ES2966825T3 - Activadores de piruvato quinasa para su uso en el tratamiento de trastornos sanguíneos - Google Patents

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Zhihua Sui
Zhenwei Cai
Dawei Cui
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que activan la piruvato quinasa R, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos. Estos compuestos están representados por la Fórmula (I): Fórmula (I) en la que R', R2, L' y L2 son como se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Activadores de piruvato quinasa para su uso en el tratamiento de trastornos sanguíneos
ANTECEDENTES
La deficiencia de piruvato quinasa (PKD) es una enfermedad de los glóbulos rojos provocada por una deficiencia de la enzima piruvato quinasa R (PKR) como resultado de mutaciones autosómicas recesivas del gen PKLR (Wijk et al. Human Mutation, 2008, 30 (3) 446-453). Los activadores de la PKR pueden ser beneficiosos para tratar trastornos y afecciones como la PKD, la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia), la eliptocitosis hereditaria, la abetalipoproteinemia o el síndrome de Bassen-Kornzweig, la anemia de células falciformes, la hemoglobinuria paroxística nocturna, la anemia (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías), anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, anemia hemolítica adquirida, anemia hemolítica crónica provocada por deficiencia de fosfoglicerato quinasa, anemia de enfermedades crónicas, anemia hemolítica no esferocítica o esferocitosis hereditaria). LaWO2012/151448 se refiere a métodos de uso de compuestos que activan la piruvato quinasa.
SUMARIO
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En la presente se describen compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-c-1), (III-d), (III-d-1), (III-e), (III-e-1), (III-f), (III-f-1), (III-g), (III-g-1), (III-g-2), (III-h), (III-h-1), (IV), (IV-a), (IV-a-1), (V-a) (V-a-1), (V-b) (V-b-1), (VI), (VIa), (VI-b), (VI-b-1), (VI-b-2), (VI-b-3), (VI-b-4), (VI-b-5), (VI-b-6), (VI-b-7), (VI-b-8), (VI-b-9) (VI-b-10), (VI-c), (VI-c-1), (VII), (VII-a), (VIII), (VIII-a), (IX), (IX-a), (X), (X-a), (XI), (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV-b), y (XV-c) (denominadas colectivamente en la presente "Fórmulas (I)-(XV-c)11), que activan enzimas de piruvato quinasa R (PKR), de tipo salvaje y/o mutantes (como las descritas en la presente), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Q, R1, R2, L1, L2 y Q son como se definen en la presente.
En una realización, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de entre los compuestos de la Tabla 1, la Tabla 3 y las Figuras 1A-1C y 2A-2C.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona además un método para tratar la anemia en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia diseritropoyética, como la anemia diseritropoyética congénita de tipo I, II, III o IV.
La presente divulgación proporciona además un método para tratar la anemia de células falciformes que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona además un método para tratar la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica provocada por deficiencia de fosfoglicerato quinasa, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206) que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, anemia hemolítica adquirida, anemia hemolítica crónica provocada por deficiencia de fosfoglicerato quinasa, anemia de enfermedades crónicas, anemia hemolítica no esferocítica o esferocitosis hereditaria.
En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es congénita. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es hereditaria (por ejemplo, anemia hemolítica no esferocítica o esferocitosis hereditaria).
La presente divulgación proporciona además un método para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías), anemia de células falciformes o anemia de enfermedades crónicas que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la anemia hemolítica adquirida comprende anemias congénitas. En ciertas realizaciones, el método proporcionado es para tratar la talasemia. En ciertas realizaciones, la talasemia es beta-talasemia.
La presente divulgación proporciona además un método para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD) en un sujeto, el método comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la PKD es una deficiencia de PKR. En ciertas realizaciones, la deficiencia de PKR está asociada a una mutación de la piruvato quinasa R.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente son activadores de PKR que tienen actividades más bajas en comparación con el tipo salvaje, por lo que son útiles para los métodos de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, la PKR es de tipo salvaje. En ciertas realizaciones, la PKR es mutante. Tales mutaciones en la PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficiencia catalítica), las propiedades reguladoras (modulación por bisfosfato de fructosa (FBP)/ATP), y/o la termoestabilidad de la enzima. Ejemplos de tales mutaciones se describen en Valentini et al, JBC 2002. Algunos ejemplos de mutantes que son activados por los compuestos descritos en la presente incluyen G332S, G364D, T384M, R479H, R479K, R486W, R532W, K410E, R510Q y R190W. Sin querer estar limitados por la teoría, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente afectan a las actividades de mutantes de PKR activando mutantes de PKR no sensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad de mutantes con estabilidad disminuida, o restaurando la eficiencia catalítica de mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos frente a mutantes de PKR puede probarse siguiendo un método descrito en los Ejemplos. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente también son activadores de PKR de tipo salvaje.
En una realización, la divulgación proporciona un método para activar PKR mutante en glóbulos rojos que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la PKR mutante se selecciona entre G332S, G364D, T384M, K410E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. En ciertas realizaciones, la PKR mutante se selecciona entre A468V, A495V, I90N, T408I y Q421K, y R498H. En ciertas realizaciones, la PKR mutante es R532W, K410E o R510Q.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS CIFRAS
Las Figuras 1A-1C son listados de las estructuras de otros compuestos ejemplares de la invención.
Las Figuras 2A-2C son listados de las estructuras de otros compuestos ejemplares de la invención.
La Figura 3 muestra la síntesis de productos intermedios ejemplares usados en los Ejemplos 1-10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
No se pretende que los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos sean limitativos. Las realizaciones pueden ponerse en práctica o llevarse a cabo de varias maneras. La fraseología y la terminología usadas en la presente tienen el propósito de descripción y no deben considerarse limitativas.
Definiciones
Los compuestos descritos en la presente pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Consultar, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Los compuestos proporcionados en la presente también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, la sustitución de 19F por 18F, o la sustitución de 12C por 13C o 14C están dentro del alcance de la divulgación. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Los compuestos proporcionados en la presente también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas; en tales casos, se incluyen expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, incluso aunque sólo pueda representarse una única forma tautomérica (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillos puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios; se incluyen expresamente todos los productos de reacción de este tipo). Se incluyen expresamente todas las formas isoméricas de dichos compuestos. Si un tautómero de un compuesto es aromático, este compuesto es aromático. De manera similar, si un tautómero de un sustituyente es un heteroarilo, este sustituyente es heteroarilo.
El término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C<1 -10>"). Algunos ejemplos de grupos alquilo C<1-6>son metilo (C<1>), etilo (C<2>), propilo (C<3>) (por ejemplo, n-propilo, isopropilo), butilo (C<4>) (por ejemplo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, /so-butilo), pentilo (C<5>) (por ejemplo, n-pentilo, 3-pentanilo, amilo, neopentilo, 3-metil-2-butanilo, amilo terciario) y hexilo (C6) (por ejemplo, n-hexilo). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes (por ejemplo, halógeno, como F). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es -alquilo C<1-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es -alquilo C<1-10>sustituido.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen independientemente por un halógeno, por ejemplo, flúor, bromo, cloro o yodo, e incluye las moléculas de alquilo en las que todos los hidrógenos se han sustituido por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). En algunas realizaciones, la fracción de haloalquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("haloalquilo CW).
El término "alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un radical -O-alquilo. Por ejemplo, con entre 1 y 6 átomos de carbono.
El término "ariloxi" se refiere a un radical -O-arilo. En algunas realizaciones, el grupo ariloxi es fenoxi.
"Hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" pueden incluir estructuras alquílicas sustituidas con uno o más grupos hidroxilo.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, que además incluye por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena original. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena original ("heteroalquilo C<1-10>"). A menos que se especifique lo contrario, cada caos de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C<1-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C<1-10>sustituido.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles). El uno o más enlaces dobles carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Ejemplos de grupos -alquenilo C<2-4>incluyen etenilo (C<2>), 1-propenilo (C<3>), 2-propenilo (C<3>), 1 -butenilo (C<4>), 2-butenilo (C<4>), butadienilo (C<4>), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un -alquenilo C<2-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un -alquenilo C<2-10>sustituido. En un grupo alquenilo, un enlace doble C=C puede ser un enlace doble (E)- o (Z)-.
El término "alquimlo" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples) ("alquinilo C<2-10>"). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo (C<2>), 1-propinilo (C<3>), 2-propinilo (C<3>), 1-butinilo (C<4>), 2-butinilo (C<4>), pentinilo (C<5>), hexinilo (C6), heptinilo (C<7>), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un -alquinilo C<2-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C<2-10>sustituido.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos o policíclicos no aromáticos que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C<3-14>") y cero heteroátomos en el sistema de anillos no aromáticos. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillos totalmente saturados (por ejemplo, cicloalquilos) y sistemas de anillos parcialmente saturados. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C<3-10>").
El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente incluye grupos de hidrocarburos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos saturados de 3 a 14 carbonos que contienen el número indicado de anillos y átomos de carbono (por ejemplo, un cicloalquilo monocíclico C<3>-C<14>, bicíclico C<4>-C<14>, tricíclico C<5>-C<14>o policíclico C<6>-C<14>). En algunas realizaciones, "cicloalquilo" es un cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopentilo (C<5>), ciclohexilo (C<5>), ciclopropilo (C<3>), ciclobutilo (C<4>), cicloheptilo (C<7>) y ciclooctilo (C8). En algunas realizaciones, "cicloalquilo" es un cicloalquilo bicíclico. Los ejemplos de cicloalquilos bicíclicos incluyen el biciclo[1.1.0]butano (C<4>), el biciclo[1.1.1] pentano (C<5>), el espiro[2.2] pentano (C<5>), el biciclo[2.1.0]pentano (C<5>), el biciclo[2.1.1]hexano (C6), el biciclo[3.3.3]undecano (C<11>), el decahidronaftaleno (C<10>), el biciclo[4.3.2]undecano (C<11>), el espiro[5.5]undecano (C<11>) y el biciclo[4.3.3]dodecano (C<12>). En algunas realizaciones, "cicloalquilo" es un cicloalquilo tricíclico. Los ejemplos de cicloalquilos tricíclicos incluyen la adamantina (C<12>). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-14>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-14>sustituido.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 3-14 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser o monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") o un sistema tricíclico ("heterociclilo tricíclico")), y puede estar saturado o contener uno o más enlaces dobles o triples carbono-carbono. Los sistemas de anillos policíclicos heterociclilos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está o en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en donde el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está independientemente no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-10 miembros").
Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofururanilo, dihidrofururanilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, pirrol-2,5-dina, dioxolanilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, triazolinilo, oxadiazolinilo, tiadiazolinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo, triazinanilo, azepanilo, oxepanilo, tianilo, azocanilo, oxecanilo, tiocanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranoilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionado en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C<6-14>"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo), En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en anillo ("arilo C<10>"; por ejemplo, naftilo como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono en anillo ("arilo C<14>"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en donde el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C<6-14>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C<6-14>sustituido.
"Arilalquilo" o "aralquilo"es un subconjunto de "alquilo" y se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, en donde el punto de unión está en la fracción alquilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen los grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benhidrilo y tritilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos) de 5-14 miembros (por ejemplo, con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-14 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo puede ser un heteroarilo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos. En algunas realizaciones, el heteroarilo puede ser un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 1-6 heteroátomos. En algunas realizaciones, el heteroarilo puede ser un sistema de anillos heteroarilo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-9 heteroátomos. En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos policíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en donde el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en donde el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos policíclicos fusionados (arilo/heteroarilo). En los grupos heteroarilo policíclicos en donde un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromático monocíclico de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo monocíclico de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromático bicíclico de 8-12 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-6 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido. Como se usa en la presente, si un tautómero de un radical es heteroarilo, este radical es heteroarilo. El término "tautómeros" o "tautoméricos" se refiere a dos o más compuestos/sustituyentes interconvertibles resultantes de por lo menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y por lo menos un cambio en la valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un enlace doble, un enlace triple a un enlace sencillo, o viceversa). La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen la temperatura, el solvente y el pH. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción que proporciona un par tautomérico) pueden ser catalizadas por un ácido o una base. Las tautomerizaciones ejemplares incluyen las tautomerizaciones ceto a enol, amida a imida, lactama a lactima, enamina a imina y enamina a (una enamina diferente).
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, quinazolinilfenantridinilo, dibenzofuranoilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
Un "heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros" o "heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico de 5 o 6 miembros y sin fusionar 4n+2 que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 4 heteroátomos en el anillo. Los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros ejemplares incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazinilo.
"Heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo"se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo, en el que el punto de unión se encuentra en la fracción alquilo.
El término "saturado"se refiere a una fracción que no contiene enlaces dobles o triples, es decir, la fracción que sólo contiene enlaces simples.
Añadir el sufijo "-eno" a un grupo indica que el grupo es una fracción divalente, por ejemplo el alquileno es la fracción divalente del alquilo, el alquenileno es la fracción divalente del alquenilo, el alquinileno es la fracción divalente del alquinilo, el heteroalquileno es la fracción divalente del heteroalquilo, el heteroalquenileno es la fracción divalente del heteroalquenilo, el heteroalquileno es la fracción divalente del heteroalquileno, el carbocileno es la fracción divalente del carbociclilo, el heterocicleno es la fracción divalente del heterociclilo, el arileno es la fracción divalente del arilo y el heteroarileno es la fracción divalente del heteroarilo.
El término"opcionalmente sustituido"se refiere a estar sustituido o no sustituido. En general, el término "sustituido" significa que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo se sustituye por un sustituyente permitido, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente (por ejemplo alquilo C<1>-<6>, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, haloalquilo C<1>-<6>, C<1-6>haloalcoxi, C<1-6>acilo, cicloalquilo C<3>-<6>, arilo C<6>-<10>, heteroarilo monocíclico o bicíclico, y heterociclilo monocíclico o bicíclico), en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos, e incluye cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente que de cómo resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de tales combinaciones para llegar a un compuesto estable. A efectos de la presente invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé cómo resultado la formación de una fracción estable. No se pretende que la invención esté limitada en modo alguno por los sustituyentes ejemplares descritos en la presente.
El término "halo" o "halógeno"se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "acilo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula general -C(=O)RX1, -C(=O)ORX1, -C(=O)-O-C(=O)RX1, -C(=O)SRX1, -C(=O)N(RX1)<2>, -C(=S)RX1, -C(=S)N(RX1)<2>, and -C(=S)S(RX1), -C(=NRX1)RX1, -C(=NRX1)ORX1, -C(=NRX1)SRX1, y -C(=NRX1)N(RX1)<2>, en donde RX1 es hidrógeno; halógeno; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido, alquilo C<1-10>cíclico o acíclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; alquenilo C<2-10>cíclico o acíclico, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; alquinilo C<2-10>sustituido o no sustituido; arilo C<6-12>sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cuando la valencia lo permite. Los grupos acilo ejemplares incluyen aldehídos (-CHO), ácidos carboxílicos (-CO2H), cetonas, haluros de acilo, ésteres, amidas, iminas, carbonatos, carbamatos y ureas.
En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno, en un átomo de oxígeno o en un átomo de azufre es un grupo protector de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno o un grupo protector de azufre, respectivamente. Los grupos protectores de nitrógeno, oxígeno y azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno incluyen, entre otros, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (BOC o Boc), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N'-p-toluenesulfonilaminoacilo,
Los grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), tetrahidropiranilo (THP), metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
El término "grupo saliente" tiene el significado habitual en la técnica de química orgánica sintética y se refiere a un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógeno (como F, Cl, Br o I (yodo)), alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), un éster de ácido sulfónico, como toluenosulfonato (tosilato, -OTs), metanosulfonato (mesilato, -OMs), p-bromobencenosulfoniloxi (brosilato, -OBs), -OS(=O)<2>(CF<2>)<3>CF<3>(nonaflato, -ONf), otrifluorometanosulfonato (triflato, -OTf).
Como se usa en la presente, el término "sal" se refiere a todas y cada una de las sales, y abarca las sales farmacéuticamente aceptables.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebidas, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos conocidos en la técnica, como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-<m>K. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Los términos "composición" y "formulación"se usan indistintamente.
Un "sujeto"para el que se contempla la administración se refiere a un humano (es decir, hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño o un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto mayor)) o a un animal no humano. En ciertas realizaciones, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo, primate (por ejemplo, mono cynomologus o mono rhesus), mamífero comercialmente relevante (por ejemplo, ganado vacuno, cerdo, caballo, oveja, cabra, gato o perro) o ave (por ejemplo, ave comercialmente relevante, como pollo, pato, ganso o pavo)). En ciertas realizaciones, el animal no humano es un pez, reptil o anfibio. El animal no humano puede ser macho o hembra en cualquier fase de desarrollo. El animal no humano puede ser un animal transgénico o un animal manipulado genéticamente. En ciertas realizaciones, el sujeto es un paciente. El término "paciente" se refiere a un sujeto humano que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el término "paciente" es un adulto humano mayor de 18 años que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el término "paciente" se refiere a un niño humano de no más de 18 años que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el paciente no está sometido a transfusiones regulares (por ejemplo, no ha tenido más de 4 episodios de transfusión en un periodo de 12 meses). En ciertas realizaciones, el paciente está sometido a una transfusión regular (por ejemplo, ha tenido por lo menos 4 episodios de transfusión en el periodo de 12 meses). En ciertas realizaciones, el sujeto ha sido sometido a una esplenectomía. En ciertas realizaciones, el sujeto se ha sometido a una esplenectomía y está bajo transfusión regular.
El término "administrar", "que administra" o "administración" se refiere a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de otro modo un compuesto descrito en la presente, o una composición del mismo, en o sobre un sujeto.
Los términos "tratamiento", "tratar"y "que trata"se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad descrita en la presente. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado u observado uno o más signos o síntomas de la enfermedad (es decir, tratamiento terapéutico). En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un sujeto susceptible antes de la aparición de los síntomas (es decir, tratamiento profiláctico) (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de la exposición a un patógeno). El tratamiento también puede continuarse una vez resueltos los síntomas, por ejemplo, para retrasar o prevenir la recurrencia. En ciertas realizaciones, el tratamiento incluye retrasar la aparición de por lo menos un síntoma del trastorno durante un periodo de tiempo.
Los términos "afección", "enfermedad" y "trastorno"se usan indistintamente.
Una "cantidad eficaz"de un compuesto descrito en la presente se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente puede variar dependiendo de factores como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección que se esté tratando, el modo de administración y la edad y el estado de salud del sujeto. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es para generar una respuesta de la hemoglobina del sujeto de >1,5 g/dl de aumento en la concentración de Hb desde el valor de referencia. La concentración de referencia de Hb del sujeto es la media de todas las concentraciones de Hb disponibles antes del tratamiento con el compuesto. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es para generar una respuesta de la hemoglobina del sujeto de >1,0 g/dl de aumento en la concentración de Hb desde el valor de referencia. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es para generar una respuesta de la hemoglobina del sujeto de >2,0 g/dl de aumento en la concentración de Hb desde el valor de referencia. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es la cantidad de un compuesto descrito en la presente en una dosis única. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz son las cantidades combinadas de un compuesto descrito en la presente en dosis múltiples. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es la cantidad terapéuticamente eficaz.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto descrito en la presente es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas, signos o causas de la afección, y/o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para provocar una activación mensurable de la PKR de tipo salvaje o mutante. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato y/o ATP en la sangre que lo necesite o para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD), la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica, anemia hereditaria no esferocítica), la anemia de células falciformes, la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia), la esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis hereditaria, la abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), la hemoglobinuria paroxística nocturna, la anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)), la anemia de enfermedades crónicas o el tratamiento de enfermedades o afecciones que se asocian con un aumento de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, enfermedades hepáticas). En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para provocar una activación mensurable de la PKR de tipo salvaje o mutante y para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesite o para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD), la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica, anemia hereditaria no esferocítica), la anemia de células falciformes, la talasemia (por ejemplo, betatalasemia), la esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis hereditaria, la abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), la hemoglobinuria paroxística nocturna, la anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)), la anemia de enfermedades crónicas o el tratamiento de enfermedades o afecciones que se asocian con un aumento de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, enfermedades hepáticas). En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad requerida para generar una respuesta de la hemoglobina del sujeto de >1,0 g/dl (como >1,5 g/dl o >2,0 g/dl) de aumento de la concentración de Hb desde el valor de referencia. La concentración de Hb de referencia del sujeto es la media de todas las concentraciones de Hb disponibles en por lo menos dos semanas (por ejemplo, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas o 6 semanas) antes del tratamiento con un compuesto descrito en la presente. En ciertos aspectos, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad requerida para reducir la carga transfusional del paciente. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz está comprendida entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto proporcionado, como por ejemplo, 0,1 -100 mg/kg de peso corporal/día. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es para reducir la carga transfusional del paciente.
Como se usa en la presente, la reducción de la carga transfusional significa una reducción de por lo menos un 20% en el número de unidades de RBC transfundidos en el plazo de por lo menos 5 semanas de tratamiento. En ciertas realizaciones, la reducción de la carga de transfusión es de >33% de reducción en el número de unidades de RBC en el plazo de por lo menos 5 semanas de tratamiento. En ciertas realizaciones, la reducción de la carga transfusional se observa en por lo menos 10 semanas (por ejemplo, por lo menos 20 semanas o por lo menos 24 semanas) de tratamiento.
Como se usan en la presente, enfermedad de células falciformes (SCD), enfermedad de la hemoglobina SS y anemia de células falciformes se usan indistintamente. La enfermedad de células falciformes (SCD) describe un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos. En ciertas realizaciones, los sujetos con SCD tienen hemoglobina anormal, denominada hemoglobina S o hemoglobina falciforme, en sus glóbulos rojos. En ciertas realizaciones, las personas con SCD tienen por lo menos un gen anormal que hace que el cuerpo produzca hemoglobina S. En ciertas realizaciones, las personas con SCD tienen dos genes de hemoglobina S, Hemoglobina SS.
La talasemia es un trastorno sanguíneo hereditario en el que el cuerpo produce una forma anormal de hemoglobina. En ciertas realizaciones, la forma anormal de hemoglobina provoca una deficiencia de globina alfa o beta. En ciertas realizaciones, el trastorno provoca la destrucción de un gran número de glóbulos rojos, lo que lleva a la anemia. En ciertas realizaciones, la talasemia es alfa talasemia. En ciertas realizaciones, la talasemia es beta talasemia.
