57mmol、1当量)およびEt3N(317.21mg、3.13mmol、436.33uL、2.0当量)の溶液に、0℃でMsCl(269.32mg、2.35mmol、181.97Ul、1.5当量)を添加し、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、出発材料が完全に消費され、新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、EtOAc(80mL)で希釈し、水(30mL×4)、塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、所望の粗生成物(700mg)を得た。LCMS:m/z525.5(M+H)+。
ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンおよび2-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンの合成。MeCN(8mL)中の(4-メチル-5-オキソ-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-5,6-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)メタンスルホン酸メチル(150mg、285.88umol、1当量)、1H-1,2,4-トリアゾール(197.45mg、2.86mmol、10当量)およびCsF(86.85mg、571.77umol、21.08uL、2当量)の混合物を、N2下で、60℃で18時間攪拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費され、二つの新しいピークが形成されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、Combiflash(DCM中、100%のDCM~8%のMeOH)により精製した。生成物2-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(55mg)および2-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(30mg)を得た。
トリブチル(エテニル)スタンナン(5.5mL、18.7mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(0.36g、0.31mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で2時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、EtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0~10%のMeOH)により精製して、1.4gの4-メチル-2-ビニル-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンを得た。LC-MS(ESI):m/z 233 (M+H)+。
スキームE10
ピラゾール-3-カルボアルデヒド(816.97mg、3.61mmol、3当量)の溶液を、反応混合物に滴加した。得られた混合物を、-70℃で1時間攪拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)は、二つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を、水性NH4Cl(5mL)で-70℃でクエンチして、次いで室温に加温した。混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(8mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を、真空中で濃縮した。残渣を、Combiflash(100%の石油エーテル~100%のEtOAc)により精製して、粗生成物(130mg)を淡茶色のゴム状物として得、これを、さらに生成することなく次のステップで使用した。LCMS:m/z643.2[M+H]+
ステップB.6-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(ヒドロキシ(1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4-メチル-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンの合成。DCM(8mL)中の2-(ヒドロキシ(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4-メチル-6-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-4H-チアゾロ[5',4':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オン(0.13g、202.20umol、1当量)の溶液に、TFA(4.62g、40.52mmol、3mL、200.38当量)を添加し、続いてH2O(500.00mg、27.75mmol、0.5mL、137.26当量)を添加し、次いで反応混合物を、室温で18時間攪拌し、次いで40℃に18時間加熱した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物(20.5mg)を得た。LCMS:m/z 382.9 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.72(brs,1H),12.61(brs,1H),8.52(s,1H),7.56-7.62(m,2H),6.82(brs,1H),6.18(d,1H),5.99-6.09(m,2H),5.24-5.32(m,2H),4.19(s,3H)。
[2,3-d]ピリダジン-5(6H)-オンを、SFCにより分離した。SFC条件:カラムは、DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mM*30mM、5um)、移動相:A:55%のCO2、B:45%[EtOH中0.1%のNH3H2O]/分。SFC分離により、2-[(R)-ヒドロキシ(1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)チアゾロ[3,4]ピロロ[1,3-d]ピリダジン-5-オンおよび2-[(S)-ヒドロキシ(1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)チアゾロ[3,4]ピロロ[1,3-d]ピリダジン-5-オンを得た。一つの異性体(4.4mg):LCMS: m/z 383 [M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δppm8.39(s,1H),7.61(brs,1H),7.55(brs,1H),6.34(brs,1H),6.25(brs,1H),6.18(brs,1H),5.44(s,2H),4.29(s,3H)。別の異性体(4.1mg):LCMS: m/z 383 (M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δppm8.40(s,1H),7.59(brs,1H),7.54(brs,1H),6.34(brs,1H),6.26(brs,1H),6.19(brs,1H),5.44(s,2H),4.29(s,3H)。
手順:
PKRまたはPKR変異型酵素溶液を、1x緩衝液(100mMのKCl、50mMのTris pH7.5、5mMのMgCl2)ならびにPEP(濃度は酵素に依存)、180μMのNADH、0.5単位のLDH、1mMのDTT、0.03%のBSA含む反応混合物中に希釈し、1.11倍希釈後の最終アッセイ濃度が示されている。
最初に2μLの試験化合物をウェルに加え、その後180μLの反応混合物を加えた。
試験化合物との反応混合物を、ADPを除いて構築し、プレートを室温で60分間保存した。
20uLのADPを加えて室温で反応を開始させ、反応の進行を室温での波長340nmでの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製:
試験化合物ストックは、100%のDMSO(10mM)で100×濃度で作製した。
1~3回の希釈を11ポイント行った(すなわち、50μlの最初の濃度を100μlの100%DMSOに添加して3.33mMを得、この50μlを100μlのDMSOに添加して1.11mMを得る、など)。
・ アッセイへの1~100回の希釈(200μl中2μl)により、100μMの開始濃度を得、11ポイントで3倍減少した。
アッセイ緩衝液:100mMのKCl、50mMのTris 7.5、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.03%のBSA
反応混合物:PKR変異型酵素:40~400ng/ウェル;ADP:0.2~1.65mM;PEP:0.1~0.5mM;NADH:180μM;LDH:0.5単位(Sigma# 59023);DTT:1mM;BSA:0.03%。
本明細書に記載の化合物をDMSOで希釈し、1μM濃度で試験した。酵素を、1x緩衝液(100mMのKCl、50mMのTris pH7.5、5mMのMgCl2)ならびにPEP(濃度は酵素に依存)、180μMのNADH、0.5単位のLDH、1mMのDTT、0.03%のBSA含む酵素溶液中に希釈し、1.11倍希釈後の最終アッセイ濃度が示されている。
本明細書に記載の化合物をDMSOで希釈し、1μM濃度で試験した。酵素を、1x緩衝液(100mMのKCl、50mMのTris pH7.5、5mMのMgCl2)ならびにPEP(濃度は酵素に依存)、180μMのNADH、0.5単位のLDH、1mMのDTT、0.03%のBSA含む酵素溶液中に希釈し、1.11倍希釈後の最終アッセイ濃度が示されている。
本明細書に記載の化合物をDMSOで希釈し、1μM濃度で試験した。酵素を、1x緩衝液(100mMのKCl、50mMのTris pH7.5、5mMのMgCl2)ならびにPEP(濃度は酵素に依存)、180μMのNADH、0.5単位のLDH、1mMのDTT、0.03%のBSA含む酵素溶液中に希釈し、1.11倍希釈後の最終アッセイ濃度が示されている。
本明細書に記載の化合物をDMSOで希釈し、1μM濃度で試験した。酵素を、1x緩衝液(100mMのKCl、50mMのTris pH7.5、5mMのMgCl2)ならびにPEP(濃度は酵素に依存)、180μMのNADH、0.5単位のLDH、1mMのDTT、0.03%のBSA含む酵素溶液中に希釈し、1.11倍希釈後の最終アッセイ濃度が示されている。
健康対象からK2EDTAチューブに新鮮な血液を採取した。全血を、500gで10分間回転させることによりペレット化した。Purecell白血球除去ネオフィルター(Fisher NC0267633)の輸液バッグポートを、フィルターの1インチ上で切断する。ネオフィルターに取り付けられた残りのカットチューブに10mlのシリンジバレルを取り付ける。血漿層を全血のペレットから除去し、ペレットを2x容量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に再懸濁した。9mlの再懸濁血球ペレットを、ネオフィルターに取り付けられた準備された10mlのシリンジに移動させる。全ての流体が上部管を通ってフィルターディスクに流れるまで、全血が重力でフィルターに流れるようにする。プランジャーをシリンジに追加し、シリンジをクランプから取り外してフィルターを反転させ、次にシリンジフィルターシステムを通して空気をプランジする。新しい5mlのシリンジを使用して、シリンジポートによって濾過されたRBCをバッグから取り出し、精製したRBCを氷上でインキュベートした5mlのスナップキャップチューブに移す。15Cで10分間、500gで5mlのスナップキャップチューブを回転させ、上清を吸引し、4x109細胞/mLの密度でAGAM(1×PBS、1%のグルコース、170mg/Lのアデニン、5.25g/Lのマンニトール)に再懸濁する。
細胞ベースのATPアッセイでは、本明細書に記載の化合物は、10mMのストックとして100%のDMSOで調製した。96ウェルV底貯蔵プレートで系列希釈(1:4)を行い、次いでAGAMを含む96ウェルV底プレートに1:100を添加した。RBCを、AGAM培地中で1x107細胞/mLの密度に希釈した後、90μL/ウェルを黒色透明底のアッセイプレートに添加した(0.1%のDMSO濃度での最終化合物濃度)。アッセイプレートをアルミ箔シールを用いてシールし、加湿チャンバー内で37℃で一晩インキュベートした。ATPレベルをCell-Titer-Glo(Promega社)を使用して読み取った。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の構造式で表される化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R 1 は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、-OR o1 、-C(=O)R c1 、または窒素保護基であり、式中、
R o1 は、水素、任意で置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
R c1 は、任意で置換されたアルキル、または-N(R cn ) 2 であり、式中、R cn の各例が独立して、水素、-C 1-6 アルキル、または窒素保護基であり、
R 2 およびQはそれぞれ独立して、任意で置換された5または6員の単環式ヘテロアリールであり、
R a およびR b はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、任意で置換されたアルキル、-OR o3 、-N(R n1 ) 2 、-C(=O)N(R n1 ) 2 、もしくは-C(=O)R c2 であるか、または代替的に、R a およびR b は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、式中、
R n1 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基であり、
R o3 は、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または酸素保護基であり、
R c2 は、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルであり、
R j およびR k は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-OR o7 、-N(R n5 ) 2 、-N(R n5 )C(=O)R c5 、-C(=O)N(R n5 ) 2 、-C(=O)R c5 、-C(=O)OR o7 、-SR js 、-S(=O) 2 R js 、-S(=O)R js 、または任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルであり、または代替的に、R j およびR k は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、任意で置換されたC 1 -C 6 単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたC 3 -C 6 単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、式中、
R n5 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、-OR o8 、または窒素保護基であり、式中、R o8 は、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または酸素保護基であり、
R o7 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または酸素保護基であり、
R c5 の各例は独立して、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルであり、
R js の各例は独立して、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、任意で置換されたC 6-12 アリール、任意で置換されたヘテロアリール、または硫黄保護基である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目2)
R 2 によって表される5または6員の単環式ヘテロアリールは、R p により置換可能な各環炭素原子において任意で置換され、かつR n6 により置換可能な各環窒素原子において任意で置換され、式中、