El término "activador" como se usa en la presente se refiere a un agente que aumenta (mensurablemente) la actividad de la piruvato quinasa R de tipo salvaje (PKR wt) o hace que la actividad de la piruvato quinasa R de tipo salvaje (PKR wt) aumente a un nivel mayor al de los niveles de referencia de actividad de la PKR wt o un agente que aumente (mensurablemente) la actividad de una piruvato quinasa R mutante (mPKR) o haga que la actividad de la piruvato quinasa R mutante (mPKR) aumente a un nivel superior a los niveles de referencia de actividad de dicha PKR mutante, por ejemplo, a un nivel del 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% de la actividad de la PKR de tipo salvaje.
El término "glóbulos rojos empaquetados" o PRBC, como se usa en la presente, se refiere a los glóbulos rojos elaborados a partir de una unidad de sangre completa mediante centrifugación y eliminación de la mayor parte del plasma. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de por lo menos aproximadamente el 95%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de por lo menos el 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% o 10%.
El término"ex vivo"referido a un método como se usa en la presente significa que el método tiene lugar fuera de un organismo. Por ejemplo, una célula (por ejemplo, glóbulos rojos), un tejido o sangre (que contenga por lo menos glóbulos rojos, plasma y hemoglobina) puede extraerse del organismo para ponerlo en contacto con uno o más compuestos proporcionados en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, opcionalmente en condiciones controladas artificialmente (por ejemplo, temperatura).
El término"in vitro"referido a un método como se usa en la presente significa que el método tiene lugar fuera de un organismo y está contenido dentro de un entorno artificial. Por ejemplo, una célula (por ejemplo, glóbulos rojos), un tejido o sangre (que contenga por lo menos glóbulos rojos, plasma y hemoglobina) puede extraerse del organismo para ponerlo en contacto con uno o más compuestos proporcionados en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, en un entorno artificial contenido (por ejemplo, un sistema de cultivo), como en un tubo de ensayo, en un cultivo, en un matraz, en una placa de microtitulación, en una placa de Petri, y similares.
Compuestos
En la presente se describen compuestos y composiciones que activan PKR de tipo salvaje y/o PKR mutantes como las descritas en la presente. En una realización, se proporciona un compuesto de las fórmulas (I)-(XV-c), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I)-(XIV-c), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una primera realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -ORDl, - C(=O)Rcl, o un grupo protector de nitrógeno;
L1 es un enlace, un alquileno opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, - S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, - NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, - C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, - S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)<2>-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, - NR3S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)-, en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo;
L2 es un enlace, un alquileno opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión aQ está en el lado derecho;
R2es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1es NR3-, -NR3C(=O)-, - NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)<2>-, -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1es -O-, -OC(=o )-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -OS(=O)<2>-, - NR3S(=O)<2>O-, NR3S(=O)O-, o -OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1es -S-;
cada caso de R3es independientemente hidrógeno, -ORo2, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro1y Ro2es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc1es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o -N(Rcn)<2>, en donde cada caso de Rcnes independientemente hidrógeno, -alquilo C<1-6>, o un grupo protector de nitrógeno; y
cada caso de R4es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
siempre que Q y R2no sean ambos heteroarilo monocíclico de 5 o6miembros opcionalmente sustituido.
En una segunda realización de la invención, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en donde:
Q es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de6a 14 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;
R1es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de6a 12 miembros opcionalmente sustituido, -ORDl, -C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno;
L1es un enlace, un alquileno C<1-6>opcionalmente sustituido, -O-, -S--S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, - S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-,-NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, - C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, - S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)<2>-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, - NR3S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)- en donde el punto de unión a R2está en el lado izquierdo;
L2es un enlace, alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho;
R2es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-C<12>opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1es-NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, - NR3C(R4)<2>-, -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o - NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1es -O-, -OC(=o )-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -OS(=O)-, -OS(=O)<2>-, -NR3S(=O)<2>O-, -NR3S(=O)O-, o -OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1es -S-;
cada caso de R3es independientemente hidrógeno, -ORo2, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C6opcionalmente sustituido, alquenilo -C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<12>opcionalmente sustituido, heteroarilo C<5>-C<12>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro1y Ro2es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc1es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o -N(Rcn)<2>,en donde cada caso de Rcnes independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de R4es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<12>opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;
siempre que Q y R2no sean ambos heteroarilo monocíclico de 5 o6miembros opcionalmente sustituido.
En una tercera realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Q es arilo C<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a6miembros, o heteroarilo bicíclico de8a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 apariciones de Rc;
R1se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico y heterociclilode 3 a 14 miembros, -ORo1, -C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rd;
R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico, cicloalquilo C<6>-C<12>bicíclico, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Re, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1 es -NR3-, -NR3C(=O)-, - NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)<2>- -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1 es -O-, -OC(=O)-, -OC(=o )n R3-,-OC(R4)<2>-,-o S(=O)-,-OS(=O)<2>-, -NR3S(=O)<2>O-,-NR3S(=O)O-, o - OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1 es -S-;
R3 se selecciona entre hidrógeno, -ORo2, -alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico, cicloalquilo C<6>-C<12>bicíclico, heterociclilo de 3 a 14 miembros, ariloC<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, y heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rf;
R4 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico, y heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido con 0-1 apariciones de Rg;
L1 es un enlace, un alquileno sustituido con 0-3 apariciones de Rh, -O-, -S-, -S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, -S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, - NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, - OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, - NR3S(=O)2O-, - OS(=O)2NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)-, en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo;
L2 es un enlace, un alquileno sustituido con 0-3 apariciones de Rh, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho;
cada Rc se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C6), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquiloC<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Rc unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o un heterociclilo;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -NH<2>y -CN; cada Re se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquiloC<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -OalquiloC<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquiloCrC6), -N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -C(=O)OalquiloC<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Re unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o un heterociclilo;
cada Rf se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>;
cada Rg se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>,-alcoxi C<1>-C<6>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>; y
cada Rh se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -OalquiloC<1>-C<6>, - aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquiloC<1>-C<6>), -N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -C(=O)OalquiloC<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), - NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquiloC<1>-C<6>), -N(alquiloC<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>, S(=O)<2>arilo, S(=O)<2>heteroarilo y =NOH o dos casos de Rh unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterociclilo;
siempre que Q y R2 no sean ambos heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y el resto de las variables son como se describen en la primera o la segunda realización.
En una cuarta realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, ORo3, -N(Rn1)<2>, -C(=O)N(Rn1)<2>, o -C(=O)Rc2, o Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada caso de Rn1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro3 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido; y
el resto de las variables son como se describen en la primera, segunda o tercera realización.
En una quinta realización de la invención, el compuesto de la invención es de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Q es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y el resto de las variables son como se han descrito en la primera, segunda, tercera o cuarta realización. Alternativamente, Q es heterociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heterociclilo bicíclico de 8 a 12 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Q es una de las siguientes fórmulas:
��
en donde cada caso de Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)<2>, - C(=O)N(Rn2)<2>, - N(Rn2)C(=O)Rc3, -C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, - S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, -OS(=O)2Rc3, -S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2,-N(Rn2)S(=O)Rs1, -N(Rn2)S(=O)2Rs1, -N(Rn2)C(=O)ORo4, - OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, - N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, - N(Rn2)S(=O)2ORo4, -OS(=O)N(Rn2)2, -OS(=O)<2>N(Rn2)<2>, o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de Rna y Rnb es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Rn2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro4 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc3 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
cada caso de Rs1 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y
n es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia.
En otra realización, Q es una de las siguientes fórmulas:
en donde cada caso de Rn, Rna y n son como se ha definido para los valores Q inmediatamente anteriores.
En otra realización, Q es una de las siguientes fórmulas:
en donde cada caso de Rn Rna y n son como se ha definido para los valores Q inmediatamente anteriores.
En otra realización, Q es de una de las fórmulas:
��
en donde cada caso de Rn y Rna y n son como se ha definido para los valores Q inmediatamente anteriores.
En una sexta realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho, y el resto de las variables son como se describen en cualquiera de las primera a quinta realizaciones. Alternativamente, L2 es un enlace, alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho. En algunas realizaciones, L2 es un enlace, un alquileno sustituido con 0-3 apariciones de Rh, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho. En ciertas realizaciones, L2 es -S(=O)<2>-. En otra realización, L2 es alquileno C<1-4>opcionalmente sustituido. En una realización, L2es alquileno C<1-4>. En otra realización, L2 es -CH<2>-o -CH<2>CH<2>-. En otra realización, L2es alquileno C<1-4>sustituido. En una realización, L2 es haloalquileno C<1-4>. En una realización, L2 es -CHF-. El resto de las variables es como se describe en las realizaciones primera a quinta.
En una séptima realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -ORDl, -C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno; y el resto de las variables son como se describen en cualquiera de las realizaciones primera a sexta. Alternativamente, R1 es hidrógeno. En una realización adicional, R1 es un -alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R1 es -alquilo C<1-4>. En otra realización, R1 es metilo, etilo, n-propilo oiso-propilo. En una realización, el compuesto es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 es - alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido. En una realización, R1 es -alquinilo C<2-6>. En una realización, R1 es -alquinilo C<2-6>sustituido (por ejemplo, etileno). En otra realización, R1 es - alquinilo C<2-6>de cadena lineal sustituido con un caso de hidroxilo. En una realización, el compuesto es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R1 es -ORo1. En una realización, R1 es -OH. En una realización, R1 es -C(=O)Rc1. En una realización, R1 es -C(=O)Rc1, donde Rc1 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo o etilo).
En una octava realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1 es NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)<2>-, - NR3S(=O)<2>-, -NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1 is -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -OS(=O)<2>-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, o -OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1 es -S-; y el resto de las variables son las descritas en cualquiera de las realizaciones primera a séptima. Alternativamente, R2 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, fenilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Re. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno o -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, R2 es -alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo). En ciertas realizaciones, R2 es -alquilo C<1-6>sustituido (por ejemplo, con una o dos apariciones de halógeno, amino o hidroxilo). En ciertas realizaciones, R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclilo bicíclico de 8 a 12 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es una de las siguientes fórmulas:
��
en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)2, - C(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, - OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de Rn3, Rnc, y Rnd es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; p es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia.
En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, fenilo y heteroarilo de 5 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, fenilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Re, en donde Re es como se define en la presente.
En ciertas realizaciones, R2 es una de las fórmulas siguientes:
En ciertas realizaciones, R2 es una de las fórmulas si uientes:
en donde Rp, Rnd, Rnc y p son los definidos inmediatamente con anterioridad para los valores de R2
En ciertas realizaciones, R2 es una de las fórmulas siguientes:
en donde Rp, Rnd, Rnc y p son los definidos anteriormente para los valores de R2
En una realización adicional de acuerdo con las realizaciones primera a sexta, R2 y Q son iguales. En una realización adicional de acuerdo con las realizaciones primera a sexta, R2y Q son diferentes.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es de Fórmula (III):
en donde cada caso de Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO2,-N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)<2>, - C(=O)N(Rn2)<2>, - N(Rn2)C(=O)Rc3, -C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, - S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, -OS(=O)2Rc3,-S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2,-N(Rn2)S(=O)Rs1, -N(Rn2)S(=O)2Rs1, -N(Rn2)C(=O)ORo4, - OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, - N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, - N(Rn2)S(=O)2ORo4, -OS(=O)N(Rn2)2, -OS(=O)<2>N(Rn2)<2>, o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de Rna y Rnd es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Rn2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro4 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc3 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
cada caso de Rs1 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y
n es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia;
Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II); y el resto de las variables son como se ha definido para de la primera a la octava realización.
En una realización, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula (III) como se ha descrito anteriormente, en donde cada caso de Rn se selecciona independientemente de -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -hidroxialquilo C<1>-C<4>, -aminoalquilo C<1>-C<4>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<4>, -NH<2>, -CN y -NO<2>. En una realización, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula (III) como se ha descrito anteriormente en donde L1 es un enlace, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, o alquileno C<1-6>. En una realización, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula (III) como se ha descrito anteriormente en donde R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto es un compuesto de Fórmula (III-a) o Fórmula (III-b) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Ra y Rb se describen para la Fórmula (II),
cada caso de Rj y Rk se selecciona independientemente entre H, halógeno, -CN, -ORo7, - N(Rn5)<2>, -N(Rn5)C(=O) Rc5, -C(=O)N(Rn5)<2>, -C(=O)Rc5, -C(=O)ORo7, -SRjs, -S(=O)<2>Rjs, o -S(=O)Rjs, -alquiloCr C6 opcionalmente sustituido; o Rj y Rk pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar C=O, un anillo cicloalquilo C<1>-C<6>monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo C<3>-C<6>monocíclico opcionalmente sustituido;
Rn5 es hidrógeno, -alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido, -ORo8, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro7 y Ro8 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc5 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; y
cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo C<6-12>opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y el resto de las variables son las descritas para la Fórmula (III).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (III-c), Fórmula (III-c-1), Fórmula (III-d) o Fórmula (III-d-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde cada caso de Rpy p son como se describe en la octava realización; y el resto de las variables son como se describe para las Fórmulas (III), (III-a) o (IIIb).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (III-e) o Fórmula (III-e-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rn6 es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno y; q es 0, 1o 2; y el resto de las variables son las descritas para las Fórmulas (III-c), (III-c-1), (III-d) o (III-d-1).
En ciertas realizaciones, Rn6 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn6 es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rn6 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propil o isopropilo). En ciertas realizaciones, q es 0. En ciertas realizaciones, q es 1.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (III-f) o Fórmula (III-f-1):
en donde Rn9 es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; en donde el resto de las variables son las descritas para las Fórmulas (III-c), (III-c-1), (III-d) o (III-d-1).
En ciertas realizaciones, Rn9 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn9 es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 casos de halo o hidroxi). En ciertas realizaciones, Rn9 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (III-g), Fórmula (III-g-1), Fórmula (III-g-2), Fórmula (III-h) o Fórmula (III-h-1):
en donde las variables son las definidas para las Fórmulas (III-c), (III-c-1), (III-d) o (III-d-1).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto del compuesto es de la Fórmula (IV) o sal farmacéutico aceptable del mismo:
en donde Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II); Rn y n son como se describen en la quinta realización; y el resto de las variables son como se describen para la primera realización. Alternativamente, el resto de las variables son como se definen en cualquiera de las realizaciones segunda a octava.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde las variables son las descritas para la Fórmula (IV). En ciertas realizaciones de las Fórmulas (IV) o (IV-a), L1 es un enlace, -S(=O)<2>-, o alquileno C<1-6>opcionalmente sustituido. En una realización de las Fórmulas (IV) o (IV-a), R2 es hidrógeno, halógeno, o -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV-a-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); y el resto de las variables son como se describen para las Fórmulas (IV) y (IV-a).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (V-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde m es 0, 1, o 2; Rn es como se describe en la quinta realización; Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II); y el resto de las variables son como se describen para la primera, segunda, tercera o cuarta realizaciones.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (V-a-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); y el resto de las variables son como se describen para la Fórmula (V-a).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (V-b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde m es 0, 1 o 2; Rnc es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y el resto de las variables son las descritas para la Fórmula (V-a).
En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas realizaciones, m es 1.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (V-b-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); y el resto de las variables son como se describen para la Fórmula (V-b).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VI), (VI-a) o (VI-b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II); Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); Rn y n son como se describen en la quinta realización; Rn7 es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y todos los demás sustituyentes son como se describen para la primera realización. En ciertas realizaciones, Rn7 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn7 es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 apariciones de halo y/o hidroxi). En ciertas realizaciones, R7 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo). En otra realización de la Fórmula (VI) o (VI-a), L1 es un enlace, alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, o -C(=O)-. En ciertas realizaciones de Fórmula (VI), (VI a), o (VI-c), R2 es hidrógeno, halógeno, u opcionalmente sustituido -alquilo C<1>-C<6>.
En ciertas realizaciones de la Fórmula (VI), (VI-a) o (VI-b), R2 es una de las siguientes fórmulas:
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VI-b) de Fórmula (VI-b-1), Fórmula (VI-b-2), Fórmula (VI-b-3), Fórmula (VI-b-4), Fórmula (VI-b-5), Fórmula (VI-b-6), Fórmula (VI-b-7), Fórmula (VI-b-8), Fórmula (VI-b-9) o Fórmula (VI-b-10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II), Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); Rny n son como se describen en la quinta realización; Rp y p son como se describen en la octava realización; cada Rn6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de nitrógeno; cada Rn7 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y cada caso de Rnc es independientemente hidrógeno, -alquiloC<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, Rn7 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn7 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o etilo). En ciertas realizaciones, Rn7 es un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, Rnc es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rnc es -alquilo C<1>-C<6>. En ciertas realizaciones, Rnc es un grupo protector de nitrógeno.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VI-c) o Fórmula (VI-c-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rnc es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rn y n son como se describe para la quinta realización; y el resto de las variables se definen como para la Fórmula (II).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IX-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde las variables son las definidas para la Fórmula (IX).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IX) o (IX-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, - OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada caso de Rn3, Rnc, y Rnb es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno;
cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno;
cada caso de Rc4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y
p es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IX) o (IX-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IX) o (IX-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (X) o (X-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde cada caso de Rn8 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rn y n son como se describe para la quinta realización; y el resto de las variables son como se definen para la Fórmula (II). En ciertas realizaciones, Rn8 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn8 es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rn8 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo). En ciertas realizaciones, Rn8 es -alquilo C<1>-C<6>sustituido (por ejemplo, haloalquilo o hidroxialquilo). En ciertas realizaciones, Rn8 es un grupo protector de nitrógeno.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VII-a), Fórmula (VIII) o Fórmula (VIII-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rn y n son como se ha definido para la quinta realización y el resto de las variables son como se definen para la primera, segunda, tercera o cuarta realización.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VII-a), Fórmula (VIII), Fórmula (VIII-a), Fórmula (X), o Fórmula (X-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
en donde Rp y p se definen para el compuesto de Fórmula (IX) o (IX-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VII-a), Fórmula (VIII), Fórmula (VIII-a), Fórmula (X), o Fórmula (X-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VII-a), Fórmula (VIII), Fórmula (VIII-a), Fórmula (X), o Fórmula (X-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rp y p son como se describen en la octava realización, Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II), y R1 y Q son como se describen en la primera, segunda, tercera o cuarta realización.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (XII):
en donde Rn6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; RP se describe en la octava realización; q es 0, 1, 2 o 3; Ra y Rb son los descritos para la Fórmula (II); y R1 y L1 son los descritos en la primera, segunda, tercera o cuarta realización.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (XII-a), (XII-b) o (XII-c) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); q es 0, 1 ,2 o 3; y el resto de las variables son como se definen en la Fórmula (XII).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (XIII):
en donde Rp es como se describe en la octava realización; q es 0, 1, 2 o 3; Ra y Rb son como se describen para la Fórmula (II); Rj y Rk son como se describen para las Fórmulas (III-a) y (III-b); y R1 y Q son como se describen para la primera, segunda, tercera o cuarta realizaciones.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (XIII-a), (III-b) o (III-c):
en donde las variables son las definidas en la Fórmula (XIII).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde cada caso de Rn6 es independientemente hidrógeno, -alquiloC<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y el resto de las variables son como se definen en la Fórmula (XIII).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (XIV-a), Fórmula (XIV-b) o (XIV-c):
en donde las variables son como se define en la Fórmula (XIV).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde las variables son como se define en la Fórmula (XIV).
Otra realización de la invención es un compuesto de Fórmula (XV-a), (XV-b) o (XV-c) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde las variables son como se define en la Fórmula (XV).
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b) y (XV-c), en donde Q es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido o heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b) y (XV-c), en donde Q es
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XH-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b) y (XV-c), en donde Rn es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido, -CN,-NO<2>,-N<s>, -ORo4, -N(Rn2)<2>, -C(=O)N(Rn2)<2>, -C(=O)Rc3, o -C(=O)ORo4
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b) y (XV-c), donde q es 0, 1o 2.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde RP es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1.4>opcionalmente sustituido, -CN,-NO<2>,-N<3>, -ORo4, - N(Rn2)<2>, -C(=O)N(Rn2)<2>, -C(=O)Rc3, o -C(=O)ORo4
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b), y (XV-c), en donde Rna es hidrógeno o alquilo C<1.4>.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Fórmulas (XII), (XII-a), (XII-b), (XII-c), (XIII), (XIII-a), (XIII-b), (XIII-c), (XIV), (XIV-a), (XIV-b), (XIV-c), (XV), (XV-a), (XV), (XV-a), (XV-b), y (XV-c), en donde Rn6 es hidrógeno o alquilo C<1.4>.
En una realización, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, la Tabla 3 y las Figuras 1A-1C y 2A-2C.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), n es 0, 1,2 o 3 según lo permita la valencia. En ciertas realizaciones, n es 0. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas realizaciones, n es 3.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), p es 0, 1,2 o 3 según lo permita la valencia. En ciertas realizaciones, p es 0. En ciertas realizaciones, p es 1. En ciertas realizaciones, p es 2. En ciertas realizaciones, p es 3.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), n y p son 0. En ciertas realizaciones, n y p son 1. En ciertas realizaciones, n es 0 y p es 1. En ciertas realizaciones, n es 1 y p es 0. En ciertas realizaciones, n es 0 y p es 2. En ciertas realizaciones, n es 2 y p es 0.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), cada Rc se selecciona independientemente de halo, -alquiloC<1>-C<6>, -haloalquiloC<1>-C<6>, -hidroxialquiloC<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>--C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C6), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), - NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Rc unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo o un heterociclilo. En ciertas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -hidroxialquilo C<1>-C<4>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<4>, -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Rc unidos a los mismos átomos de carbono o adyacentes, se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterociclilo.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), cada Rd se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -NH<2>y -CN; En ciertas realizaciones cada Rd se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<4>, OH, -Oalquilo C<1>-C<4>, -NH<2>y -CN.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-c), cada Re se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -C -C<16>aminoalquilo, -NH(alquilo
C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C6), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Re unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo o un heterociclilo. En ciertas realizaciones cada Re se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -alcoxi C<1>-C<4>, -OH, -NH<2>, -CN y -NO<2>; o dos casos de Re unidas a los mismos átomos de carbono o adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidas para formar un cicloalquilo o un heterociclilo.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada Rf se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>. En ciertas realizaciones, cada Rf se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -alcoxi C<1>-C<4>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada Rg se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -OH, -NH<2>, -CN y -NO<2>. En ciertas realizaciones, cada Rg se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -alcoxi C<1>-C<4>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada Rh se selecciona independientemente de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo
C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C6), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>, S(=O)<2>arilo, S(=O)<2>heteroarilo y =NOH o dos casos de Rh unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterociclilo. En ciertas realizaciones cada Rh se selecciona independientemente de halo, -OH, -NH<2>, -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -hidroxialquilo C<1>-C<4>, -Oalquilo C<1>-C C(=O)alquilo C<1>-C<4>, -C(=O)OH, -C(=O)NH<2>, -NHC(=O)alquilo C<1>-C<4>, -S(=O)<2>arilo, S(=O)<2>heteroarilo y =NOH.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Rn se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)<2>, -C(=O)N(Rn2)<2>, -N(Rn2)C(=O)Rc3, - C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, -S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, -OS(=O)2Rc3,-S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)Rs1, - N(Rn2)S(=O)2Rs1, -N(Rn2)C(=O)ORo4, -OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, - N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, - N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, -N(Rn2)S(=O)<2>ORo4, - OS(=O)N(Rn2)<2>, -OS(=O)<2>N(Rn2)<2>, o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, -CN, -NO<2>, -N<3>, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, - alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo
C<2>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3-8>monocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclilo C<5-8>monocíclico, heteroarilo C<5-6>monocíclico, -ORo4, -SRs1, -N(Rn2)<2>, -C(=O)N(Rn2)<2>, - N(Rn2)C(=O)Rc3, -C(=O)Rc3, -C(=O)ORo4, -OC(=O)Rc3, -S(=O)Rs1, -S(=O)2Rs1, -S(=O)ORo4, -OS(=O)Rc3, -S(=O)2ORo4, - OS(=O)2Rc3,-S(=O)N(Rn2)2, -S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)Rs1, -N(Rn2)S(=O)2Rs1, - N(Rn2)C(=O)ORo4, - OC(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)C(=O)N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)N(Rn2)2, - N(Rn2)S(=O)2N(Rn2)2, -N(Rn2)S(=O)ORo4, -N(Rn2)S(=O)2ORo4, -OS(=O)N(Rn2)2, -OS(=O)<2>N(Rn2)<2>, o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo de Rn está sustituido con 0-3 apariciones de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rn se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo
C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C6), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo o un heterociclilo. En ciertas realizaciones, Rn se selecciona independientemente de -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -hidroxialquilo C<1>-C<4>, -aminoalquilo C<1>-C<4>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<4>, -NH<2>, -CN y -NO<2>. En ciertas realizaciones, Rn es hidrógeno, halógeno, -CN, -NO<2>, -N<3>, -ORo4, -N(Rn2)<2>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -C(=O)N(Rn2) , -C(=O)Rc3, o -C(=O)ORo4. En ciertas realizaciones, Rn es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rn es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, Rn es -CN. En ciertas realizaciones, Rn es -ORo4 (por ejemplo, -Oh u -OCH<3>). En ciertas realizaciones, Rn es -N(Rn2)<2>. En ciertas realizaciones, R es -NHRn2. En ciertas realizaciones, R es NH<2>. En ciertas realizaciones, Rn es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo).
En ciertas realizaciones, Rn es -alquilo C<1.6>sustituido. En ciertas realizaciones, Rn es -haloalquilo C<1-6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rn es -alquilo C<1-6>sustituido con 1-3 apariciones de hidroxilo o -alcoxi C<1-6>. En ciertas realizaciones, Rn es -alquilo C<1.6>sustituido con 1-3 apariciones de arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo). En ciertas realizaciones, Rn es - alquilo C<1-6>sustituido con 1-3 apariciones de heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de RP se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, -NO<2>, -N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, -C(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)C(=O)Rc4, - C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, -S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, - S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, - N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, - OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2-N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, -N(Rn3)S(=O)<2>ORo6, - OS(=O)N(Rn3)<2>, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>o dos casos de RP unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, RPse selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, -CN, -NO<2>, -N<3>, -alquilo
C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-8 monocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclilo C<5-8>monocíclico, heteroarilo C<5-6>monocíclico, ORo6, -SRs2, -N(Rn3)2, -C(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, -S(=O)2Rs2,-S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, - OC(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2-N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2, - N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)<2>ORo6, -OS(=O)N(Rn3)<2>, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de RP unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo de Rp está sustituido con 0-3 apariciones de halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)OalquiloC<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquiloC<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquiloC<1>-C<6>), -C(=O)N(alquiloCi-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquiloC<1>-C<6>), - NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rp se selecciona independientemente de entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquiloC<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -<c>N, y -NO<2>; o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo o un heterociclilo. En ciertas realizaciones, RP se selecciona independientemente de -alquilo C<1>-C<4>, -haloalquilo C<1>-C<4>, -hidroxialquilo C<1>-C<4>, -aminoalquilo C<1>-C<4>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<4>, -NH<2>, -CN y -NO<2>. En ciertas realizaciones, RP es hidrógeno, halógeno, -CN, -NO<2>, -N<3>, -ORo6, -N(Rn3)2, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -C(=O)N(Rn3)<2>, -C(=O)Rc4, o -C(=O)ORo6. En ciertas realizaciones, RP es hidrógeno. En ciertas realizaciones, RP es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, RP es -CN. En ciertas realizaciones, RP es -ORo6 (por ejemplo, -O<h>u -OCH<3>). En ciertas realizaciones, Rp es -N(Rn3)<2>. En ciertas realizaciones, Rp es -NHRn3. En ciertas realizaciones, RP es -NH<2>. En ciertas realizaciones, RP es -alquilo C<1.6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo). En ciertas realizaciones, Rp es -alquilo C<1-6>sustituido. En ciertas realizaciones, Rp es -haloalquilo C<1-6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rp es -alquilo C<1>-<6>sustituido con 1-3 apariciones de hidroxilo o -alcoxi C<1>-<6>. En ciertas realizaciones, Rp es -alquilo C<1.6>sustituido con 1-3 apariciones de arilo opcionalmente sustituido
(por ejemplo, fenilo). En ciertas realizaciones, Rp es -alquilo C<1-6>sustituido con 1-3 apariciones de heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Rna, Rnb, Rnc, Rnd, Rn1, Rn2,
Rn3, Rn6, Rn7, Rn8y Rn9 es independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituido -alquiloC<1>-C<6>, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rna, Rnb, Rnc, Rnd, Rn1, Rn2, Rn3, Rn6, Rn7, Rn8 y Rn9 hidrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de R, Rna, Rnb, Rnc, Rnd, Rn1, Rn2, Rn3, Rn6, Rn7, Rn8 y Rn9 un -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 apariciones de halo y/o hidroxi). En ciertas realizaciones, por lo menos un caso Rna, Rnb, Rnc, Rnd, Rn1, Rn2, Rn3, Rn6, Rn7, Rn8 y Rn9 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo). En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rna, Rnb, Rnc, Rnd, Rn1, Rn2, Rn3, Rn6, Rn7, Rn8 y Rn9 es metilo.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rn5 y Rjn son independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -ORo8, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rn5 y Rjn es hidrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos una caso de Rn5 y Rju es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 casos de halo y/o hidroxi). En ciertas realizaciones, por lo menos una caso de Rn5 y Rjn es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo).
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO<2>, -N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, -ORo3, -N(Rn1)<2>, -C(=O)N(Rn1)<2>, o -C(=O)Rc2, o Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Raes hidrógeno. En ciertas realizaciones, Ra es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, Ra es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Ra es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo o etilo). En ciertas realizaciones, Ra es -ORo3 (por ejemplo, -OH). En ciertas realizaciones, Rb es hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rb es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, Rb es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rb es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo o etilo). En ciertas realizaciones, Rb es -ORo3 (por ejemplo, -OH). En ciertas realizaciones, Ra y Rb son ambos hidrógeno. En ciertas realizaciones, Ra es hidrógeno y Rb es halógeno. En ciertas realizaciones, Ra es hidrógeno y Rb es -ORo3. En ciertas realizaciones, Ra es halógeno (por ejemplo, F) y Rb es halógeno (por ejemplo, F). En ciertas realizaciones, Ra es halógeno y Rb es -ORo3.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), L1 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, -O-, -S-,-S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, -S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, - NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, - OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, - S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, - NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, - NR3S(=O)2O-, -OS(=O)<2>NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)-, en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo. En ciertas realizaciones, L1 es un enlace, alquileno C<1-6>opcionalmente sustituido, - C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -NR3C(=O)-, o -C(=O)NR3-. En una realización, L1 es alquileno C<1-6>opcionalmente sustituido. En otra realización, L1 es alquileno C<1-6>. En otra realización, L1 es -CH<2>-, -(CH<2>)<2>-, o-(CH<2>)<3>-. En ciertas realizaciones, L1 es alquileno C<1>-<6>sustituido con Rj y Rk, en donde cada caso de Rj y Rk se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -ORo7, -N(Rn5)<2>, -N(Rn5)C(=O)Rc5, -C(=O)N(Rn5)<2>, -C(=O)Rc5, -C(=O)ORo7, -SRjs, - S ^ O ^ 5, o -S(=O)Rjs, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; o Rj y Rk pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar C=O, C=NRjn, un anillo de cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido C -C<36>o un anillo de heterociclilo C<3>-C<6>monocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rn5 y Rjn es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -ORo8, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro7 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc5 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; y cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo C6-<12>opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rj y Rk son hidrógeno. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno y Rk es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, Rj es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I) y Rk es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En otra realización, Rj y Rk son ambos halógenos. En una realización, Rj y Rk son ambos F. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno y Rk es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno y Rk es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, npropilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno y Rk es -ORo7, -N(Rn5)<2>, - C(=O)ORo7, -C(=O)N(Rn5)<2>,-CN, o -S(=O<2>)Rjs. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; Rk es -C(=O)Rc5, y Rc5 es -alquilo C<1.6>. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; y Rk es -C(=O)N(Rn5)<2>. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; y Rk es -C(=O)ORo6. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; y Rk es -ORo6. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; y Rk es -N(Rn5)<2>o -NHRn5. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno; y Rk es -SRs1, -SO<2>Rs1, o -SORs1, y Rs1 es hidrógeno, -alquilo C<1>-6opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre. En ciertas realizaciones, Rj es hidrógeno y Rk es -N(Rn5)<2>o -N(Rn5)C(=O)Rc5 en donde Rn5 es H. En ciertas realizaciones, Rj es -ORo7, y Rk es -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -ORo7, -N(Rn5)<2>, -C(=O)ORo7, -C(=O)N(Rn5)<2>,-CN, o -S(=O<2>)Rjs. En ciertas realizaciones, Rj es -ORo7 y Rk es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, Rj y Rk pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar C=O. En ciertas realizaciones, Rj y Rk pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido C -C<36>.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), L1 es un enlace,
-OC(=O)-,-C(=O)O-,-CH(OH)-,-CH(CH3)-,-CH(NH2)--CH(NHCOCH3)-,-CH(OH)(CH3)--CH(CO2CH3)--CH(CN)-,-C(OH)(CONH2)-,-CH(CONH2)--CF2-,-C(CH3)2-, -NH-,-CH(SO<2>Ph)-,-C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -SO<2>-, -S(=O)-, -S(=O)(=NH)-, - SO<2>NH-, -NHSO<2>-, -C(=O)-,-C(=N)OH-, -S-, o -O-.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, -ORo2, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, R3 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R3 es -ORo2, en donde Ro2 es hidrógeno, alquilo -C<1-6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno. En ciertas realizaciones, R3 es -OH. En ciertas realizaciones, R3 es -ORo2, en donde Ro2 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, R3 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, R3 es -alquilo C<1-6>sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En ciertas realizaciones, R3 es un grupo protector de nitrógeno.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R4es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, R4 es -alquilo C<1-6>sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En ciertas realizaciones, R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Ro1, Ro2, Ro3, Ro4, Ro5, Ro6, Ro7y Ro8 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Ro1, Ro2, Ro3, Ro4, Ro5, Ro6, Ro7,y Ro8 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Ro1, Ro2, Ro3, Ro4, Ro5, Ro6, Ro7,y Ro8 es independientemente hidrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Ro1, Ro2, Ro3, Ro4, Ro5, Ro6, Ro7,y Ro8 es independientemente -alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 casos de halo y/o hidroxilo). En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Ro1, Ro2, Ro3, Ro4, Ro5, Ro6, Ro7, y Ro8 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo).
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Rc1 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o -N(Rcn)<2>, en donde cada caso de Rcn es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-6, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, Rc1 es un -alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, Rc1 es -alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo). En ciertas realizaciones, Rc1 es -alquilo C<1-6>sustituido (por ejemplo, haloalquilo o hidroxialquilo). En ciertas realizaciones, Rc1 es -N(Rcn)<2>. En ciertas realizaciones, Rc1 es -NHRcn.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), Rc2, Rc3, Rc4y Rc5 son cada uno independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido con 1-3 casos de halo, -OH o -NH<2>). En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo).
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Rs1 y Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre. En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rs1 y Rs2 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, por lo menos una caso de Rs1 y Rs2 es -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo o etilo). En ciertas realizaciones, por lo menos una caso de Rs1 y Rs2 es -alquilo C<1>-C6 sustituido (por ejemplo, con 1-3 apariciones de halógeno y/o hidroxilo). En ciertas realizaciones, por lo menos un caso de Rs1 y Rs2 es un grupo protector de azufre.
En otra realización para el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo C<6-12>opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre. En ciertas realizaciones, Rjs es arilo C<6-12>(por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, Rjs es arilo C<6-12>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 0-3 apariciones de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, halo, trifluorometoxi, -CN, -NH<2>). En ciertas realizaciones, cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido (por ejemplo, con 1-3 apariciones de halo y/o hidroxi), En ciertas realizaciones, cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo). En ciertas realizaciones, cada caso de Rjs es independientemente un grupo protector de azufre.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de las Fórmulas (VII), (VII-a), (VIII), (VIII-a), (IX), (IX-a), (X), o (X-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
en donde Rpy p son como se definen en la octava realización, Rnc y Rnb son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En otra realización, p es 1.
En otra realización de la invención, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, siempre que Q y R2 no sean ambos heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
En otra realización de la invención, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R2 es una de las siguientes fórmulas:
en donde Rp y p son como se definen en la octava realización, Rnc es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En otra realización, p es 1.
A lo largo de todas las realizaciones de los compuestos de las Fórmulas (I)-(XV-C) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R2 y Q no son ambos heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
Los compuestos descritos en la presente son útiles como activadores de mutantes PKR que tienen actividades más bajas en comparación con el tipo salvaje, por lo que son útiles para los métodos de la presente invención. Tales mutaciones en PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficiencia catalítica), propiedades reguladoras (modulación por bisfosfato de fructosa (FBP)/ATP), y/o termoestabilidad de la enzima. Ejemplos de tales mutaciones se describen en Valentini et al, JBC 2002. Algunos ejemplos de mutantes activados por los compuestos descritos en la presente incluyen G332S, G364D, T384M, R479H, R479K, R486W, R532W, K410E, R510Q y R490W. Sin querer estar limitados por la teoría, los compuestos descritos en la presente afectan a las actividades de mutantes de PKR activando mutantes de PKR no sensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad de mutantes con estabilidad disminuida, o restaurando la eficiencia catalítica de mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos frente a mutantes PKR puede probarse siguiendo un método descrito en los Ejemplos 11-17. Los compuestos descritos en la presente también son útiles como activadores de PKR de tipo salvaje.
En una realización, para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos, se añaden un compuesto, una composición o una composición farmacéutica descritos en la presente directamente a la sangre total o a los glóbulos rojos empaquetados extracorpóreamente o se proporcionn directamente al paciente (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalatoria (administración en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración). Sin querer estar limitados por la teoría, los compuestos descritos en la presente aumentan la vida útil de los RBC, contrarrestando por tanto el envejecimiento de la sangre almacenada, al incidir en el nivel de 2,3-DPG y/o ATP de la sangre. Una disminución en el nivel de concentración de 2,3-DPG induce un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina y desplaza el equilibrio alostérico al estado R, o estado oxigenado, produciendo por tanto una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace a la formación de falciformes al aumentar la afinidad por el oxígeno debido al agotamiento de 2,3-DPG, estabilizando de este modo la oxihemoglobina más soluble. Por consiguiente, en una realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente son útiles como agentes contra la formación de falciformes. En otra realización, para regular el 2,3-difosfoglicerato, se añaden un compuesto, una composición o una composición farmacéutica descritos en la presente directamente a la sangre total o a los glóbulos rojos empaquetados extracorpóreamente o se proporcionan directamente al paciente (por ejemplo, por vía i.p., i.v., i.m., oral, inhalatoria (administración en aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración). En otra realización, un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en la presente puede aumentar el nivel de ATP y ayudar a proteger las células de las especies reactivas del oxígeno (Mol Cell. 2012 Oct 26; 48(2): 158-167).
En las Tablas 2 y 4, un compuesto descrito en la presente puede tener una AC50 de PKR de tipo salvaje, PKR K410E o PKR 510Q. "A" se refiere a una AC50 menor de 0,300 pM; "B" se refiere a una AC50 de 0,301 pM a 0,800 pM, y "C" se refiere a una AC50 mayor de 0,800 pM. La AC50 de la PKR de tipo salvaje para ciertos compuestos se determinó adicionalmente en un ensayo de ATP basado en células. "AA" se refiere a una AC50 menor de o igual a 1 pM y "BB" a una AC50 mayor de 1 pM.
continuación
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T l 2: A m m lr r PKR i lv m n
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T l . m m l r i i n l
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T l 4: A m m l r PKR i lv m n
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En ciertas realizaciones, el compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C) se selecciona de entre cualquiera de los compuestos expuestos en la Tabla 1 o la Tabla 3 y en los Ejemplos.
en donde Rna, Rnc, Ro2, y Ro6 son como se definen en la presente, y Rox es hidrógeno o un grupo protector de oxígeno. En ciertas realizaciones, Rna es un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, SEM o BOC). En ciertas realizaciones, Rnc es un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, SEM o BOC). En ciertas realizaciones, Ro2 es un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, THP). En ciertas realizaciones, Ro6 es un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, TBS). En ciertas realizaciones, Rox es un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, THP).
Los compuestos descritos en la presente pueden elaborarse usando varias técnicas sintéticas, como se expone en los Ejemplos. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores.
Ciertos compuestos activadores útiles como activadores de PKR de tipo salvaje y/o mutante son aquellos que demuestran especificidad y activación de la enzima PKR (de tipo salvaje y/o una enzima mutante) en ausencia de FBP a un nivel superior al 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 100% en presencia de FBP.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando los métodos ilustrados en el Esquema 1. El tiazolil aldehído de fórmula S1 reacciona con azidoacetato de etilo en condiciones de adición nucleófila (por ejemplo, una base) en un solvente apropiado (por ejemplo, etanol) para dar productos intermedios de fórmula S2. El grupo hidroxilo de la fórmula S2 puede convertirse en un grupo saliente y eliminarse para dar la fórmula S3. La ciclización y la funcionalización posterior del grupo amino proporciona el compuesto bicíclico de fórmula S5, que se somete a desplazamiento nucleófilo con metanotiolato sódico, seguido de oxidación para dar la fórmula S7. La ciclización adicional de la fórmula S7 en presencia de hidracina, seguido de desplazamiento nucleófilo con LG1-CH<2>-Q1 en presencia de una base proporciona productos intermedios de fórmula S9. El grupo azufre de la fórmula S9 puede oxidarse a sulfinilo o sulfonilo para proporcionar la fórmula S 10 o S 11, que es un sustrato para el desplazamiento nucleófilo posterior para generar una fórmula general S12. Como se usa en la presente, X1 es un grupo saliente tal como se define en la presente. En ciertas realizaciones, X1 es halógeno, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, diazonio, alquil diazenos, aril diazenos, alquil triazenos, aril triazenos, nitro, alquil nitrato, aril nitrato, alquil fosfato, aril fosfato, alquil carbonil oxi, aril carbonil oxi, alcoxicarbonil oxi, arioxicarbonil oxi amoniaco, alquil aminas, aril aminas, grupo hidroxilo, grupo alquiloxi, grupo ariloxi; LG1 es un grupo saliente como se define en la presente; Q1 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Nu1 es un nucleófilo como se define en la presente. Nu1 del compuesto de fórmula S12 puede convertirse además en otras funcionalidades con transformaciones químicas estándar. R1 es como se define en la primera realización.
Esquema 1
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando los métodos mostrados en el Esquema 2. De manera similar al Esquema 1, la fórmula S21 puede prepararse a partir del aldehído de tiazol de fórmula S13. La halogenación de la fórmula S21 da la fórmula S22, que puede someterse a una reacción de acoplamiento orgánico con un metal alquilo, metal alquenilo, metal alquinilo, metal arilo, metal heteroarilo, metal heterociclilo o metal cicloalquilo para dar un compuesto de fórmula S23. Como se usa en la presente, X3 es un halógeno; R1 es como se define en la primera realización de la invención; LG2 es un grupo saliente como se define en la presente; Q2 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; M1 es un metal (por ejemplo, Li, Na, K, Mg, Zn, Sn, B, Pd, Si, Cu etc.), X4 es halógeno o éster de ácido alquiisulfónico o éster de ácido arilsulfónico; Rr1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, siempre que cuando Q2 es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y Rr1 no es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido-metileno-. En ciertas realizaciones, la reacción de acoplamiento orgánico es la reacción de Negishi; X3 es I; y M1 es Zn.
Los compuestos de fórmula S22 y S23 son productos intermedios útiles para introducir más funcionalidades en la posición X3 y/o Rr1 (Esquema 3). En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula 23-i puede oxidarse adicionalmente para formar la fórmula S24. La adición nucleófila de S24 con un nucleófilo apropiado genera un compuesto de S25. En otra realización, los compuestos de fórmula S22 pueden acoplarse con vinilo metálico para introducir el grupo vinilo en el anillo de tiazol. La oxidación del grupo vinilo seguido de adición nucleófila proporciona un compuesto de fórmula S28. Como se usa en la presente, Nu2 es un nucleófilo.