R p の各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-OR o6 、-SR s2 、-N(R n3 ) 2 、-C(=O)N(R n3 ) 2 、-N(R n3 )C(=O)R c4 、-C(=O)R c4 、-C(=O)OR o6 、-OC(=O)R c4 、-S(=O)R s2 、-S(=O) 2 R s2 、-S(=O)OR o6 、-OS(=O)R c4 、-S(=O) 2 OR o6 、-OS(=O) 2 R c4 、-S(=O)N(R n3 ) 2 、-S(=O) 2 N(R n3 ) 2、 -N(R n3 )S(=O)R s2 、-N(R n3 )S(=O) 2 R s2 、-N(R n3 )C(=O)OR o6 、-OC(=O)N(R n3 ) 2 、-N(R n3 )C(=O)N(R n3 ) 2 、-N(R n3 )S(=O)N(R n3 ) 2 、-N(R n3 )S(=O) 2 N(R n3 ) 2 、-N(R n3 )S(=O)OR o6 、-N(R n3 )S(=O) 2 OR o6 、-OS(=O)N(R n3 ) 2 、もしくは-OS(=O) 2 N(R n3 ) 2 であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したR p の二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成することができ、式中、
R n3 の各例が独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基であり、
R o6 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または酸素保護基であり、
R c4 の各例は、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルであり、
R s2 の各例は独立して、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または硫黄保護基であり、
R n6 は、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目3)
R 2 によって表される5または6員の単環式ヘテロアリールは、以下のうちの一つから選択され、
R nc およびR nd の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基であり、
pは、原子価が許す限り、0、1、2、3、または4である、項目1および2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目4)
R 2 で表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、以下の一つから選択される、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
R 2 で表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、以下の一つから選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物が、以下の構造式によって表される化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、qは0、1、2、または3である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物が、以下の構造式によって表される化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、qは0、1、2、または3である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が、以下の構造式によって表される化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、qは0、1、2、または3である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物が、以下の構造式によって表される化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、qは0、1、2、または3である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R n6 が、水素または-C 1-4 アルキルである、項目2~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目11)
R p の各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたC 1-4 アルキル、-CN、-NO 2 、-N 3 、-OR o4 、-N(R n2 ) 2 、-C(=O)N(R n2 ) 2 、-C(=O)R c3 、または-C(=O)OR o4 である、項目2~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目12)
Qで表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、以下から選択され、
R n の各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-OR o4 、-SR s1 、-N(R n2 ) 2 、-C(=O)N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )C(=O)R c3 、-C(=O)R c3 、-C(=O)OR o4 、-OC(=O)R c3 、-S(=O)R s1 、-S(=O) 2 R s1 、-S(=O)OR o4 、-OS(=O)R c3 、-S(=O) 2 OR o4 、-OS(=O) 2 R c3 、-S(=O)N(R n2 ) 2 、-S(=O) 2 N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )S(=O)R s1 、-N(R n2 )S(=O) 2 R s1 、-N(R n2 )C(=O)OR o4 、-OC(=O)N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )C(=O)N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )S(=O)N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )S(=O) 2 N(R n2 ) 2 、-N(R n2 )S(=O)OR o4 、-N(R n2 )S(=O) 2 OR o4 、-OS(=O)N(R n2 ) 2 、もしくは-OS(=O) 2 N(R n2 ) 2 であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したR n の二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、式中、
R n2 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基であり、
R o4 の各例は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または酸素保護基であり、
R c3 の各例は独立して、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルであり、
R s1 の各例は独立して、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキルまたは硫黄保護基であり、
nは、原子価が許す限り、0、1、2、または3であり、
R na 、R nb 、およびR nd の各々は独立して、水素、任意で置換された-C 1 -C 6 アルキル、または窒素保護基である、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目13)
Qで表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、以下から選択される、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
Qで表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、以下から選択される、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
Qで表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、
(項目16)
Qで表される5または6員の単環式ヘテロアリールが、
(項目17)
R na が、水素または-C 1-4 アルキルである、項目12~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目18)
R n の各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたC 1-4 アルキル、-CN、-NO 2 、-N 3 、-OR o4 、-N(R n2 ) 2 、-C(=O)N(R n2 ) 2 、-C(=O)R c3 、または-C(=O)OR o4 である、項目12~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目19)
R 1 が、水素または-C 1 -C 4 アルキルである、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目20)
R 1 が、メチルである、項目1~19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目21)
R j およびR k が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OR o7 、または-C 1 -C 4 アルキルであり、またはR j およびR k が一緒に結合して=Oを形成する、項目1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目22)
R j およびR k が、それぞれ水素である、項目1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目23)
R a およびR b が、それぞれ水素である、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目24)
qが、0または1である、項目5~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
nが、0または1である、項目12~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
項目1~25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
(項目27)
赤血球を(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む、赤血球(RBC)の寿命を延長するための方法。
(項目28)
前記化合物または前記医薬組成物が、前記赤血球を含む全血または前記赤血球を含む濃厚赤血球に体外で直接添加される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物または前記医薬組成物が、前記赤血球を含む対象に投与される、項目28に記載の方法。
(項目30)
血液を(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む、前記血液中の2,3-ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法。
(項目31)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における貧血を治療するための方法。
(項目32)
前記貧血が異常赤血球産生症の貧血である、項目31に記載の方法。
(項目33)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における溶血性貧血を治療するための方法。
(項目34)
前記溶血性貧血は、遺伝性および/または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である、項目33に記載の方法。
(項目35)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における鎌状赤血球症を治療するための方法。
(項目36)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)を治療する方法。
(項目37)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるサラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症もしくはバッセン-コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血または慢性疾患の貧血を治療する方法。
(項目38)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるサラセミアを治療する方法。
(項目39)
前記サラセミアがベータサラセミアである、項目38に記載の方法。
(項目40)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の赤血球における変異型ピルビン酸キナーゼR(PKR)を活性化するための方法。
(項目41)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の赤血球における野生型ピルビン酸キナーゼR(PKR)を活性化するための方法。
(項目42)
(1)項目1~25のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または(2)項目26に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象におけるヘモグロビンの量を増加させる方法。
Claims (35)
- 以下の構造式で表される化合物:
(I)
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、-ORo1、または-C(=O)Rc1 であり、式中、
Ro1は、水素または任意で置換されたアルキルであり、
Rc1は、任意で置換されたアルキル、または-N(Rcn)2であり、式中、Rcnの各例が独立して、水素または-C1-6アルキルであり、
R2 は、任意で置換された5または6員の単環式ヘテロアリールであり、
Qは、任意で置換された6員の単環式ヘテロアリールであり、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、-ORo3、-N(Rn1)2、-C(=O)N(Rn1)2、もしくは-C(=O)Rc2であるか、または代替的に、RaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくは任意で置換されたヘテロシクリルを形成することができ、式中、
Rn1の各例は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Ro3は、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rc2は、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
RjおよびRkは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-ORo7、-N(Rn5)2、-N(Rn5)C(=O)Rc5、-C(=O)N(Rn5)2、-C(=O)Rc5、-C(=O)ORo7、-SRjs、-S(=O)2Rjs、-S(=O)Rjs、または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、または代替的に、RjおよびRkは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、任意で置換されたC1-C6単環式シクロアルキル環、もしくは任意で置換されたC3-C6単環式ヘテロシクリル環を形成することができ、式中、