Como se usa en la presente, Rr2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, un nucleófilo es una especie química que dona un par de electrones a un electrófilo para formar un enlace químico en relación con una reacción. Todas las moléculas o iones con un par libre de elecciones o por lo menos un enlace pi pueden actuar como nucleófilos. Los nucleófilos ejemplares comprenden por lo menos un grupo que posee funcionalidad nucleófila, por ejemplo, un carbono alfa (por ejemplo, el carbono adyacente al carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, grupo arilo o heteroarilo), un grupo tiol, un grupo hidroxilo, un grupo amina primaria, un grupo amina secundaria, un haluro, cianuro, azida, alcoxi, metal orgánico o base inorgánica.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando los métodos mostrados en el Esquema 4. El desplazamiento nucleófilo de la fórmula S30 con una amina cíclica secundaria proporciona la fórmula S31. Las reacciones de acoplamiento orgánico (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Pd, etc.) del compuesto S32 proporcionan un compuesto de las fórmulas S33(i)-(iii). Además, el grupo sulfinilo de fórmula S34 puede funcionalizarse con carbamato de amonio para dar iminosulfanona de fórmula S35.
Como se usa en la presente,
representa el anillo A, que puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, con un nitrógeno como átomo del anillo.
Como se usa en la presente,
representa el anillo B, que puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, con el punto de unión en el átomo del anillo de carbono.
R1 es como se define en la primera realización. Cada caso de R35, R36, y R37 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido.
X4 es halógeno o -OTf. M4 es un metal orgánico con ligandos apropiados si es necesario (orgánicos o inorgánicos) según lo permita la valencia. El M4 ejemplificado incluye, entre otros, Li, Sn, B (por ejemplo, ácidos borónicos y ésteres borónicos), Zn, Mg, Si, Pd y Cu orgánicos.
Métodos de tratamiento
En una realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno como se describe en la presente (por ejemplo, tratar) que comprende administrar un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto o una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, la Tabla 3 y las Figuras 1A-1C y 2A-2C).
Los compuestos y composiciones descritos en la presente pueden administrarse a células en cultivo, por ejemploin vitrooex vivo,o a un sujeto, por ejemploin vivo,para tratar y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo los descritos a continuación.
En una realización de la invención, se proporciona un método para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) con necesidad de ello, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-XV-C), en los Ejemplos y en la Tabla 1, Tabla 3 y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, el compuesto o la composición farmacéutica se añade directamente a la sangre total o a los glóbulos rojos empaquetados (por ejemplo, extracorpóreamente). En otra realización, el compuesto o la composición farmacéutica se administra a un sujeto con necesidad de ello.
En una realización de la invención, se proporciona un método para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre que necesita ponerse en contacto con sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos y en la Tabla 1, Tabla 3 y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la invención se proporciona un método para tratar la enfermedad de células falciformes que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y<2>A-<2>C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En la presente, los términos enfermedad de células falciformes (SCD), enfermedad de la hemoglobina SS y anemia de células falciformes se usan indistintamente. La enfermedad de células falciformes (SCD) describe un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos. En ciertas realizaciones, los sujetos con SCD tienen hemoglobina anormal, denominada hemoglobina S o hemoglobina falciforme, en sus glóbulos rojos. En ciertas realizaciones, un sujeto con SCD tiene por lo menos un gen anormal que hace que el cuerpo produzca hemoglobina S. En ciertas realizaciones, un sujeto con SCD tiene dos genes de hemoglobina S, Hemoglobina SS.
En una realización de la invención se proporciona un método para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se describe en la presente, la PKD es una deficiencia de PKR. En ciertas realizaciones, la deficiencia de PKR está asociada con una mutación de PKR. En ciertas realizaciones, la PKD se refiere a la presencia de por lo menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR. En ciertas realizaciones, por lo menos 1 de los por lo menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR es una mutación sin sentido. En ciertas realizaciones, un paciente con PKD tiene una concentración de Hb menor o igual a 10,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el paciente no se ha sometido a transfusiones regulares (por ejemplo, no ha tenido más de 4 episodios de transfusión en un periodo de 12 meses). En ciertas realizaciones, el paciente se ha sometido a una transfusión regular (por ejemplo, ha tenido por lo menos 4 episodios de transfusión en el periodo de 12 meses). En ciertas realizaciones, el paciente está bajo transfusión regular habiendo tenido por lo menos 6 episodios de transfusión en el periodo de 12 meses. En ciertas realizaciones, el paciente sometido a una transfusión regular tiene una hemoglobina (Hb) <12,0 g/dl (si es varón) o <11,0 g/dl (si es mujer). En ciertas realizaciones, el paciente ha sido sometido a una esplenectomía.
En una realización, la PKR mutante se selecciona del grupo que consiste en A31V, A36G, G37Q, R40W, R40Q, L73P, S80P, P82H, R86P, I90N, T93I, G95R, M107T, G111R, A115P, S120F, H121Q, S130P, S130Y, V134D, R135D, A137T, G143S, I153T, A154T, L155P, G159V, R163C, R163L, T164N, G165V, L167M, G169G, E172Q, W201R, I219T, A221Y, D221N, G222A, I224T, G232C, N253D, G263R, G263W, E266K, V269F, L272V, L272P, G275R, G275R, E277K, V280G, D281N, F287V, F287L, V288L, D293N, D293V, A295I, A295V, 1310N, I314T, E315K, N316K, V320L, V320M, S330R, D331N, D331G, D331E, G332S, V335M, A336S, R337W, R337P, R337Q, D339N, D339Q, G341A, G341D, I342F, K348N, A352D, I357T, G358R, G358E, R359C, R359H, C360Y, N361D, G364D, K365M, V368F, T371I, L374P, S376I, T384M, R385W, R385K, E387G, D390N, A392T, N393D, N393S, N393K, A394S, A394D, A394V, V395L, D397V, G398A, M403I, G406R, E407K, E407G, T408P, T408A, T408I, K410E, G411S, G411A, Q421K, A423A, A423A, R426W, R426Q, E427A, E427N, A431T, R449C, I457V, G458D, A459V, V460M, A468V, A468G, A470D, T477A, R479C, R479H, S485F, R486W, R486L, R488Q, R490W, I494T, A495T, A495V, R498C, R498H, A503V, R504L, Q505E, V506I, R510Q, G511R, G511E, R518S, R531C, R532W, R532Q, E538D, G540R, D550V, V552M, G557A, R559G, R559P, N566K, M568V, R569Q, R569L, Q58X, E174X, W201X, E241X, R270X, E440X, R486X, Q501X, L508X, R510X, E538X, R559X. Estas mutaciones se describen en Canu et.al., Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp. 100-109. En una realización, la PKR mutante se selecciona entre G332S, G364D, T384M, K410E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. En ciertas realizaciones, la PKR mutante se selecciona entre A468V, A495V, I90N, T408I y Q421K, y R498H. En ciertas realizaciones, la PKR mutante es R532W, K410E o R510Q.
En una realización de la invención se proporciona un método para tratar la anemia en un sujeto que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia diseritropoyética, como la anemia diseritropoyética congénita de tipo I, II, III o IV. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia hemolítica. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una forma congénita y/o hereditaria de anemia hemolítica, como PKD, enfermedad de células falciformes, talasemias (por ejemplo, alfa o beta), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria), hemoglobinuria paroxística nocturna, abeta-liproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig). En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia hemolítica adquirida, como la anemia hemolítica autoinmune o la anemia hemolítica inducida por fármacos. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia que forma parte de una enfermedad multisistémica, como la anemia de púrpura eritropoyética congénita, Fanconi, Diamond-Blackfan.
Como se usa en la presente, el término "anemia" se refiere a una deficiencia de glóbulos rojos (RBC) y/o hemoglobina. Como se usa en la presente, la anemia incluye todos los tipos de anemia clínica, por ejemplo (pero no limitado a): anemia microcítica, anemia ferropénica, hemoglobinopatías, defecto de síntesis del hemo, defecto de síntesis de la globina, defecto sideroblástico, anemia normocítica, anemia de enfermedad crónica, anemia aplásica, anemia hemolítica, anemia macrocítica, anemia megaloblástica, anemia perniciosa, anemia dimórfica, anemia del prematuro, anemia de Fanconi, esferocitosis hereditaria, anemia de células falciformes, anemia hemolítica autoinmune caliente, anemia hemolítica por aglutinina fría, osteopetrosis, talasemia y síndrome mielodisplásico.
En ciertas realizaciones, la anemia puede diagnosticarse a partir de un hemograma completo. En ciertas realizaciones, la anemia puede diagnosticarse basándose en la medición de uno o más marcadores de hemólisis (por ejemplo, recuento de glóbulos rojos, hemoglobina, reticulocitos, esquistocitos, deshidrogenasa láctica (LDH), haptoglobina, bilirrubina y ferritina) y/o volumen corpuscular medio de hemosiderinuria (MCV) y/o anchura de distribución de glóbulos rojos (RDW). En el contexto de la presente invención, la anemia está presente si un individuo tiene una hemoglobina (Hb) menor del nivel deseado, por ejemplo, la concentración de Hb de menos de 14 g/dl, más preferiblemente de menos de 13 g/dl, más preferiblemente de menos de 12 g/dl, más preferiblemente de menos de 11 g/dl, o más preferiblemente de menos de 10 g/dl.
En ciertas realizaciones, en la presente se proporciona un método para aumentar la cantidad de hemoglobina en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de hemoglobina en el sujeto. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb a un nivel deseado, por ejemplo, por encima de 10 g/dl, más preferiblemente por encima de 11 g/dl, más preferiblemente por encima de 12 g/dl, más preferiblemente por encima de 13 g/dl, o más preferiblemente por encima de 14 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 0,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 1,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 1,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 2,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 2,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 3,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 3,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 4,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 4,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 5,0 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 5,5 g/dl. En ciertas realizaciones, el método proporcionado aumenta la concentración de Hb en por lo menos aproximadamente 6,0 g/dl.
En una realización de la invención se proporciona un método para tratar la anemia hemolítica que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y<2>A-<2>C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la anemia hemolítica es anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, anemia hemolítica adquirida o anemia como parte de una enfermedad multisistémica. En algunos casos, la anemia hemolítica es anemia congénita. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es hereditaria (por ejemplo, anemia hemolítica no esferocítica o esferocitosis hereditaria).
En una realización de la invención se proporciona un método para tratar la talasemia; esferocitosis hereditaria; eliptocitosis hereditaria; abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig; hemoglobinuria paroxística nocturna; anemia hemolítica adquirida(porejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)); enfermedad de células falciformes; o anemia de enfermedades crónicas que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (<2>) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la anemia hemolítica adquirida comprende anemias congénitas. En ciertas realizaciones, el método proporcionado es para tratar la talasemia. En ciertas realizaciones, el método proporcionado es para tratar la beta talasemia.
Como se usa en la presente, la talasemia es un trastorno sanguíneo hereditario en donde el cuerpo produce una forma anormal de hemoglobina. En algunos casos, el trastorno provoca la destrucción de un gran número de glóbulos rojos, lo que lleva a la anemia. En algunos casos, la talasemia es alfa talasemia. En algunos casos, la talasemia es beta talasemia.
En una realización de la invención se proporciona un método para activar PKR mutante en glóbulos rojos que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de (<1>) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, el método es un métodoex vivo.
En otra realización, el método es un métodoin vitro.En algunas realizaciones, la sangre o los glóbulos rojos se derivan o se obtienen de un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en deficiencia de piruvato quinasa (PKD), talasemia (por ejemplo, beta talasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, anemia de células falciformes, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia (por ejemplo, anemia diseritropoyética), anemia hemolítica y anemia de enfermedades crónicas. En algunas realizaciones, la anemia hemolítica es hereditaria y/o congénita, adquirida o como parte de una enfermedad multisistémica.
En una realización de la invención se proporciona un método para activar PKR de tipo salvaje en glóbulos rojos que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de (<1>) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, el método es un métodoex vivo.
En otra realización, el método es un métodoin vitro.En algunas realizaciones, la sangre o los glóbulos rojos se derivan o se obtienen de un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en deficiencia de piruvato quinasa (PKD), talasemia (por ejemplo, beta talasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, anemia de células falciformes, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia (por ejemplo, anemia diseritropoyética), anemia hemolítica y anemia de enfermedades crónicas. En algunas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, una anemia hemolítica adquirida o una anemia como parte de una enfermedad multisistémica.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) con necesidad de ello.
En una realización adicional, el compuesto o la composición farmacéutica se formulan para ser añadidos directamente a la sangre completa o a los glóbulos rojos empaquetados extracorpóreamente. En otra realización, el compuesto o composición farmacéutica se formula para ser administrado a un sujeto con necesidad de ello.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (<2>) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre con necesidad de ello.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la anemia. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia diseritropoyética, como la anemia diseritropoyética congénita de tipo I, II, III o IV. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia hemolítica. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una forma congénita y/o hereditaria de anemia hemolítica, como PKD, enfermedad de células falciformes, talasemias (por ejemplo, alfa o beta), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria), hemoglobinuria paroxística nocturna, abetaliproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig). En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia hemolítica adquirida, como la anemia hemolítica autoinmune o la anemia hemolítica inducida por fármacos. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia que forma parte de una enfermedad multisistémica, como la anemia de púrpura eritropoyética congénita, Fanconi, Diamond-Blackfan.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la anemia hemolítica.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente(porejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad de células falciformes.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD) en un sujeto.
Como se describe en la presente, la PKD es una deficiencia de PKR. En ciertas realizaciones, la deficiencia de PKR está asociada a una mutación de PKR.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la talasemia; esferocitosis hereditaria; eliptocitosis hereditaria; abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig; hemoglobinuria paroxística nocturna; anemia hemolítica adquirida; o anemia de enfermedades crónicas.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para activar<p>K<r>mutante en glóbulos rojos.
En una realización de la invención se proporciona un uso de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1, Tabla 3, y las Figuras 1A-1C y 2A-2C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para activar PKR de tipo salvaje en glóbulos rojos.
En una realización de la invención, se proporciona un método de activación de la piruvato quinasa R (PKR), que comprende poner en contacto la PKR con una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (I)-(XV-C), en los Ejemplos, y en la Tabla 1 y la Figura 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (<2>) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la PKR es una PKR de tipo salvaje. En otra realización, la PKR es una PKR mutante. En algunas realizaciones, la PKR se expresa en los glóbulos rojos. En una realización, el método es un métodoex vivo.En otra realización, el método es un métodoin vitro.En algunas realizaciones, la sangre o los glóbulos rojos se derivan o se obtienen de un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en talasemia (por ejemplo, beta talasemia), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, enfermedad de células falciformes, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia (por ejemplo, anemia diseritropoyética), anemia hemolítica y anemia de enfermedades crónicas. En algunas realizaciones, la anemia hemolítica es hereditaria y/o congénita, adquirida o como parte de una enfermedad multisistémica.
Como los compuestos y composiciones descritos en la presente actúan sobre la misma vía biológica y tienen el mismo modo de acción que los compuestos descritos en la WO2012/151451, los compuestos y composiciones presentados en la presente pueden activar los mutantes de PKR como se describe en la documento WO2012/151451.
Composiciones y vías de administración
Las composiciones descritas en la presente incluyen los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente), así como agentes terapéuticos adicionales si los hay, en cantidades eficaces para lograr una modulación de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en la presente.
El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto proporcionado en la presente, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen, entre otros, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionables (SEDDS) como succinato de d-atocoferol polietilenglicol 1000, surfactantes usados en formas de dosificación farmacéuticas como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas, como la a-, p -y Y-Ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, como las hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo las 2 y 3-hidroxipropil-pciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse por vía oral, parenteral, por espray de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral empleado en la presente incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse por cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, entre otras, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, entre los diluyentes útiles se incluyen la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se administran por vía oral suspensiones acuosas y/o emulsiones, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa que se combina con agentes emulsionantes y/o suspensores. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Cuando las composiciones proporcionadas en la presente comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente el<1>y el 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 5 y el 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos proporcionados en la presente. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con los compuestos proporcionados en una única composición.
Los compuestos descritos en la presente pueden, por ejemplo, administrarse mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosificación que varía entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada de 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco en particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición farmacéutica para conseguir el efecto deseado o expuesto. Típicamente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se administrarán de 1 a<6>veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 95% del compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% de compuesto activo.
EXPERIMENTAL
Lista de abreviaturas:
Experimentación general
En los ejemplos siguientes, los reactivos químicos se adquirieron de fuentes comerciales (como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company), y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía ultrrrápida se realizó en un Ez Purifier III mediante columna con partículas de gel de sílice de 200-300 esh. Las placas de cromatografía en capa fina (TLC) analítica y preparativa fueron HSGF 254 (0,15-0,2 mm de espesor, Shanghai Anbang Company, China). Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraron con Brucker AMX-300 o AMX-400 NMR (Brucker, Suiza). Los desplazamientos químicos se indicaron en partes por millón (ppm,<8>) etero(ESI) a partir de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, USA). Las cromatografías HPLC se registraron en una cromatografía líquida Agilent 1200 (Agilent, USA, columna: Ultimate 4,6 m x 50 mm, 5 M, fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B: acetonitrilo). Las reacciones por microondas se realizaron en un sintetizador de microondas Initiator 2.5 (Biotage, Suecia).
Las condiciones de HPLC usadas en los experimentos descritos en la presente son las siguientes:
Método 1:
Instrumento: Shimadzu LC-2010AHT
Columna: YMC-Triart C18, 50 x 4,6 mm, 5 pm
Fase móvil: Solvente A H<2>O/CH<3>OH/TFA = 90/10/0.1,
Solvente B: H<2>O/CH<3>OH/TFA = 90/10/0.1
Caudal: 2,5 ml/min; Temperatura de la columna: 35° C; Longitud de onda: 220 nm/254 nm
Método 2:
Instrumento: Shimadzu LC-2010AHT
Columna: YMC-Triart C18, 50 x 4,6 mm, 5 pm
Fase móvil: Solvente A:H<2>O/CH<3>OH/TFA = 90/10/0.1,
Solvente B: H<2>O/CH<3>OH/TFA = 90/10/0.1
Caudal: 2,5 ml/min; Temperatura de la columna: 35° C; Longitud de onda: 220nm/254nm
Las condiciones de HPLC preparativa usadas en los experimentos descritos en la presente son las siguientes: Instrumento: Waters 2545B/2767
Columna: YMC-Triart C18, 50 x 4,6 mm, 5 pm
Fase móvil: Solvente A:H2O(<0 1>,% FA),
Solvente B: CH<3>OH o CH<3>CN
Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 35° C; Longitud de onda: 220 nm/254 nm
Ejemplo 1. Preparación de los compuestos E1-vii con el esquema E1
Esquema El
t -v<E1-vi>E l-v ii
en donde Re1 es un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C<1-3>); Q es como se define en la primera realización de la invención; Q' es un Q funcionalizado adicional, y X es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno como Br o I; OMs; u OTs). El 5-Carbaldehído tiazol E1-i se somete a condensación con 2-azidoacetato para dar un compuesto de Fórmula E1-ii. El compuesto E1-ii se somete a ciclización en o-xileno calentado para dar un sistema bicíclico de E1-iii, seguido de metilación del grupo amino y posterior oxidación para dar un compuesto E1-iv. El compuesto E1-iv reacciona con hidracina seguido de ciclización para dar un compuesto de E1-v. El compuesto E1-v puede reaccionar con un nucleófilo como X-CH<2>-Q para dar E1-vi, que puede funcionalizarse adicionalmente a E1-vii que tiene Q'.
Ejemplo 1A. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. (Z)-2-azido-3-(2-metiltiazol-5-il)acrilato de etilo.A una solución de NaOEt (803 mg, 11,79 mmol) en EtOH (10 ml) entre aproximadamente -10° C y aproximadamente -5° C se le añadió gota a gota una solución de 2-metiltiazol-5-Carbaldehído (500 mg, 3,93 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (1,53 g, 11,79 mmol) en EtOH anhidro (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h mientras la temperatura se mantenía por debajo de 0° C, después se calentó a t.a. y se agitó durante otras 2 h. La mezcla resultante se vertió en NH<4>CI acuoso saturado (50 ml) a 0° C y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (500 mg) que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación. LCMS: m/z 239 (M+H)+.
Paso B. 2-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.Se agitó a 140° C durante 2 h una mezcla de (Z)-2-azido-3-(2-metiltiazol-5-il)acrilato de etilo (500 mg, 2,1 mmol) en o-xileno (5 ml), después se enfrió a t.a. y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: pentano/EtOAc = 6/1 para dar el producto deseado (220 mg, 49,8 % de rendimiento). LCMS: m/z 211 (M+H)+.
Paso C. 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una solución de 2-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,76 mmol) en DMF (3 ml) a 0° C se le añadió NaH (36,5 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h, seguido de la adición de CH<3>I (47 pl, 0,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 0,5 h y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado a 0° C y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo = 6/1) para dar el producto deseado (124 mg, rendimiento del 72,6 %). LCMS: m/z 225 (M+<h>)+.
Paso D. 6-formil-2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una mezcla de 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,446 mmol) en DMF (1 ml)) a 0° C se le añadió POCh (122,5 pL, 1,338 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante 2 h y después se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado a 0° C y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo = 5/1) para dar el producto deseado (57 mg, 50,7 % de rendimiento). LCMS: m/z 253 (M+H)+.
Paso E. 2,4-Dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de 6-formil-2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (57 mg, 0,226 mmol) en 2-etoxietanol (2 ml) se le añadió N<2>H<4>.H<2>O (53,7 pl, 1,130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante 1 h, después se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo = 5/1) para dar el producto deseado (49 mg, 98,4 % de rendimiento). LCMS: m/z 221 (M+H)+.
Paso F. 6-(3-Metoxibencil)-2,4-dimetil-1-4/6-dihidro-5H-tiazolo[5t/4 t:4/5]pirrolo[2/3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de 2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (49 mg, 0,223 mmol) en DMF (1 ml) a 0° Cse le añadió t-BuOK (50,8 mg, 0,454 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h, seguido de la adición de 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (34,9 mg, 0,223 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h y después se vertió en solución acuosa saturada de NH<4>Cl a 0° C y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo = 3/1) para dar el producto deseado. LCMS: m/z 341 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 58.56 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.92 - 6.72 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados. Pueden usarse protección y desprotección estándar cuando sea necesario.
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
Ejemplo 1B. Síntesis de 1-(3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo [2,3-d] piridazin-6(5H)-il) metil)fenil)urea.
Paso A. 2,4-Dimetil-6-(3-nitrobencU)-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona(100 mg, 0,45 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron 1-(bromometil)-3-nitrobenceno (194 mg, 0,9 mmol) y t-BuOK (76 mg, 0,68 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (100 mg, 62,5% de rendimiento). LCMS: m/z 356 (M+H)+.
Paso B. 6-(3-Ammobendl)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazm-5(6H)-ona.A una mezcla de 2,4-dimetil-6-(3-nitrobencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona(100 mg, 0,28 mmol) en MeOH/THF(10 ml/10 ml) bajo N<2>se le añadió Pd/C (10%, 50 mg). La mezcla de reacción se agitó a 40° C bajo H<2>durante 12 h y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto deseado (80 mg, 88% de rendimiento). LCMS: m/z 326 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 88.54 (s, 1H), 6.94 (t,, 1H), 6.57 - 6.32 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Paso C. 1-(3-((2,4-dimetíl-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazm-6(5H)-il)metil)fenil)urea.A una mezcla de 6-(3-aminobencil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (65 mg, 0,2 mmol) en HOAc (2 ml) se le añadió KOCN (160 mg, en HOAc:H2O=2 ml:4 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado (4 mg, 5% de rendimiento). LCMS: m/z 369 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 88.60-8.50 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
Ejemplo 1C. Síntesis de 2,4-dimetil-6-(3-(metilamino)bencil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo [5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. (3-((2,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo.A una mezcla de 6-(3-aminobencil)-2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (90 mg, 0.28 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió B<0>C<2>O (73 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto deseado (90 mg, 76,3% de rendimiento). LCMS: m/z 426 (M+H)+.
Paso B. (3-((2,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)fenil)(metil)carbamato de terc-butilo.A una mezcla de (3-((2,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,21 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a 0° C se le añadió NaH (13 mg, 0,32 mmol, 60% en peso). La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h, seguido de la adición gota a gota de Mel. La mezcla resultante se agitó a 0-5° C durante 3 h, después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado frío y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (70 mg, 75,2% de rendimiento). LCMS: m/z 440 (M+H)+.
Paso C. 2,4-Dimetil-6-(3-(metilamino)bencilo)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de (3-((2,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)fenil)(metil)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,21 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (25 mg, 46,4 % de rendimiento). LCMS: m/z 340 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.54 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.66-6.61 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.68 (d, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir el siguiente compuesto usando los materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
Ejemplo 1D. Síntesis de 6-(3-hidroxibencil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo [5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-2,4-dimetil -4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (53 mg, 0,16 mmol) en DCM (4 ml) a 0° C se le añadió BBr<3>(195 mg, 0,778 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y después se inactivó con MeOH. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (15,6 mg, rendimiento del 30,70%). LCMS: m/z 327 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>9.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.78 -6.56 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.278(s, 3H), 2.86 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
Ejemplo 1E. Síntesis de 6-[3-(1-amino-etil)-bencil]-2,8-dimetil-6,8-dihidro-3-tia-1,5,6,8-tetraaza-Ciclopenta[a]inden-7-ona.
A una mezcla agitada de 6-(3-acetilbencil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0,142 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadieron NH<4>OAc (109 mg, 1,42 mmol) y NaBHaCN (18 mg, 0,284 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 35° C durante 13 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (20 mg, 40,0% de rendimiento). LC-MS: m/z 354 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.48 (s, 1H), 7.25 (dd, 3H), 7.12 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.27 (d, 3H).
Ejemplo 1F. Síntesis de 6-(3-(aminometil)bencilo)-2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. 2-(3-(Bromometil)bencil)isoindolina-1,3-diona.A una mezcla agitada de 1,3-bis(bromometil)benceno (1,3 g, 4,96 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron 1,3-dioxoisoindolin-2-ido de potasio (0,918 g, 4,96 mmol) y K<2>CO<3>(1,03g, 7,44 mol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 30/1) para dar el producto deseado (1,1 g, 67,4% de rendimiento). LC-MS: m/z 330 (M+H)+.
Paso B. 2-(3-((2,4-Dimetíl-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pirídazin-6(5H)-il)metil)bencilo)isoindolina-1,3-diona.A una mezcla agitada de 2-(3-(bromometil)bencil)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 0,303 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (66,7 mg, 0,303 mmol) y K<2>CO<3>(83,6 mg, 0,606 mol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (80 mg, 56,3% de rendimiento). LC-MS: m/z 470 (M+H)+.
Paso C. 6-(3-(Aminometil)bencilo)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5( 6H)-ona.A una mezcla agitada de 2-(3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)bencil)isoindolina-1,3-diona (80 mg, 0,17 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió N<2>H<4>.H<2>O (44 mg, 98% en peso, 0,85 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 2 h y después se vertió en NH<4>O acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (30 mg, rendimiento del 52,1%). LC-MS: m/z 324 (M+H-NHa)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.57 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.86 (s, 3H).
Ejemplo 1G. Síntesis de 6-(4-(hidroximetil)bencilo)-2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. 4-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5,4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzoato de metilo.A una mezcla de 2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,4 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió K<2>CO<3>(181 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante 30 min, seguido de la adición de 4-(bromometil)benzoato de metilo (100 mg, 0,4 mmol) a 0° C. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para dar el producto deseado (120 mg, 74,61%). LCMS: m/z 369 (M+H)+.
Paso B. 6-(4-(hidroxietil)bencilo)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5,4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 4-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzoato (100 mg, 0,3 mmol) en THF (20 ml) a 0° C se le añadió LAH (30 mg, 0,8 mmol). La reacción se agitó a 0° C bajo N<2>durante 30 min y después se inactivó con NaSO<4>-<1 0>H<2>O y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (3 mg,3,25%). LCMS: m/z 341 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.12 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
continuación
Ejemplo 1H. Síntesis de 6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-2,4-dimetil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A: 6-((6-((2,4-dimetoxibencil)ainino)piiidin-2-il)nietil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a 140° C hasta que se completó una mezcla de 6-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]-pirrolo[2,3-d] piridazin-5(6H)-ona (40 mg, 0,12 mmol) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (102 mg, 0,6 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el producto deseado (20 mg, 34,5% de rendimiento). LC-MS: 477(M+H)+.
Paso B: 6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5'4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Se agitó a t.a. hasta que se completó una mezcla de 6-((6-((2,4-dimetoxibencil)amino) piridin-2-il)metil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0,042 mmol) y TFA (45 mg, 0,42 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (20 mg, 34,5% de rendimiento). LC-MS: 327(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>8.55 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 1I. Síntesis de 6-(hidroximetil)-2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo [2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Se agitó a 50° C durante 1 h una mezcla de 2,4-dimetil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0,14 mmol), formaldehído (1,5 ml, 40% en peso) y NH<3>(0,75 ml, 33% en peso) en dioxano (2 ml). luego se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (4,40 mg, 17 % de rendimiento). LCMS: 251 (M+H). 1H N<m>R (400 MHz, DMSO-de )<8>8.55 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.44 (d, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplos 2. Preparación de compuestos de Fórmula E2-vii con el Esquema E2
Esquem a E2
cOH E2-¡ E2-Ü EZ-iii<2-metoxietano>5)2-m etoxietanol, cat. A
en donde Xa es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno como Br o I; OMs; u OTs); Xb es halógeno (por ejemplo, Cl, Br o I); n1 es 0 o 1; M es hidrógeno (por ejemplo, para reacción de Heck) o un complejo metálico orgánico (por ejemplo complejo de organoboro como ácido borónico o complejo de pinaco boro; complejo organotínico como -Sn(Bu()<3>; complejo de organozinc como -Zn(halógeno)); Q y R<2>son como se definen en la primera realización de la invención. En ciertas realizaciones, Q y R<2>son cada uno independientemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, siempre que Q y R<2>no sean ambos heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 o<6>miembros cuando n1 = 1. De manera similar a la síntesis de los compuestos de Fórmula E1-v del Ejemplo 1, el compuesto E2-iv puede sintetizarse a partir del aldehído de tiazol E2-i con unas pocas modificaciones (por ejemplo, reacción del compuesto E2-ii con MsCl seguido de eliminación para dar el compuesto E2-iii; el sistema tricíclico puede formarse con cat. AcOH en 2-metoxietanol). La sustitución y halogenación (por ejemplo, CBr<4>o ChCCCh en presencia de LiHMDS; o 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-iodobenceno en presencia de t-BuOK y tolueno) del compuesto E2-iv proporciona el compuesto E2-vi. Las reacciones de acoplamiento del compuesto E2-vi con organometal en presencia de un catalizador dan el compuesto E2-vii o E2-viii. La reacción nucleófila directa del E2-vi con un neucleófilo (Nu) puede generar el compuesto E2-ix.
Ejemplo 2A. Síntesis de 2-(4-fluorobencil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d] piridazin-5(6H)-ona.
mol) a t.a. a una solución agitada de EtOH seco (300 ml). A continuación, la mezcla de la reacción se enfrió a -20° C, seguido de la adición gota a gota de una solución de 2-azidoacetato de etilo (68,5 g, 0,531 mol) y tiazol-5-carbaldehído (20,0 g, 0,177 mol) en EtOH anhidro (100 ml) mientras se mantenía la temperatura a entre -20° C y -15° C. Después de la adición, la mezcla de la reacción se enfrió a -20° C. Después de la adición, la mezcla de la reacción se agitó a -20° C durante 1 h adicional y después se vertió en NH<4>O acuoso saturado (1 l). La mezcla resultante se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (eluyente: PE/EtOAc= 6/1 a 5/1 a 1/1) para proporcionar el producto deseado (34 g) como pálido. LCMS: m/z= 243 (M+H)+.
Paso B. (Z)-2-azido-3-(tiazol-5-il)acrilato de etilo.A una mezcla agitada de 2-azido-3-hidroxi-3-(tiazol-5-il)propanoato de etilo (103 g, 0,426 mol) en DCM seco (1,5 L) a -35° C se le añadió MsCl (146 g, 1,28 mol), seguido de una adición gota a gota de TEA (301 g, 2,98 mol) mientras se mantenía la temperatura a entre -35° C y -30° C. Tras la adición, la mezcla de la reacción se agitó a -30° C durante otros 15 min y luego se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (1,5 l). La mezcla resultante se saturó con NaCl y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con HCl acuoso (1M) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (eluyente: PE/EtOAc= 5/1) para obtener el producto deseado (82,0 g, 86,3% de rendimiento). LCMS: m/z= 225 (M+H)+.
Los pasos C-E para sintetizar 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo, 4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo y 6-formil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo fueron similares a los procedimientos del Ejemplo 1A.
Paso F. (E}-6-(hidrazonometi)-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una mezcla agitada de N<2>H<4>.H<2>O (2,0 g, 98%, 40 mmol) en 2-metoxietanol (50 ml) a t.a. se le añadió 6-formil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (4,8 g, 20 mmol), seguido de la adición de 20 gotas de AcOH. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante aproximadamente 30 min hasta que la mezcla se volvió transparente. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml) con agitación y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto deseado que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: m/z= 253 (M+H)+.
Paso G. 4-Metil-4,6-dihidro-5H-tiazol[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una suspensión agitada de (E)-6-(hidrazometil)-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (4,8 g, 0,19 mol) en 2-metoxietanol (50 ml) a t.a. se le añadió AcOH (20 gotas). La suspensión de la reacción se agitó a 105° C durante 3 h y después se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y se secó a vacío alto para obtener el primer lote del producto deseado. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el segundo lote del producto deseado. Los dos lotes combinados del producto deseado (2,5 g) se usaron directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: m/z= 207 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 612,68(s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,30 (s,3H}Paso H.
6-(3-Metoxibencil}-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla agitada de 4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (2 g, 10,0 mmol) y K<2>CO<3>(2,7 g, 20 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió 1-(clorometil)-3-metoxibenceno(2,3 g, 15 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 3 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (2 g, 67% de rendimiento). LCMS: m/z= 327 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 69.36 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.88 6.80 (m, 3H), 5.33 (s, 2H),. 4.31 (s, 3H) 3.72 (s, 3H).
Paso I. 2-Yodo-6-(3-metoxibenzil}-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
A una mezcla agitada de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (1 g, 3 mmol) y t-BuOK (688 mg, 6 mmol) en tolueno (30 ml) a t.a. se le añadió 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-iodobenceno (3,6 g, 12 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 135° C durante 4 h (el baño de aceite se precalentó) y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 6/1) para obtener el producto deseado (1 g, 72% de rendimiento). LCMS: m/z= 453 (M+H)+.<1>H N<m>R (400 MHz, DMSO-de) 68,61 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4.26 (s, 3H) 3.71 (s, 3H).
Paso J. Bromuro de (4-fluorobencil}zinc(II).A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 25 ml se le añadió polvo de Zn (1300 mg, 20 mmol). La mezcla se desgasificó a vacío alto y se volvió a purgar con N<2>tres veces. Se añadieron THF seco (15 ml), TMSCl (108 mg, 1 mmol) y 1,2-dibromoetano (186 mg, 1 mmol) mediante jeringuilla a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 65° C durante 30 min y después se enfrió a 0° C, seguido de la adición gota a gota de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,89 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1,5 horas. La solución sobrenadante se usó directamente para el siguiente paso.
Paso K. 2-(4-Fluorobencil}-6-(3-metoxibencil}-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H}-ona.A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 25 ml se le añadieron 2-yodo-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,22 mmol) y Pd<3>(PPh)<4>(25,4 mg, 10 mol%). El matraz se desgasificó a vacío alto y se volvió a purgar con N<2>tres veces. La solución sobrenadante de bromuro de (4-fluorobencil)zinc(II) (6 ml) se añadió al matraz con una jeringuilla. La mezcla resultante se agitó bajo N<2>a 65° C durante 0,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (6 mg). LCMS: m/z= 435 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.53 (s, 1H), 7.75-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.23 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados. Cuando sea apropiado puede usarse la protección y desprotección estándar del grupo amino. Ejemplos de grupos amino protectores incluyen pero no se limitan a SEM. La desprotección de SEM puede realizarse en TFA y DCM.
continuación
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Ejemplo 2B. Síntesis de 2-bencil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 2-bromo-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una solución de 2-bromo-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1,1 g, 4 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió NaH (320 mg, 60% en aceite, 8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 15 min, seguido de la adición de MeI (852 mg, 6 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante otras 2 h, después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (950 mg, 82,2% de rendimiento). LCMS: m/z 289 (M+H)+.
Paso B. 2-bencil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etiloA una mezcla de 2-bromo-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (720 mg, 2,5 mmol) y Pd<3>(PPh<)4>(145 mg, 0,125 mmol) en THF seco bajo N<2>se le añadió bromuro de bencilzinc (20 ml, 0,5 M). La mezcla de la reacción se agitó a 65° C durante 1 h y después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 4/1) para dar el producto deseado (600 mg, 80,0% de rendimiento). LCMS: m/z 301 (M+H)+.
Paso C. 2-bencil-6-formil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etiloA una solución de 2-bencil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (600 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (6 ml) se le añadió una mezcla de oxicloruro de fósforo (612 mg, 4 mmol) y N-metil-N-fenilformamida (540 mg, 4 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto deseado (140 mg) en forma de aceite amarillo. LCMS: m/z 329 (M+H)+.
Paso D. 2-Bencil-4-metil-4H-tiazolo[5'4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-onaA una solución de 2-bencil-6-formil-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (140 mg, bruto) en 2-etoxietanol (3 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,5 ml, 98% en peso). La mezcla de la reacción se agitó a 110° C durante 1 h y después se enfrió a t.a. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con MeOH para dar el producto deseado (60 mg, 10,1% de rendimiento en 2 pasos). LCMS: m/z 297 (M+H)+.
Paso E. 2-Bencil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]p'iridazin-5(6H)-onaA una mezcla de 2-bencil-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0.169 mmol) y NaHCO<3>(28 mg, 0,338 mmol) en DMA (1 ml) bajo N<2>se le añadió 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (40 mg, 0,254 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 3 h, después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado<( 8>mg, 11,4% de rendimiento). LCMS: m/z 417 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó )<8>8.53 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Ejemplo 2C. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-( 1 -feniletil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A.Se sintetizó 4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 2A LCMS: m/z 467 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó 2-yodo-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il) metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 2A. LCMS: 593 (M+H)+.
Paso C. 2-Bencil-4-metil-6-(( 1-((2-( trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se suspendió polvo de zinc (1,3 g, 20 mmol) en THF anhidro (5 ml) bajo N<2>, seguido de la adición de 1,2-dibromoetano (0,01 ml). La mezcla se calentó a 65° C durante 5 min, seguido de la adición de clorotrimetilsilano (0,01 ml). La mezcla resultante se calentó a 65° C durante otros 15 min y luego se enfrió a 0° C, seguido de la adición gota a gota de una solución de (bromometil)benceno (1,7 g, 10 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 65° C y después se enfrió para obtener bromuro de bencilzinc (II) (alrededor de 1 M en THF) que se usó directamente en el paso siguiente. A una mezcla de 2-yodo-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 0.5 mmol) en THF seco (2 ml) bajo N<2>se le añadió en secuencia Pd<3>(PPh)<4>(58 mg, 0,05 mmol) y el bromuro de bencilzinc(II) anterior (5 ml, 1 M). La mezcla resultante se calentó a 65° C durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/2) para dar el producto deseado (230 mg, 82,7 % de rendimiento). LCMS: 557 (M+H)+.
Paso D. 2-Benzoil-4-metil-6-(( 1-((2-( trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-bencil-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg,<0 , 18>mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K<2>CO<3>(74 mg, 0,53 mmol). La mezcla se agitó a 50° C bajo aire durante 4 h y después se vertió en agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con PE y se secó a vacío alto para obtener el producto deseado (100 mg, 98 % de rendimiento). LCMS: 571 (M+H)+.
Paso E. 2-(1-Hidroxi-1-feniletil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)inetil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de bromuro de metil magnesio (<0 , 6>ml, 1.5 M) en THF seco (2 ml) en baño de hielo se le añadió una solución de 2-benzoil-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,175 mmol) en THF seco. La mezcla se agitó durante 1 h y se vertió en NH<4>CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (30 mg, 29,4 % de rendimiento) en forma de aceite. LCMS: 587 (M+H)+.
Paso F. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-(1-feniletil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a t.a. durante<2>h una solución de<2>-(<1>-hidroxi<- 1>-feniletil)-4-metil-6-((1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0.05 mmol) en una solución mixta de TFA/TES (2 ml/0,5 ml) y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (5 mg, 22,7 % de rendimiento). LCMS: m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 -7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.71 (q, 1H), 4.28 (s, 3H), 1.78 (d, 3H).
También se obtuvo por HPLC preparativa un subproducto, 4-metil-6-((1-metil-1H-indazol-4-il)metil)-2-(1-feniletil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona:
LCMS: m/z 455 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.42 - 7.30 (m,<6>H), 6.97 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
Ejemplo 2D. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(1-hidroxi-1-feniletil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-benzoil-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-benzoil-4-metil-6-((1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (75 mg, 0,13 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el producto deseado (30 mg, 52,6 % de rendimiento). LCMS: 441 (M+H)+.
Paso B. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-( 1-hidroxi-1-feniletil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de bromuro de metil magnesio (0,22 ml, 1,5 M) en THF seco (1 ml) en baño de hielo se le añadió una solución de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-benzoil-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pindazin-5(6H)-ona (30 mg, 0,068 mmol) en THF seco. La mezcla se agitó durante 30 min y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado<( 8>mg, 25,8 % de rendimiento). LCMS: 457 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 2E. Síntesis de 2-(hidroxi(fenil)metil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 2-Benzoil-6-(3-metoxibencU)-4-metíl-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5( 6H)-ona.A una solución de 2-bencil-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (40 mg, 0,135 mmol) y K<2>CO<3>(37 mg, 0,27 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (31 mg, 0,2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. en el aire durante la noche y luego se vertió en agua. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (30 mg, 51,7% de rendimiento). LCMS: m/z 431 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>8.76 (s, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.84-6.89 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
Paso B. 2-(Hidroxi(fenn)metil)-6-(3-metoxibencn)-4-metíl-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazm-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-benzoil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0,047 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió NaBH<4>(3,5 mg, 0,093 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (13 mg, 64,0% de rendimiento). LCMS: m/z 433 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.58 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82-6.85 (m, 3H), 6.08 (d, 1H), 5.31 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 2F. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A.Se sintetizó 2-(hidroxi(fenil)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 2E. LCMS: m/z 573 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(hidroxi(fenil)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 2D. LCMS: m/z 443 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 813.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.21 (s, 3H).
Ejemplo 2G. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxilato de metilo.
A una mezcla agitada de 2-yodo-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (40 mg, 0,088 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Et<3>N (27 mg, 0,264 mmol) y Pd(dppf)Ch (6,5 mg, 0,009 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 85° C bajo CO durante 12 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (2 mg, 5,88% de rendimiento). C-MS: m/z 385 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.72 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.95 -6.81 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Se llevó a cabo una reacción similar con 2-cloro-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona, que generó 2-metoxi-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona como subproducto principal. LC-MS: m/z 357 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe ) 88.50 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.88 -6.80 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.19 (brs, 6H), 3.72 (s, 3H).
Ejemplo 2H. Síntesis de 2-(fluoro(fenil)metil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin5(6H)-ona.
A una solución de 2-(hidroxi(fenil) metil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0,046 mmol) en DCM (2 ml) a -78° C se le añadió DAST (0,3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (2,5 mg, rendimiento del 12,5 %). LCMS: 435. (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.64 (s, 1H), 7.55 7.48 (m, 5H), 7.26-7.07 (m, 2H), 6.92-6.74 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Ejemplo 2I. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(amino(fenil)metil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. (Z)-2-((Hidroxiimino)(fenil)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a 100° C en un tubo sellado durante 12 h una mezcla de 2-benzoil-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0.175 mmol) y NH<2>OH.HCl (123 mg, 1,75 mmol) en MeOH anhidro (5 ml). Después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EA = 2/1) para obtener el producto deseado (40 mg, 39,1% de rendimiento). LC-MS: m/z 586 (M+H)+.
Paso B. 6-((1H-Indazol-4-il)metil)-2-(amino(fenil)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-onaA una mezcla agitada de (Z)-2-((hidroxiimino)(fenil)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (40 mg, 0.068 mmol) en TFA (3 ml) se le añadió Zn (44 mg, 0,68 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 16 h y después se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (4,6 mg, 14,8% de rendimiento). LC-MS: m/z 442 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 813.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.20 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 2J. Síntesis de N-((6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)(1H-pirazol-3-il)metil)acetamida.