Rn5の各例は独立して、水素、任意で置換された-C1-C6アルキルまたは-ORo8 であり、式中、Ro8は、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Ro7の各例は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rc5の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rjsの各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキル、任意で置換されたC6-12アリール、または任意で置換されたヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2によって表される5または6員の単環式ヘテロアリールは、Rpにより置換可能な各環炭素原子において任意で置換され、かつRn6により置換可能な各環窒素原子において任意で置換され、式中、
Rpの各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-ORo6、-SRs2、-N(Rn3)2、-C(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)C(=O)Rc4、-C(=O)Rc4、-C(=O)ORo6、-OC(=O)Rc4、-S(=O)Rs2、-S(=O)2Rs2、-S(=O)ORo6、-OS(=O)Rc4、-S(=O)2ORo6、-OS(=O)2Rc4、-S(=O)N(Rn3)2、-S(=O)2N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)Rs2、-N(Rn3)S(=O)2Rs2、-N(Rn3)C(=O)ORo6、-OC(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2、-N(Rn3)S(=O)ORo6、-N(Rn3)S(=O)2ORo6、-OS(=O)N(Rn3)2、もしくは-OS(=O)2N(Rn3)2であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したRpの二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成することができ、式中、
Rn3の各例が独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Ro6の各例は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rc4の各例は、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rs2の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rn6は、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Rpの各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたC1-4アルキル、-CN、-NO2、-N3、-ORo6、-N(Rn3)2、-C(=O)N(Rn3)2、-C(=O)Rc4、または-C(=O)ORo6である、請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (a)Qで表される6員の単環式ヘテロアリールが、以下から選択され、
式中、
Rnの各例は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロアリール、-ORo4、-SRs1、-N(Rn2)2、-C(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)C(=O)Rc3、-C(=O)Rc3、-C(=O)ORo4、-OC(=O)Rc3、-S(=O)Rs1、-S(=O)2Rs1、-S(=O)ORo4、-OS(=O)Rc3、-S(=O)2ORo4、-OS(=O)2Rc3、-S(=O)N(Rn2)2、-S(=O)2N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)Rs1、-N(Rn2)S(=O)2Rs1、-N(Rn2)C(=O)ORo4、-OC(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2、-N(Rn2)S(=O)ORo4、-N(Rn2)S(=O)2ORo4、-OS(=O)N(Rn2)2、もしくは-OS(=O)2N(Rn2)2であるか、または、同一もしくは隣接する炭素原子に結合したRnの二つの例が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、式中、
Rn2の各例は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Ro4の各例は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rc3の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
Rs1の各例は独立して、任意で置換された-C1-C6アルキルであり、
nは、原子価が許す限り、0、1、2、または3であり、
Rna、Rnb、およびRndの各々は独立して、水素または任意で置換された-C1-C6アルキルである、
あるいは、
(b)Qで表される6員の単環式ヘテロアリールが、以下である、
請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Rnの各例が独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されたC1-4アルキル、-CN、-NO2、-N3、-ORo4、-N(Rn2)2、-C(=O)N(Rn2)2、-C(=O)Rc3、または-C(=O)ORo4である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、水素または-C1-C4アルキルである、そして/あるいは、
RjおよびRkが、それぞれ水素である、そして/あるいは、
RaおよびRbが、それぞれ水素である、
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - qが、0または1である、そして、nが、0または1である、請求項4~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 貧血を治療する方法における使用のための、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、または請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記貧血が異常赤血球産生症の貧血である、請求項29に記載の使用のための組成物、または医薬組成物。
- 前記貧血が溶血性貧血であり、必要に応じて前記溶血性貧血が、遺伝性および/または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である、請求項29に記載の使用のための組成物、または医薬組成物。
- 鎌状赤血球症を治療する方法における使用のための、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、または請求項28に記載の医薬組成物。
- ピルビン酸キナーゼ欠損症(PKD)を治療する方法における使用のための、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、または請求項28に記載の医薬組成物。
- サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症もしくはバッセン-コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血、または慢性疾患の貧血を治療する方法における使用のための、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、または請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記サラセミアが、ベータサラセミアである、請求項34に記載の使用のための組成物、または医薬組成物。
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