Paso A. N-((6-((1-acetil-1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro -4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)(1-acetil-1H-pirazol-3-il)metil) acetam ida.A una mezcla agitada de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(amino(1H- pirazol-3-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0.046 mmol) en DCM/MeCN (1 ml/1 ml) se le añadió Et<3>N (14 mg, 0,139 mmol) y anhídrido acético (24 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23° C durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto (30 mg) que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: m/z 558 (M+H)+.
Paso B. N-((6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)(1H-pirazol-3-il)metil)acetamida.A una mezcla agitada de N-((6-((1-acetil-1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)(1-acetil-1H-pirazol-3-il)metil)acetamida (30 mg, 0.053 mmol) en MeOH (3ml) bajo N<2>se le añadió K<2>CO<3>(22 ml, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 23° C durante 30 min, después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (2,0 mg, 9% de rendimiento). LC-MS: m/z: 474 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó ):<8>8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48-7.60 (d, 1H), 7.31-7.27 (t, 1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 2K. Síntesis de 2-(difluoro(fenil)metil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil- 4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de 2-benzoil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona<( 86>mg, 0,2 mmol) en tolueno (3 ml) se l añadió p-TsOH (36 mg, 0,2 mmol) y etano-1,2-ditiol (39 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a 110° C durante 4 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto deseado (80 mg, 80 % de rendimiento). LCMS: m/z 507 (M+H)+.
Paso B. 2-(Difluoro(fenil)metil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(2-fenil-1,3-ditiolan-2-il)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (65 mg, 0,13 mmol) y NIS (poco) en DCM (5 ml) se le añadió Py.HF (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. bajo N<2>durante 2 h, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar un sólido (50 mg, 76% de rendimiento). LCMS: m/z 595 (M+H)+.
A una mezcla del sólido anterior (25 mg, 0,04 mmol) en THF/MeOH (3 ml/2 ml) se añadió Pd/C (5 mg). La mezcla se agitó a t.a. bajo H<2>durante 40 min y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el producto deseado (7 mg, 36,8% de rendimiento). LCMS: 453 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.70 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.64-7.56(m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Ejemplo 2L. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-(1-fenilciclo-propil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-bencil-4-metil-6-(( 1 -((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg, 0.1 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadieron 1,2-dibromoetano (10 pl, 0,1 mmol) y TBAB (3 mg, 0,01 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, seguido de la adición de NaH<( 8>mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se vertió en NH<4>O acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar el producto deseado (26 mg, 44,7 % de rendimiento). LCMS: 583 (M+H)+.
Paso B. 6-(( 1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-( 1-fenilciclopropil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a t.a. durante 3 h una mezcla de 4-metil-2-( 1 -fenilciclopropil)-<6>-(( 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (26 mg, 0.044 mmol) en una solución de HCl en dioxano (4M, 2 ml) y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó porHPLCpreparativapara obtener el producto deseado (3 mg, 15 % de rendimiento). LCMS: 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H).
Ejemplo 2M Síntesis de 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzamida.
Paso A. Síntesis de 3-((2-bromo-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(SH)-il)metil)benzonitrilo A -40° C bajo atmósfera de N<2>, a una mezcla de 3-((4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo (200 mg, 0.62 mmol) y CBr<4>(1,03 g, 3,11 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiHMDS (1,24 ml, 1 M en THF) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -40° C durante 2 h, se inactivó con NH<4>Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-25% EtOAc en PE) para proporcionar 3-((2-bromo-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo (200 mg, 80,6% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 400 (M+H)+.
Paso B. Síntesis de 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(SH)-il)metil)benzonitrilo A una mezcla de 3-((2-bromo-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo (100 mg, 0.25 mmol) y ácido metilborónico (45 mg, 0,75 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió Na<2>CO<3>(53 mg, 0,5 mmol), seguido de Pd<2>(dba)<3>(23 mg, 0,025 mmol) y xantfos (14 mg, 0,025 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 15 h. La mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo<( 60>mg, 71,4% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 336 (M+H)+.
Paso C. Síntesis de 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzamida Se agitó a 30° C durante la noche una solución de 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo (60 mg, 0.18 mmol) en H<2>SO<4>(1 ml). La reacción se inactivó con NaHCO<3>saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para proporcionar 3-((2,4-dimetil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrol[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)benzamida (10 mg, 15,7% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 354 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
Ejemplo 2N. Síntesis de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona
Paso A. Síntesis de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol A una mezcla de 3-yodo-1H-pirazol (1 g, 5,16 mmol) y p-TsOH<( 88>mg, 0,52 mmol) en DCM ( l5 ml) se le añadió DHP (0,56 ml, 6,19 mmol) y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de la reacción se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 -10% de EtOAc en PE) para dar 3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-pirazol (1,4 g). LC-MS (m/z 279 (M+H)+.
Paso B. Síntesis de (E)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)vmM)-IH-pirazol Bajo nitrógeno, a una mezcla de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (150 mg, 0.54 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,18 ml, 1,08 mmol), Et<3>N (0,37 ml, 2,7 mmol) y Pd<3>(PBu<)2>(14 mg, 0,03 mmol). La reacción se agitó a 100° C durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa (35% de EtOAc en PE) para dar 1-(oxan-2-il)-3-[(E)-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etenil]-1H-pirazol (60 mg, 37 % de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 305 (M+H)+.
Paso C. Síntesis de 4-metM-6-((1-metiMH-pirazol-3-N)metM)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (500 mg, 2,42 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió K<2>CO<3>(335 mg, 2,42 mmol). Después de agitar a 50° C durante 30 min, se añadió una solución de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol (636 mg, 3,64 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se agitó a 50° C durante la noche. La suspensión se vertió en NH<4>Cl y saturado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 100 EtOAc en PE) para dar 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (280 mg). LC-MS (ESI): m/z 301 (M+H)+.
Paso D. Síntesis de 2-yodo-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (280 mg, 0.93 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió pentafluoroiodobenceno (0,50 ml, 3,73 mmol) y t-BuOK (209 mg, 1,86 mmol). La reacción se agitó a 135° C durante 2 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 100% de EtOAc en PE) para dar 2-yodo-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg). LC-MS (ESI): m/z 427 (M+H)+.
Paso E. Síntesis de (E)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)vinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona Bajo nitrógeno, a una mezcla de 2-yodo-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 0.71 mmol) y (E)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-1H-pirazol (300 mg, 0.99 mmol) en<d>M<e>(5ml) y agua (1 ml) se le añadieron Na<2>CO<3>(149 mg, 1,41 mmol) y Pd(PPh<3>)<2>Ch (49 mg, 0,071 mmol). La mezcla se agitó a 80° C durante 3 h. Después la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,<0>-<1 0 0>% de EtOAc en P<e>) para dar (E)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)vinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-5(6H)-one(170 mg).<l>C-M<s>(ESI): m/z 477 (M+H)+.
Paso F. Síntesis de 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de (E)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-( 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)vinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (80 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C<( 10>mg). La reacción se agitó bajo H<2>a t.a. durante<6>h.. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para dar 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg). LC-MS (ESI): m/z 479 (M+H)+.
Paso G. Síntesis de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol -3-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0.042 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió HCl (0,5 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 30 min. La mezcla de la reacción se enfrió y se vertió en NaHCO<3>saturado, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para dar 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (10 mg, 61% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 395 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.13 (t, 2H).
Ejemplo 20. Síntesis de 2-((1H-pirazol-5-N)oxi)-6-((6-ammopiridm-2-N)metM)-4-metN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo A una mezcla de diclorhidrato de (4-metoxibencil)hidrazina (2,25 g, 10 mmol) y K<2>CO<3>(4,14 g, 30 mmol) en metanol (50 ml) y agua (10 ml) se le añadió 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (2,16 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a 80° C durante 5 horas. A continuación, la mezcla se inactivó con NH<4>Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en PE) para proporcionar 1,1 g de 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Paso B. Síntesis de ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico A una solución de 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (800 mg, 2,9 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió una solución de KOH (800 mg, 15 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después se concentró la mezcla y el residuo se usó directamente en el paso siguiente. LC-MS (ESI): m/z 249 (M+H)+. Paso C. Síntesis de 1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-ol Se disolvió una mezcla de ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxílico en HCl 2 M (50 ml) y se agitó a 60° C durante 16 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 120 mg de 1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-ol. LC-MS (ESI): m/z 205 (M+H)+.
Paso D. Síntesis de (6-((2-((1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il)oxi)-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato de N-(terc-butoxi)carbonilo A una solución de 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol-5-ol (60 mg, 0.29 mmol) en DMF<( 8>ml) se le añadió KOH (18 mg, 0,32 mmol) a 5° C. La mezcla de la reacción se agitó a 5° C. La mezcla de la reacción se agitó a 5° C durante 30 min, se añadió una solución de (6-((2-bromo-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato de N-(terc-butoxi)carbonilo (174 mg, 0,29 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 16 h y después se vertió en ácido cítrico acuoso 1 M, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EA:PE=1:1) para proporcionar 80 mg de (6-((2-((1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il)oxi)-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato de N-(terc-butoxi)carbonilo. LC-MS: m/z 715 (M+H)+.
Paso E. Síntesis de 2-((1H-pirazol-5-il)oxi)-6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona Se agitó a t.a. durante la noche una solución de N-(tercbutoxi)carbonil(6-((2-((1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il)oxi)-4-metil-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato (60 mg, 0.08 mmol) en TFA (2 ml). La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 15 mg de 2-((1H-pirazol-5-il)oxi)-6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 395 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)<8>8.41 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.26 (s, 3H).
Ejemplo 3. Preparación de compuestos de fórmula E3-ii y derivados con el esquema E3
El compuesto E3-ii puede sintetizarse mediante una reacción de Stille entre el compuesto E3-i y tributil(vinil)estannano. La reacción de Heck del compuesto E3-ii en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de paladio como Pd(Pt-Bu3)2, DMF) seguido de la reducción del grupo alquenilo puede generar el compuesto E3-ix. Alternativamente, la hidrogenación estándar del compuesto E3-ii genera el compuesto E3-iii. La hidroboración del compuesto E3-ii seguido de oxidación con perborato sódico da el producto E3-vii. La oxidación directa del compuesto E3-ii con óxido de osmio(VIII) y peryodato sódico da el aldehido E3-iv. La adición nucleófila del aldehido E3-iv da el producto E3-v. La reducción estándar del compuesto E3-iv con borohidruro sódico da el compuesto E3-vi. La aminación reductora del compuesto E3-iv da el compuesto E3-viii. En donde Q y R<2>son como se definen en la primera realización de la invención. En ciertas realizaciones, Q y R<2>son cada uno independientemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
Ejemplo 3A. Síntesis de 2-etil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo [5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-vinil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-cloro-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (600 mg, 1,67 mmol) y tributil(vinil)estanano (1 ml, 3,4 mmol) en DMF<( 6>ml) se le añadió Pd<3>(PPh)<4>. La mezcla se agitó a 100° C durante la noche bajo N<2>y después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/2) para dar el producto deseado (410 mg,<6 8>% de rendimiento). LCMS: m/z 353 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.61 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 6.28 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Paso B. 2-Etil-6-(3-metoxibendl)-4-metíl-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d] piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-vinil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0,88 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) bajo N<2>se le añadió Pd/C (10 mg). La mezcla se agitó bajo H<2>a t.a. durante 1 h y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el producto deseado (5 mg, 16,7 % de rendimiento). LCMS: m/z 355 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, D M S O ^)<6>8.56 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.89 -6.78 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 3B. Síntesis de 2-(hidroximetil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 6-(3-metoxibendl)-4-metíl-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazma-2-carbaldehído.A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-4 -metil-2-vinil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (410 mg, 1.16 mmol) en dioxano<( 6>ml) y agua (2 ml) se le añadieron NaIO<4>(1 g, 4,6 mmol), 2,6-dimetilpiridina (0,27 ml, 2,32 mmol) y OsO<4>(cat.). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y después se inactivó con Na<2>S<2>O<2>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 1/1) para dar el producto deseado (130 mg, 31,7 % de rendimiento). LCMS: m/z 387 (M+MeOH+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Paso B. 2-(Hidroximetíl)-6-(3-metoxibencn)-4-metíl-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazm-5(6H)-ona.A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído (30 mg, 0,08 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaBH<4 ( 6>mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min y después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (10 mg, 35,7 % de rendimiento). LCMS: m/z 357 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.59 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86-6.82 (m, 3H), 6.34 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.89 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida apropiados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
continuación
Ejemplo 3C: Síntesis de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(3-metoxibencil)-4 -metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 2-(1-Hidroxietil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-Carbaldehído (100 mg, 0,28 mmol) en THF (3 ml) a 0° C se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,19 ml, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min y después se vertió en NH<4>O acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/2) para dar el producto deseado (40 mg). LCMS: m/z 371 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.58 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.97 -6.77 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 5.40 -5.23 (m, 2H), 5.18 -5.02 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
Paso B. 2-acetil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-(1-hidroxietil)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0,08 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió óxido de manganeso (IV) (35 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (25 mg). LCMS: m/z 369 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.83 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Paso C. 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 2-acetil-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) en THF (1 ml) a 0° C se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,08 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (10 mg). LCMS: m/z 385(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.58 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.89 -6.81 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.60 (s,<6>H).
Ejemplo 3D. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(2-hidroxietil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una mezcla de 4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-2-vinil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (100 mg, 0.20 mmol) en THF (2 ml) a 0° C bajo N<2>se le añadió BH<3>-THF (0,2 ml, 1mol/l, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se enfrió a 0° C, seguido de la adición de agua (1 ml) y NaBO<3>.<4>H<2>O (154 mg, 1,00 mmol). La mezcla se calentó lentamente a t.a. y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en NH<4>CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (30 mg). LC-MS: m/z 511 (M+H)+.
Paso B. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(2-hidroxietil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una solución de 2 (30 mg, 0,18 mmol) en DCM (3 ml) a 0° C se le añadió gota a gota TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (2,0 mg). LC-MS: m/z 381 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H).
Ejemplo 3E. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-((metilamino)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
tiazolo[5'4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído (50 mg, 0.1 mmol) en THF (10 ml) a 0° C se le añadió gota a gota MeNH<2>(30% en MeOH, 21 mg, 0,2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h, seguido de la adición de cianoborohidruro sódico (19 mg, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche, después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (35 mg). LCMS: m/z 511 (M+H)+.
Paso B. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-((metilamino)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 4-metil-((metilamino)metil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (35 mg, 0,07 mmol) en DCM (10 ml) a 0° C se le añadió gota a gota TFA (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (5 mg). LCMS: m/z 380(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 3F. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(aminometil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. (E)-4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído oxima.A una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído (120 mg, 0,24 mmol) en MeOH.24 mmol) en MeOH (10 ml) a 0° C se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (50 mg, 0,73 mmol), seguido de la adición de KOAc (71 mg, 0,73 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante<8>h, después se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (90 mg). LCMS: m/z 510 (M+H)+.
Paso B. 2-(Aminometil)-4-metil-6-(( 1-((2-( trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de (E)-4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído oxima (90 mg, 0.18 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió potencia de Zn (58 mg, 0,88 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (70 mg). LCMS: m/z 496 (M+H)+.
Paso C.Se sintetizó 6-((1H-mdazol-4-N)metM)-2-(ammometM)-4-metN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3d]piridazin-5(6H)-ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3D. LCMS: m/z 366 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<6>13.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 -7.20 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.24 (d, 3H), 4.17 (s, 2H).
Ejemplo 3G. Síntesis de N-((6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)metil)acetamida.
Paso A. N-((4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)metíl)acetamida.A una mezcla de 2-(aminometil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (35 mg, 0.07 mmol) en DCM (10 ml) a 0° C se le añadió anhídrido acético (22 mg, 0,21 mmol), seguido de la adición de trietilamina (22 mg, 0,21 mmol) y DMAP (0,8 mg, 0,007 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h, después se lavó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (25 mg) como un aceite amarillo. LCMS: m/z 538 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó N-((4-metN-5-oxo-6-((1-((2-(trimetMsMN)etoxi)metM)-1H-mdazol-4-N)metM)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)metil)acetamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3D. LCMS: m/z 408 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>13.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Ejemplo 3H. Síntesis de N-((6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)metil)metanosulfonamida.
Paso A. N-((4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetílsilil)etoxi)metíl)-1H-indazol-4-il)metíl)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)metanosulfonamida.A una mezcla de 2-(aminometil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0.1 mmol) en DCM (5 ml) a 0° C se le añadió Et<3>N (30,62 mg, 0,3 mmol), seguido de la adición de MsCl (9,24 mg, 0,081 mmol). La mezcla se agitó a 20° C durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado<( 20>mg).
Paso B.Se sintetizó N-((6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)metil)metanosulfonamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3D. LCMS: m/z 444 (M+H)+. 1H N<m>R (400 MHz, DMSO-de)<6>13.11 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 - 720 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
Ejemplo 3I. Síntesis de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de N-[(terc-butoxi)carboml]-N-[6-({4-bromo-7-metN-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatricciclo[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-il}metil)piridin-2-il]carbamato A -40° C bajo atmósfera de N<2>, a una mezcla de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-[6-({7-metN-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatriccido[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-l0-il}metil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (1,4 g, 2,73 mmol) y CBr<4>(4,52 g, 13,65 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiHMDS (5,46 ml, 5,46 mmol) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -40° C durante 30 min, después se inactivó con agua (4 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, PE/EA=10:1-3:1) para obtener 500 mg de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-[6-({4-bromo-7-metil-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatricciclo[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-il}metil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo. LC-MS: m/z 591 (M+H)+.
Paso B. Síntesis de N-[(terc-butoxi)carboml]-N-[6-({4-vmN-7-metN-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatriccido[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-M}metM)piridm-2-N]carbamato de terc-butilo A una solución del N-[(tert-butoxi)carbonil]-N-[6-({4-bromo-7-metil-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatricyclo[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-il}metil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (500 mg, 0.85 mmol) en Dm F (10 ml) se le añadió tributil(etenil)estannano (536 mg, 1,69 mmol) y DIPEA (327 mg, 2,53 mmol), seguido de Pd<3>(PPh<)4>(105 mg, 0,08 mmol). La mezcla de la reacción se agitó bajo atmósfera de N<2>a 80° C durante 3 h, después se inactivó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, PE/EA=10:1-5:1) para obtener 300 mg de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-[6-({4-vinN-7-metN-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatricciclo[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-il}metil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo. LC-MS: m/z 539 (M+H)+.
Paso C. Síntesis de (E)-3-(2-(6-((terc-butoxicarboml)[(terc-butoxi)carbonM]ammo)piridm-2-N)metM)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)vinil)-1H-pirazol-1-carboxilato de tercbutilo A una solución de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-[6-({4-vinN-7-metN-9-oxo-3-tia-5,7,10,11-tetraazatricciclo[6.4.0.0{2,6}]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-il}metil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,56 mmol) en DMF(4 ml) se le añadió 3-yodo-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,61 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se inactivó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EA=1:1) para proporciona 200 mg de (E)-3-(2-(6-((terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxi)carbonil]amino)piridin-2-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)vinil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo.<l>C-MS: m/z 705 (M+H)+.
Paso D. Síntesis de 3-(2-(6-((6-((terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxi)carbonil]amino)piridin-2-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)etil)-1H-pirazol-1-carboxilato de tercbutilo A una solución de (E)-3-(2-(6-((terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxi)carbonil]amino)piridin-2-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)vinil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.28 mmol) en THF/MeOH (4 ml, 10:1) se le añadió Pd/C<( 6>mg, 10 % en peso). La mezcla de la reacción se agitó bajo hidrógeno a t.a. durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante pre-TLC (PE/EA=1:1) para proporcionar 100 mg de 3-(2-(6-((6-((tercbutoxicarbonil)[(terc-butoxi)carbonil]amino)piridin-2-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)etil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS: m/z 707 (M+H)+.
Paso E. Síntesis de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A 0° C bajo atmósfera de N<2>, a una mezcla de 3-(2-(6-((tercbutoxicarbonil)[(terc-butoxi)carbonil]amino)piridin-2-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)etil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.14 mmol) en EtOH (2ml) se le añadió HCl (2 ml, 4 M en dioxano). Tras agitar a 80° C durante 1 h, la mezcla se vertió en NaHCO<3>saturado, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH=10:1) para obtener 10 mg de 2-(2-(1H-pirazol-3-il)etil)-6-((6-aminopiridin-2-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-M<s>: m/z 407 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.52 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60 -7.10 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.18 -6.02 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H).
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos E4-vii y E4-viii
en donde Hal es halógeno (por ejemplo, Br o I); LG es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno como Br o I; OMs; u OTs); Q es como se define en la primera realización; y Q' es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. La reacción de sustitución aromática del compuesto E4-i con metanotiolato sódico proporciona el compuesto E4-ii, que puede convertirse en el compuesto E4-v mediante la síntesis de los compuestos E1-iii a E1-vi. La oxidación del compuesto E4-v con mCPBA da los compuestos E4-vi y E4-vii respectivamente. El compuesto E4-viii puede convertirse a partir de E4-v funcionalizando adicionalmente Q a Q'.
Ejemplo 4A. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(metiltio)-4,6-dihidro -5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A: 4-metil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una mezcla de 2-bromo-4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (500,0 mg, 1,73 mmol) en EtOH (10,0 ml) se le añadió NaSMe (240.0 mg,3,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 25° C durante 3 h, después se inactivó con agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto deseado (460 mg) que se usó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación. LC-MS: m/z 257 (M+H)+.
Paso B: 6-formil-4-metil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo.A una solución de 4-metil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (460,0 mg, 1,8 mmol) y N-metil-N-fenilformamida (490 mg,3,6 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió POCh (550,0 mg,3,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130° C durante 3 h, se inactivó con agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 8/1) para dar el producto deseado (320,0 mg). LC-MS: m/z 285 (M+H)+.
Paso C: 4-metil-2-(metíltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.A una solución de 6-formil-4-metil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (300,0 mg, 1,06 mmol) en EtOH (5,0 ml) se le añadió N<2>H<4>.H<2>O (2 ml, 98% en peso). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h y después se calentó a 60° C durante toda la noche y se enfrió. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío alto para obtener el producto deseado (180,0 mg). LC-MS: m/z 253 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>12.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
Paso D: 6-(3-Metoxibencil)-4-metil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-dlpiridazin-5-ona.A una solución de 4-metil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (180,0 mg, 0,7 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió carbonato potásico (200 mg,1,4 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante 1 h, seguido de la adición de 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (170 mg, 1,07 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60° C durante 3 h, después se inactivó con agua con hielo (100,0 ml) y se extrajo con DCM. (10,0 m lx 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (200,0 mg). LC-MS: m/z 373 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.57 (s, 1H), 7.24 (t, 1H),<6 . 8 8>- 6.82 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
continuación
Ejemplo 4B. Síntesis de 4-metil-2-(metiltio)-6-((2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Se agitó una mezcla de 6-((2-cloropirimidin-4-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0,132 mmol) en HCl (10 ml) a 100° C durante 1 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (5,0 mg, 10,51 % de rendimiento). LCMS: m/z 361 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>11.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.82 (s, 4H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo 4C. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
A una solución de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (30,0 mg, 0,08 mmol) en DCM (3,0 ml) a 0° C se le añadió m-CPBA (14.0 mg,0,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, después se inactivó con agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (15,0 mg). LC-MS: m/z 389(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>8.74 (s, 1H), 7.25 (t, 1H),<6 . 86>(dd, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
continuación
Ejemplo 4D. Síntesis de 4-((4-metil-2-(metilsulfinil)-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5|,4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)benzamida.
Paso A: 4-((4-metil-2-(metiltio)-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5tí4 t:4í5]pirrolo[2í3-d]piridazin-6-ii)metii)benzamida.Se agitó a 0° C durante 1 h una mezcla de 4-((4-metil-2-(metiltio)-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)benzonitrilo (50.0 mg, 0,13 mmol) en H<2>SO<4>(1,0 ml) y después se neutralizó con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (20,0 mg). LC-MS: m/z 386 (M+H)+.
Paso B: 4-((4-metil-2-(metilsulfinil)-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6-il)metil)benzamida.A una solución de 4-((4-metil-2-(metiltio)-5-oxo-4,5-dihidro-6H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<6>-il)metil)benzamida (20,0 mg, 0,052mmol) en d Cm (2,0 ml) a 0° C se le añadió m-CPBA (10,0 mg,0,052 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 h, después se inactivó con agua con hielo (10,0 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (5,0 mg). LC-MS: m/z 402(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
Ejemplo 4E. Síntesis de 6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)bencilo)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 6-(3-acetilbencil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (120 mg, 0,31 mmol) en THF seco (5 ml) a 0° C se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,3 ml, 0,9 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y después se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para obtener el producto deseado (70 mg). LCMS: m/z 401 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.39 (s,<6>H).
Paso B. 6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)bencilo)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)bencilo)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (46 mg, 0,115 mmol) en DCM (3 ml) a 0° C se le añadió m-CPBA (20 mg, 0,1 mmol, 85 % p/p). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, después se inactivó con Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (10 mg). LCMS: m/z 417 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.39 (s,<6>H).
Ejemplo 4F. Síntesis de 6-((2-aminopiridin-4-il)metil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 2-bromo-4-(bromometil)piridina.Se agitó a 80° C durante la noche una mezcla de 2-bromo-4-metilpiridina (1 g, 5,81 mmol), NBS (1,1 g, 6,39 mmol) y una cantidad catalítica de AIBN (100 mg) en CCl<4>(10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 200/1) para dar el producto deseado (500 mg).
Paso B. 6-((2-bromopiridin-4-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a 60° C durante 2 h una mezcla de 4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,40 mmol), y K<2>CO<3>(164 mg, 1,19 mmol) en D<m>F<( 8>ml), seguido de la adición de una solución de 2-bromo-4-(bromometil)piridina (199 mg, 0,80 mmol) en DMF (2 ml) y una cantidad catalítica de TBAB (13 mg). La mezcla se agitó a 60° C durante toda la noche, se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH<4>CI acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado (150 mg). LCMS: m/z 423 (M+H)+.
Paso C. (4-((4-metil-2-(metiltio)-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d] piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo.Se agitó a 100° C bajo nitrógeno durante la noche una mezcla de 6-((2-bromopiridin-4-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,24 mmol), carbamato de terc-butilo (83 mg, 0.71 mmol), K<3>PO<4>(201 mg, 0,95 mmol), Pd<2>(dba)<3>(18 mg, 0,02 mmol) y Xantphos (11 mg, 0,02 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla resultante se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto deseado (100 mg). LCMS: m/z 459 (M+H)+.
Paso D-E:Se sintetizó (4-((4-metil-2-(metilsulfinil)-5-oxo-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-6(5H)-il)metil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4C y se sintetizaron 6-((2-aminopiridin-4-il)metil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 3G. LCMS: m/z 375 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>8.67 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.24 - 5.03 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
Ejemplo 4G. Síntesis de 6-((2-aminotiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A-B.Se sintetizaron 2-bromo-5-(bromometil)tiazol y 6-((2-bromotiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo [5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona de manera similar al Ejemplo 4F.
Paso C. 6-((2-((2,4-dimetoxibencN)ammo)tiazol-5-N)metM)-4-metN-2-(metNtio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. Se agitó a 150° C durante 4 h una mezcla de 6-((2-bromotiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (130mg, 0.30 mmol) y DIPEA (0.1 ml) en NMP (0.1 ml) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,1 ml). Después la mezcla de tracción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (60 mg, 38,4% de rendimiento). LC-MS: m/z 515 (M+H)+.
Paso D. 6-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)tiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 6-((2-((2,4-dimetoxibencil)amino)tiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml) a 0° C se le añadió oxona (61 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h, después se inactivó con solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(5 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (30 mg, 50,1% de rendimiento) que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS: m/z 531 (M+H)+.
Paso E. Se sintetizó 6-((2-aminotiazol-5-il)metil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona de forma similar al Ejemplo 3G. LC-MS: m/z 381 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>8.70 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
Ejemplo 4H. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
A una solución de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(metilsulfinil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (30,0 mg, 0,08 mmol) en DCM (3,0 ml) a 0° C se le añadió m-CPBA (35,0 mg, 0,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 h: después se inactivó con agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (10,0 mg, 32% de rendimiento). LC-MS: m/z 405 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>8.78 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
Ejemplo 5. Síntesis de compuestos de Fórmula E5-ii y derivados con el Esquema E5. Esquema E5
En donde Q es como se define en la primera realización de la invención; Nu es un nucleófilo (es decir, una especie química que dona un par de electrones a un electrófilo para formar un enlace químico en relación con una reacción). Nu' es un alcoxilo opcionalmente sustituido, un tiol opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido o un nucleófilo de carbono opcionalmente funcionalizado.
Ejemplo 5A. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(benciltio)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. 2-(Benciltio)-4-metil-6-((1-((2-(trimetílsilil)etoxi)metíl)-1H-mdazol-4-il)metíl)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A la solución de fenilmetanotiol (91,21 mg, 734,32 pmol) en DCM (5 ml) a<0>° C se le añadieron DlPEA (142,3 mg,<1>.<1 0>mmol) y 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (200 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó a 20° C durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1 a 3/1) para dar el producto deseado (200 mg). LCMS: m/z 589 (M+H)+
Paso B. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(benciltio)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.Se agitó a 20° C durante 2 h una mezcla de 2-(benciltio)-4-metM-6-((1-((2-(trimetilsilM)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 50,95|μmol) en DCM/TFA (V:V =3:1) y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (5 mg). LCMS: m/z 459 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<6>13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (dd, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (s, 3H).
Ejemplo 5B. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-<2>-sulfonamida.
Paso A. 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-sulfonamida.A una solución de 2-(benciltio)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,169 mmol) en HoAc/H<2>O (v :V= 1:1, 10 ml) se le añadió NCS (45 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a 40° C durante 3 h y después se enfrió a 0° C, seguido de adición lenta de NH<3>/THF (5 ml) hasta pH 9 a esa temperatura. La mezcla resultante se agitó a 20° C durante 0,5 h y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: PE/EtOAc = 1/1) para obtener el producto deseado (20 mg). LCMS: m/z 546 (M+H)+.
Paso B. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-sulfonamida.Se agitó a 20° C durante 2 h una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metN)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-sulfonamida (20 mg, 36,65 μm ol) en DCM/TFA (V/V=3/1) y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (1,7 mg). LCMS: m/z 416 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de )<6>13.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (brs, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.30 (s, 3H).
continuación
Ejemplo 5C. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)malonato de dimetilo.
Paso A. 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il) malonato de dimetilo.A una mezcla de t-BuOK (103 mg, 0,92 mmol) y malonato de dimetilo (91 mg, 0.69 mmol) en THF (5 ml) bajo N<2>se le añadió 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (250 mg, 0,46 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 16 h, después se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado (100 mg, 36,48% de rendimiento). LC-MS: m/z 597 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)malonato de manera similar al Ejemplo 5<a>.<l>C-MS: m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz,<d>M<s>O-<c>Í<6>)<8>13.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.77 (s,<6>H).
Ejemplo 5D. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)acetato de metilo.
Paso A. 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acetato de metilo.A una solución de 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)malonato de dimetilo (130 mg, 0.22 mmol) en DMSO (2 ml) bajo N<2>se le añadió LiCl acuoso saturado (0,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 130° C durante 10 min, después se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el producto deseado (100 mg). LC-MS: m/z 539 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acetato de metilo como en el Ejemplo<5>A. LC-MS: m/z 409 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz,<d>M<s>O-<c>Í6 ) 8 13.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Ejemplo 5E. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)acetamida.
Paso A. Ácido 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsili)etoxi)fni)-1H-indazol-4-il)meti)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acético.A una mezcla de 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acetato de metilo (100 mg, 0.186 mmol) en MeOH4-hO (3 ml/1 ml) a 0° C bajo N<2>se le añadió LiOH (23 mg, 0,558 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS: m/z 525 (M+H)+.
Paso B. 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acetamida.A una mezcla de ácido 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acético (50 mg, 0.095 mmol), EDCI (37 mg, 0,190 mmol), HOBT (26 mg, 0,190 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,286 mmol) en DCM (5 ml) a 0° C se le añadió NH<4>Cl (26 mg, 0,477 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h, después se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el producto deseado (20 mg). LC-MS: m/z 524 (M+H)+.
Paso C.Se sintetizó 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)acetamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A. LCMS: m/z 394 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>13.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (s, 2H).
Ejemplo 5F. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-Carboxamida.
tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de 4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5 (<6>H)-ona (1 g, 3,96 mmol) en DMF (25 ml) a 0° C se le añadió NaH (318 mg, 7,93 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. y a continuación se añadió una solución de 4-(bromometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (2 g, 5,94 mmol) en DMF (10 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. y a continuación se añadió NaH (318 mg, 7,93 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 50/1 tol0/1) para dar el producto deseado (1,85 g). LCMS: m/z 513 (M+H)+.
Paso B. 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5l,4 l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
A una mezcla de 4-metil-2-(metiltio)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (700 mg, 1,37 mmol) en DCM (20 ml) a 0° C se le añadió m-CPBA (831 mg, 4,01 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y después se inactivó con Na<2>SO<3>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado (360 mg). LCMS: m/z 545 (M+H)+.
Paso C. 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5/6-dihidro-4H-tiazolo[5§,4§:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbonitrílo.A una mezcla de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 0,552 mmol) en DMF (10 ml) a 0° Cse le añadió KCN (72 mg, 1,10 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (210 mg). LCMS: m/z 492 (M+H)+.
Paso D. 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5t/4 t:4/5]pirrolo[2/3-d]piridazina-2-Carboxamida.Se agitó a t.a. durante 12 h una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbonitrilo (50 mg, 0.1 mmol) en H<2>SO<4>conc. (3 ml), después se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado (ac) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado<( 6>mg). LCMS: m/z 380 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz,<d>M<s>O) 5 13.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 -7.23 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.33 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando materiales de partida adecuados. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
Ejemplo 5G. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-N-hidroxi-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-<2>-carboxamida.
Paso A. 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxilato de metilo.A una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,20 mmol) en MeOH (10 ml) a 0° C se le añadió MeONa ( l i o mg, 0,61 mmol, 30% en peso). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, después se inactivó con HCl saturado (1 M) y se extrajo con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (85 mg) en forma de aceite amarillo que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: m/z 525 (M+H)+.
Paso B. Ácido 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxílico.A una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 0.18 mmol) en THF (10 ml) a 0° C se le añadió una solución de LiOH (12 mg, 0,48 mmol) en H<2>O (10 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche, después se ajustó lentamente a pH 5 con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (70 mg, 84% de rendimiento bruto) como un aceite blanco que se usó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. LCMS: m/z 511 (M+H)+.
Paso C. 4-metil-5-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxamida.A una mezcla de ácido 4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol) en DCM (10 ml) a 0° C se le añadieron O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (24 mg, 0,21 mmol), EDCI (39 mg, 0,21 mmol) y HOBT (28 mg, 0,21 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante la noche, se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (35 mg) en forma de aceite amarillo. LCMS: m/z 610 (M+H)+.
Paso D.Se sintetizó 6-((1H-indazol-4-il)metil)-N-hidroxi-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carboxamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A. LCMS: m/z 396 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>13.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 -7.25 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.31 (s, 3H).
Ejemplo 5H. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)-<2>-fenilacetamida.
Paso A. 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetonitrilo.A una mezcla de 2-fenilacetonitrilo (43 mg, 0,36 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaH (14 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, seguido de la adición de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (100 mg, 0,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante otras 3 h, luego se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto (63 mg, 59 % de rendimiento). LCMS: 582 (M+H)+.
Paso B.Se sintetizó 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetamida de forma similar al Ejemplo 5F. LCMS: m/z 470 (M+H)+. 1H NMR (400 m Hz , DMSO-de )<8>13.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 8.01 (s, 1H),7.54-7.24 (m,<8>H), 6.94 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.24 (s, 3H).
Ejemplo 5I. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)-<2>-hidroxi-<2>-fenilacetamida.
Se agitó a t.a. durante 2 h una mezcla de 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetonitrilo (100 mg, 0.18 mmol) en H<2>SO<4>conc. (1 ml), después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (3 ml), seguido de la adición de NH<3>.H<2>O (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (2 mg). LCMS: 486 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),7.71 (d, 2H), 7.64 (d, 2H),7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 5.66 (s, 2H) 4.27 (s, 3H).
Ejemplo 5J. Síntesis de 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-<2>-il)-<2>-fenilacetato de metilo.
Paso A. 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tíazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetato de metilo.A una mezcla de 2-fenilacetato de metilo (43 mg, 0,29 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaH (11 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, seguido de la adición de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d] piridazin-5-ona (82 mg, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 3/1) para obtener el producto deseado (20 mg). LCMS: 615 (M+H)+.
Paso B. 2-(6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetato de metilo.Se agitó a t.a. durante 2 h una mezcla de 2-(4-metil-5-oxo-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-2-il)-2-fenilacetato de metilo (40 mg, 0.07 mmol) en DCM/TFA (V:V = 1:1, 2 ml), después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (5 mg). LCMS: 485 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (s, 1H),5.65 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
Se usó el procedimiento expuesto anteriormente para producir los siguientes compuestos usando los materiales de partida adecuados.
Ejemplo<6>. Síntesis de 6-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(trifluorometil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5|,4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
A una mezcla agitada de 2-yodo-6-(3-metoxibencil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (90 mg, 0,2 mmol) y Cul (cat.) en DMF (5 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (58 mg, 0,3 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70° C durante 4 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 5/1) para dar el producto deseado (10 mg). LCMS: m/z= 395 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de )<6>8.78 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.90-6.82 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.32 (s, 3H) 3.72 (s, 3H).
Ejemplo 7. Síntesis de los compuestos E7-v y E7-viN
La sustitución aromática nucleófila entre el compuesto E7-iii y el compuesto E7-i y/o el compuesto E7-ii da el producto intermedio E7-iv. La reducción del grupo fenilsulfonilo del compuesto E7-iv proporciona el producto intermedio E7-v. Usando la reacción de alquilación estándar de E7-vi y base (por ejemplo K2CO3, K3PO4, t-BuOK, o Cs2CO3) da el compuesto E7-viii, en donde Xa es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OMs, OTs; An y Ar<2>son cada uno independientemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; grupos alquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos, siempre que Ar1 y Ar2 no sean a la vez heteroarilos monocíclicos de 5 o<6>miembros opcionalmente sustituidos. El compuesto E7-viii también puede sintetizarse a partir del producto intermedio E7-v mediante la reacción de Mitsunobu usando cianometilentributilfosforano (CMBP) en tolueno.
Ejemplo 7A. Síntesis de 4-metil-2-(metilsulfinil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (productos intermedios E7-i).
A una suspensión agitada de 4-metil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (1,01 g, 4,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió ácido 3-cloro-benzoperoxoico (0,77 g, 3,8 mmol) a t.a.. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Después se filtró, se lavó con EtOAc y se trituró con MeOH para dar 4-metil-2-(metilsulfinil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (600 mg). LCMS: m/z 269 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO)<8>12.78(s, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
Ejemplo 7B. Síntesis de 4-metil-2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo [5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona(E7-ii).
Se cargó un matraz de tres bocas con 4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (30 g, 0,119 mol, 1,0 eq) en DCM (600 ml) y se añadió m-CPBA (61,5 g, 3 eq) a 20° C en tres porciones. La mezcla se agitó a 30° C durante la noche, la LC-MS indicó un consumo del 100% del material de partida. La mezcla se enfrió a t.a., se añadió otra porción de m-CPBA (1,0 eq). La mezcla de la reacción se agitó a 30° C durante 2 h, la LC-MS indicó E7-ii (LCMS: m/z 269 (M+H)+). La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. La torta filtrada se suspendió en MeOH (500 ml) y se agitó a t.a. durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para obtener 28 g de mezcla de 5% de E7-i y 95% de E7-ii. La mezcla (28 g) se suspendió en DMS<o>(600 ml), se calentó a 120° C ~ 130° C para formar una solución trasparente. Después se enfrió a t.a. y precipitó el sólido. La mezcla se filtró y se secó para proporcionar 23 g de E5-1 puro, LCMS: m/z 285 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 812.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
Ejemplos 7C. Síntesis de 3-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metbil)-1H-pirazol.
1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo A 0° C bajo atmósfera de N<2>, a una solución agitada de 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (90 g, 0,72 mol) en THF (1 L) se le añadió NaH (20,7 g, 0,864 mol, 60 %). La mezcla resultante se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante 1h. La mezcla de la reacción se enfrió de nuevo a 0° C y se añadió gota a gota SEMCl (151,5 ml, 0,842 mol). La agitación continuó durante otras 2 h antes de inactivarla con NH<4>Cl sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>. Los solventes se eliminaron al vacío para obtener un producto bruto de 210 g que se usó en el paso siguiente sin purificación.
(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metanol A 0° C bajo atmósfera de N<2>, a la suspensión de LAH (16,9 g, 0,44 mol) en THF<( 7 60>ml) se le añadió el 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo bruto (76 g). La mezcla resultante se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió de nuevo a 0° C y se añadieron sucesivamente H<2>O (15,6 ml), NaOH al 10% (15,6 ml), H<2>O (15,6 ml). La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MTBE (4 x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>O<4>. Los solventes se eliminaron a presión reducida para obtener un producto bruto de 69,4 g que se utilizó en el paso siguiente sin purificación. LC-MS: m/z 229 (M+H)+.
3-(yodometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol A0° C bajo atmósfera de N<2>, a una solución agitada de (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metanol (61,5 g, teóricamente 0,262 mol) en THF (310 ml) se le añadió TEA (55,42 ml, 0,393 mol) seguido de MsCl (24 ml, 0,314 mol). La reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h antes de introducir Nal (196,5 g, 1,31 mol, en 310 ml de DMF). La mezcla resultante se agitó durante otra 1 h, se inactivó con agua con hielo y se extrajo con MTBE (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na<2>S<2>O<3>sat. y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para obtener 77,5 g de producto bruto usado en el paso siguiente sin purificación. LC-MS: m/z 339 (M+H)+.
3-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol A 0° C bajo atmósfera de N<2>, a una solución agitada de (1-((2-(trimetilsilM)etoxi) rn-etil)-1H-pirazol-3-il)metanol (77.5 g, teóricamente 0,229 mol) en DMF (600 ml) se le añadió bencenosulfinato sódico (53,5 g, 0,32 mol) y se agitó durante 1 h a 0° C. Después de calentar a t.a., la mezcla de la reacción se inactivó con agua con hielo y Na<2>S<2>O<3>sat., se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>sat. y salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na<2>SO<4>. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 % -70 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 56,7 g. LCMS: [M H]+ 353. 1H NMR (400 MHz, DMSO)<6>7.85-7.77 (m, 4H), 7.62 (dd, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.35 (d, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
Ejemplo 7D. Síntesis de 4-metil-2-(( 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
4-metil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una solución de 3-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (1,8 g, 5,1 mmol) en THF seco (30 ml) a - 40° C se le añadió LiHMDS (7,5 ml, 7,5 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, seguido de la adición de una suspensión de 4-metil-2-(metilsulfinil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (580 mg, 2,7 mmol) en THF seco (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a t.a. durante otra 1 h y se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado enfriado con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 2,5 % de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (800 mg). LC-MS (ESI) encontrado: 1H NMR (400 MHz, DMSO)<6>12.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 0.88 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H).
4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 4-metil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (0,8 g, 1.41 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (10 ml) bajo N<2>se le añadió gota a gota Sml<2>(0.1M/THF, 45 ml) bajo baño de hielo. Después de agitar durante 10min, la reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EAOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 3 % de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (310 mg). LC-MS) encontrado: 417 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.31 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 0.95 (t, 2H), 0.0 (s, 9H).
Ejemplo 7E. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-carboxilato de metilo.A una solución de 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-carboxilato de metilo (900 mg, 5,1 mmol) en DMF seco (10 ml) se le añadió NaH (305 mg, 7,6 mmol, 60%) a 0° C en porciones. La suspensión se agitó durante 15 min en baño de hielo antes de introducir (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,07 ml, 6,0 mmol) gota a gota y se agitó durante otra hora a ta. Luego la mezcla se vertió en NH<4>O (ac.), se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-carboxilato de metilo (1,32 g). LCMS: m/z 308 (M+H)+.
Paso B. (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-4-il)metanol.A una solución de 1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-carboxilato de metilo (1 g, 3,2 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió LiHAU (146 mg, 3,8 mmol) por pociones bajo baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 min a 0° C. Luego la suspensión se vertió en NH<4>Cl sat. (ac.), se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-60% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metanol (500 mg). LCMS: m/z 280 (M+H)+.
Paso C. 4-(clorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridinaA una solución de (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metanol (120 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió PPh<3>(225 mg, 0,86 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0° C y se añadió NCS (114 mg, 0,86 mmol). La suspensión se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h más. A continuación, la reacción se vertió en NaHCO<3>sat (ac.). El acuoso se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 4-(clorometil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (70 mg) en forma de aceite. LCMS: m/z 298 (M+H)+.
Paso D.4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)tnetil)-4H-tiazolo[5§,4§:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una mezcla de K<2>CO<3>(41 mg, 0,3 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se le añadió 4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (41 mg, 0,1 mmol) y se agitó a 50° C durante 30 min bajo argón. Se añadió una solución de 4-(clorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (30 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó durante otras 4 horas. La suspensión se enfrió a t.a. y se vertió en HCl 0,5 N (acuoso). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1-((2-(trimetilsil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (40 mg, 60 %). LCMS: m/z 678 (M+H)+.
Paso E. 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1H-pirazolo[4,3-c]pirídin-4-il)metil)-4-metíl-4H-tiazolo[5'í4':4,5]pirrolo[2í3-d]piridazin-5(6H)-ona.Se agitó a t.a. durante la noche una solución de 4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0.044 mmol) en TfA al 35% (1 ml, en diclorometano). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-((1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (3 mg). LCMS: m/z 418 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13.51 (s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.25 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema E7 y el procedimiento del Ejemplo 7C-7E usando el material de partida apropiado.
continuación
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Ejemplo 7F. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 2-(tiazol-4-il)acetato de etilo A una solución de 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato de etilo (2 g, 10,7 mmol) en THF (30 ml) se le añadió t-BuONO (1,6 g, 16,1 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en PE) para proporcionar 2-(tiazol-4-il)acetato de etilo (400 mg). LC-MS (ESI): m/z 172 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 2-(tiazol-4-il) etanol A una solución agitada de 2-(tiazol-4-il)acetato de etilo (400 mg, 2,3 mmol) en DCM (20 ml) se añadió DIBAL-H (4,7 ml, 7,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N<2>durante 3 horas. La reacción se inactivó con NaHCO<3>sat., se extrajo con DCM y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50-100% EtOAc en PE) para proporcionar 2-(tiazol-4-il) etanol (200 mg). LC-MS (ESI): m/z 130 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg, 0.14 mmol) y 2-(tiazol-4-il) etanol (55 mg, 0,4 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió CMBP (104 mg, 0,4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 110° C bajo N<2>durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en PE) para proporcionar 60 mg de 4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 528 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de 4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg, 01 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a pH = 7,5 con NaHCO<3>sat., se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para proporcionar 10 mg de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-(2-(tiazol-4-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 398 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.58 -4.40 (m, 4H), 4.26 (s, 3H), 3.23 (t, 2H).
Ejemplo<8>. Síntesis de los compuestos Síntesis de los compuestos E<8>-v, E<8>-vi y E<8>-viii.
Esquem a E8
El compuesto E<8>-i puede convertirse en el producto intermedio E<8>-ii mediante aquilación o reacción de Mitsunobu, como en el ejemplo E7-v a E7-viii. La oxidación de E<8>-ii con mCPBA u oxona genera los compuestos E<8>-v y E<8>-vi. Ambos compuestos E<8>-v y E<8>-vi también pueden formarse a partir de E<8>-i mediante oxidación seguido de alquilación o reacción de Mitsumobu. En donde Xa es un grupo saliente (por ejemplo Cl, Br, I, OMs, OTs); los Compuestos E<8>-v y E<8>-vi pueden convertirse en el producto intermedio E<8>-viii mediante reacción de sustitución aromática nucleófila con el compuesto E<8>-vii, usando LiHMDS o t-BuOK como base. El compuesto E<8>-xi puede sintetizarse a partir del compuesto E<8>-viii usando SmI2 o Zn en AcOH o TES con AlCfe. Como se usa en la presente, R1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; alquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos, siempre que Ar1 y Ar2 no sean ambos heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 o<6>miembros. En ciertas realizaciones, R1 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo).
Ejemplo<8>A. Síntesis de 6-((1H-mdazol-4-N)metN)-2-((5-Cloro-1H-pirazol-3-N)metN)-4-metN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
5-Cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: A una mezcla agitada de 5-cloro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,575 mmol) y TEA (0,24 ml, 1,44 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió TrtCl (192 mg, 0,689 mmol) a t.a. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h y después se vertió en H<2>O. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-4% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (bruto, 240 mg, 100 %). (5-Cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metanol: A una mezcla agitada de 5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,20 g, 2,88 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió
LAH (400 mg, 10,5 mmol) a -30° C. La mezcla de la reacción se agitó a -30° C durante 0,5 h. Se añadió lentamente Na<2>SO<41 0>H<2>O (2 g) para inactivar la reacción. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10%
~ 15% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (540 mg).
(5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metanosulfonato de metilo: A una mezcla agitada de (5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metanol (100 mg, 0,267 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,801 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió MsCl (46 mg, 0,401 mmol) a 10° C. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de la reacción se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (bruto, 150 mg) como un aceite pegajoso.
5- cloro-3-((fenilsulfonil)metil)-1-tritil-1H-pirazol: A una mezcla agitada de (5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metanosulfonato de metilo (150 mg en bruto, 0,267 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadió PhSO<2>Na (100 mg, 0,610 mmol) a t.a. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua.
La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente:
PE/EtOAc =3/1) para dar el producto deseado (80 mg). LCMS: m/z 521 (M+Na)+.
2-((5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)(fenilsulfonil)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona: A una mezcla de 5-cloro-3-((fenilsulfonil)metil)-1-tritil-1H-pirazol (100 mg, 0.2 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(tnmetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,2 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 ml, 10 mmol, 1M en THF) a 10° C. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 10 min y se vertió en NH<4>Cl acuoso. La mezcla siguiente se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado de E8-3 (75 mg) como aceite amarillo. LCMS: m/z 985 (M+Na)+.
2-((5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla del compuesto E8-3 (75 mg, 0,0779 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) a t.a. bajo N<2>se le añadió Sml<2>(5 ml, 0,1M en THF). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 10 min y después se inactivó con agua. La mezcla siguiente se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE/EtOAc =2/1) para dar 2-((5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]pindazin-5(6H)-ona (50 mg). LCMS: m/z 845 (M+23)+.
6- ((1H-indazol-4-yl)metil)-2-((5-cloro-1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 2-((5-cloro-1-tritil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-'indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg,<0 . 0 6 08>mmol) en DCM<( 6>ml) a t.a. bajo N<2>se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla siguiente se ajustó a pH<= 8>con NaHCO<3>acuoso, se extrajo con DCM/iPrOH al 80% (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, 0 - 50% de acetonitrilo en H<2>O con 0,1% de ácido fórmico) para dar el producto deseado (10 mg). LCMS: m/z 451 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13.10-13.2 (brs, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.27
(s, 3H).
Ejemplo<8>B. Síntesis de2-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-metil-6-(3-(trifluorometoxi)bencn)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 4-metil-2-(metiltio)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una solución de NaH (130 mg, 3,2 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió 4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (270 mg, 1.1 mmol) a 0° C bajo N<2>. Después de 5 min, se añadió a la mezcla de la reacción 1-(bromometil)-3-(trifluorometoxi)benceno (420 mg, 1,65 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado (3x), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-metil-2-(metiltio)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (420 mg). LCMS: 427 (M+H)+.
Paso B. Síntesis de 4-metil-2-(metilsulfoml)-6-(3-(trifluorometoxi)bendl)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una solución de 4-metil-2-(metiltio)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (420 mg, 0,99 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió mCPBA (520 mg, 3,0 mmol) a 0° C bajo N<2>. La mezcla de la reacción se agitó durante toda la noche. La solución se inactivó con Na<2>S<2>O<3>saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-(3-(trifluorometoxi) bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (330 mg). LCMS: m/z 459 (M+H)+.
Paso C. Síntesis de 4-metil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. A una mezcla de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (165 mg, 0,36 mmol) y 4-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0,54 mmol) en DMF seco<( 1 0>ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(351 mg, 1,08 mmol) a 65° C. La mezcla de la reacción se agitó a 65° C durante 2 h y se vertió en NH<4>Cl acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de pestañas (gel de sílice, 0 - 35% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado 4-metil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (E<8>-<6>) (200 mg). LCMS: m/z 732 (M+H)+.
Paso D. Síntesis de 2-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-metil-6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. De manera similar al Ejemplo<8>A, el Compuesto E<8 - 6>reaccionó con Sml<2>, seguido de desprotección con TFA, para dar el producto deseado. LCMS: 462 (M+H)+.<1>HNMR (400 MHz, DMSO)<6>8.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39-7.2 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (s, 3H).
Ejemplo<8>C. Síntesis de 2,6-bis((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A: 4-((feniltio)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol.A una solución de 4-(bromometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (340 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió benzotiolato sódico (265 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se inactivó con agua con hielo (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto (370 mg) que se usó directamente en el paso siguiente. LCMS: m/z 371 (M+H)+.
Paso B: 4-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-mdazol.A una solución de 4-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (370 mg) en t Hf (20 ml) a 0° C se le añadió una solución de oxona (2,15 g, 3,5 mmol) en H<2>O (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se inactivó con agua con hielo (50 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 50,0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EA/PE=1/5) para proporcionar el producto deseado (300 mg). LCMS: m/z 403 (M+H)+.
Paso C: 4-metil-2-((fenilsulfonil)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-6-((1-((2-(trimetilsil)etoxi)tni)-1H-indazol-4-il)meti)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.A una solución de 4-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (163 mg, 0,40 mmol, 2,2 eq) en THF seco (5 ml) a -40° C se le añadió gota a gota LiHMDS (0,46 ml, 0,46 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min, seguido de la adición gota a gota de una solución de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.18 mmol, 1,0 eq) en THF seco (3 ml) a - 40° C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante otros 30 min hasta que se completó. La mezcla resultante se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado helado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua<( 20>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el producto deseado (100 mg). LCMS: m/z 867 (M+H)+.
Pasa D: 2,6-Bis(( 1H-indazol-4-yl)methyl)-4-methyl-4H-thiazolo[5',4':4,5]pyrrolo [2,3-d]pyridazin-5(6H)-ona.A una solución de 4-metil-2-((fenilsulfonilj(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-6-((1 -((2-(trimetilsil)etoxi) metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0.06 mmol, 1,0 eq) en DCE seco (2 ml) bajo N<2>se le añadieron AlCh (38 mg, 0,30 mmol, 5,0 eq) y<t>E<s>(34 mg, 0,30 mmol, 5,0 eq). La mezcla se calentó a 60° C durante 30 min, después se enfrió a t.a., se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (V:V=20:1, 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (5 mg). LCMS: m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13.15 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 -7.30 (m, 1H), 7.29 -7.21 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema E<8>y el Ejemplo<8>C usando el material de partida apropiado. Cuando sea necesario pueden usarse protección y desprotección estándar.
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
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Ejemplo<8>D Síntesis de 4-metN-6-(2-(1-metiMH-pirazol-3-N)etN)-2-(piridin-3-NmetN)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
Paso A. Síntesis de 4-metN-6-(2-(1-metiMH-pirazol-3-N)etN)-2-(metNtio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (360 mg, 1.4 mmol) y 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etanol (300 mg, 2,4 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió CMBP (600 mg, 2,1 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 110° C bajo N<2>durante 3 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (500 mg). LC-MS (ESI): m/z 361 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 4-metil-6-(2-(1 -metiMH-pirazol-3-N)etN)-2-(metNsulfonN)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (600 mg, 1,7 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió m-CPBA (1,01 g, 5,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en PE) para proporcionar 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (600 mg). LC-MS (ESI): m/z 393 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-((fenilsulfonil)(piridin-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 3-((fenilsulfonil)metil)piridina (300 mg,1,3 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiHMDS (2 ml, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente bajo N<2>durante 15 min, se añadió 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 0,8 mmol) a la mezcla de la reacción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 110 mg de 4-metil-6-(2-(1 -metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-((fenilsulfonil)(piridin-3-il)metil)-4H-tiazolo[5’,4’:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 546 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 4-metil-6-(2-(1 -metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-( piridin-3-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-((fenilsulfonil)(piridin-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (110 mg, 0,2 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió Sml<2>(5 ml, 0,1 M en THF) a t.a.. A continuación, la mezcla de la reacción se agitó bajo N<2>a t.a. durante 10 min. La solución de reacción se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80-100% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar<6>mg de 4-metil-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-2-(piridin-3-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 406 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6 8 . 6 6>(s, 1H), 8.52 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.12 - 2.75 (m, 2H).
Ejemplo<8>E Síntesis de 4-metN-6-(prop-2-in-1-N)-2-(piridin-2-NmetN)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
Paso A. Síntesis de 4-metN-2-(metNsulfonN)-6-(prop-2-in-1-N)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 4-metil-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5|,4i:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (200 mg, 0,70 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió f-BuOK(157 mg, 1,4 mmol), seguido de 3-bromoprop-1-ino (0,12 ml, 1,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la suspensión se vertió en NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0~50% de EtOAc en PE) para proporcionar60 mg de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-(prop-2-yn-1-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 323 (M+H)+.
Paso B. Síntesis de 4-metN-2-((fenNsulfonN)(piridin-2-N)metN)-6-(prop-2-in-1-N)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 4-metil-2-(metilsulfonil)-6-(prop-2-in-1-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg, 0.18 mmol) y 2-((fenilsulfonil)metil)piridina<( 8 7>mg, 0,37 mmol) en THF (5 ml) se le añadió t-BuOK (63 mg, 0,57 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h bajo nitrógeno, la reacción se vertió en NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 70% en éter de petróleo) para proporcionar 50 mg de 4-metil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-6-(prop-2-in-1-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 476 (M+H)+.
Paso C. Síntesis de 4-metil-6-(prop-2-in-1-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de_4-metil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-6-(prop-2-in-1-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0,11 mmol) en THF/MeOH (4 ml, 1:1) se le añadió Sml<2>(4,2 ml, 0,1 M en t Hf ) a -70° C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 min, la reacción se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH<4>Cl sat. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5 mg de 4-metil-6-(prop-2-in-1-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 336 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.60 - 8.52 (m, 2H), 7.81 (td, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.27 (t, 1H).
Ejemplo<8>F Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-bencil-4-etil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona
Paso A. Síntesis de 4-etil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una mezcla de 2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (500 mg, 2,06 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K<2>CO<3>(856 mg, 6,19 mmol). Después de agitar a 70° C durante 1,5 h, se añadió EtI (483 mg, 3,10 mmol). La mezcla se agitó a 70° C durante 1 h más. La mezcla de la reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-etil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg). LC-MS (ESI): m/z 271 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 4-etil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de POCl<3>(3,6 ml) y PhNMeCHO (5 ml) a t.a. durante 1 h, después se añadió a una solución de 4-etil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,48 mmol) en DCE (10 ml). Después de agitar a 100° C durante 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-30% de EtOAc en PE) para dar 4-etil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg). L<c>-MS (ESI): m/z 299 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 6-bencN-4-etN-2-(metNtio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 4-etil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato (400 mg, 1,34 mmol) en AcOH (4 ml) se le añadió diclorhidrato de bencilhidrazina (260 mg, 1,34 mmol) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 100° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 250 mg de 6-bencil-4-etil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. LC-MS: m/z 357 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 6-bencN-4-etN-2-(metNsulfonN)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-etil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5’,4’:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (250 mg, 0,70 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió mCPBA (657,5 mg, 3,8 mmol) a 0° C. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeoH en DCM) para dar 6-bencil-4-etil-2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (90 mg). LC-MS: m/z 389 (M+1)+.
Paso E. Síntesis de 6-bencN-4-etN-2-((fenNsulfonN)(1-((2-(trimetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirazol-3-N)metN)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-etil-2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (90 mg, 0,23 mmol) y 3-((fenilsulfonil)metil)-1,((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (123 mg, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se le añadió y KOBu (85 mg, 0,76 mmol) bajo N<2>a t.a.. Después de agitar a t.a. durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-bencil-4-etil-2-((fenilsulfonil)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5’,4’:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (140 mg, 92,2% de rendimiento).2% de rendimiento). LC-MS: m/z 661 (M+1)+.
Paso F. Síntesis de 6-bencN-4-etN-2-((1-((2-(trimetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirazol-3-N)metN)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-etil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5’,4’:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (140 mg, 0,21 mmol) en EtOH (2 ml) y DCE (1 ml) se le añadió ácido acético (0,2 ml, 2,8 mmol) y zinc (360 mg, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a 80° C durante 3 h. La mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 30 mg de 6-bencil-4-etil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5’,4’:4,5]pirrolo[2,3d]piridazin-5-ona. LC-MS (ESI): m/z 521 (M+1)+.
Paso G. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-N)metM)-6-bencN-4-etN-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-etil-2-((1-((2-(trimetilsMil)etoxi)metM)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (30 mg, 0.06 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TFA (4 ml). Después de agitarla a t.a. durante 1,5 h, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (20% de MeOH en DCM) para dar 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-bencil-4-etil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (5 mg). LC-MS (ESI): m/z 391 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 -7.11 (m, 5H), 6.27 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.44 (t, 3H).
Ejemplo<8>G. Síntesis de 6-bencil-4-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de 2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,7 mmol) y Phl (265 mg, 2,55 mmol) se le añadió Cs<2>COa (<1 ,1>g, 3,4 mmol), seguido de Cul (65 mg, 0,34 mmol) y (<1>R,<2>R)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-<1>,<2>-diamina (48 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 100° C durante 7 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~10 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg). LC-MS (ESI): m/z 319 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 6-formil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de PhNMeCHO (1,5 ml) en DCE (5 ml) se le añadió POCh (1,2 ml, 12,5 mmol) bajo 0° C. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Después se añadió 2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,25 mmol) a la mezcla, que se agitó a 50° C durante la noche. La mezcla se inactivó con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-formil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (280 mg). LC-MS (ESI): m/z 347 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 6-bencil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 6-formil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (280 mg, 0,81 mmol) en AcOH (6,0 ml) se le añadió diclorhidrato de bencilhidrazina (468 mg, 2,4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 2 horas. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0~70% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 100 mg de 6-bencil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 405 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 6-bencil-2-(metilsulfonil)-4-fenil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de 6-bencil-2-(metiltio)-4-fenil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió mCPBA (151 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se inactivó con Na<2>S<2>O<3>ac. y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 100% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-bencil-2-(metilsulfonil)-4-fenil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg). LC-MS (ESI): m/z 437 (M+1)+.
Paso E. Síntesis de 6-bencil-4-fenil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 6-bencil-4-fenil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (60 mg, 0.14 mmol) y 2-((fenilsulfonil)metil)piridina (50 mg, 0,21 mmol) en DMF seco (5 ml) se le añadió t-BuOK (31 mg, 0,28 mmol) bajo N<2>. La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 1,5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en NH<4>Cl sat. La mezcla siguiente se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo /EtOAc =1/4) para dar 40 mg de<6>-bencil-4-fenil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4H-tiazolo[5',4l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 590 (M+1)+.
Paso F. Síntesis de 6-bencil-4-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 6-bencil-4-fenil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4H-tiazolo[5l,4l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (30 mg, 0.05 mmol) en THF (1,5 ml) y MeOH (1,5 ml) se le añadió Sml<2>(2,5 ml, 0,1 M en THF) a -78° C bajo N<2>. La mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 10 min y después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC para dar 6-bencil-4-fenil-2-(piridin-2-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (5 mg). LC-MS (ESI): m/z 450 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8.67 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.59-7.45 (m,<6>H), 7.34-7.23 (m,<6>H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H).
Ejemplo<8>H Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dibencil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona
Paso A. Síntesis de 4-bencil-6-1fbrmN-2-(metNtio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxNato de etilo. A una mezcla de 6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (300 mg, 1,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió K<2>CO<3>(460 mg, 3,3 mmol). Después de agitar a 70° C durante 1,5 h, se añadió BnBr (0,2 ml, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a 70° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-bencil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (370 mg). LC-MS (ESI): m/z 361 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 4,6-dibencil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4-bencil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (370 mg, 1,0 mmol) en AcOH (4 ml) se le añadió diclorhidrato de bencilhidrazina (390 mg, 2,0 mmol) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 100° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4,6-dibencil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (320 mg). LC-MS (ESI): m/z 419 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 4,6-dibencil-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4,6-dibencil-2-(metiltio)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (320 mg, 0,76 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió mCPBA (657,5 mg, 3,2 mmol). Después de agitar a 0° C durante 1,5 h, la mezcla de la reacción se inactivó con Na<2>S<2>O<3>sat., se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para dar 4,6-dibencil-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (170 mg). LC-MS (ESI): m/z 451 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 4,6-dibencil-2-((1enilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 4,6-dibencil-2-(metilsulfonil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (170 mg, 0.38 mmol) y 3-((fenilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (160 mg, 0,46 mmol) en THF (3 ml) se le añadió KO'Bu (85 mg, 0,76 mmol) bajo N<2>a t.a. Después de agitar a t.a. durante 3 h, la mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4,6-dibencil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (200 mg). LC-MS (ESI): m/z 723 (M+1)+.
Paso E. Síntesis de 4,6-dibencil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 6-((4-aminopirimidin-2-il)metil)-4-metil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (200 mg, 0,28 mmol) en EtOH (2 ml) y DCE (1 ml) se le añadieron ácido acético (0,2 ml, 2,8 mmol) y zinc (360 mg, 5,5 mmol). Después de agitar a 100° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4,6-dibencil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5] pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (120 mg). LC-MS: m/z 583 (M+1)+.
Paso F. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-N)metN)-4,6-dibencN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazm-5(6H)-ona. A una mezcla de 4,6-dibencil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (120 mg, 0,21 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TFA (4 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (20% de MeOH en DCM) para dar 9 mg de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dibencil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS: m/z 453 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 12.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 -7.04 (m, 10H), 6.25 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
Ejemplo 81. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-bencil-4-Ciclopropil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. Síntesis de 4-ciclopropil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una suspensión de ácido ciclopropilborónico (687 mg,<8>mmol) y 2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (970 mg, 4 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió Na<2>CO<3>(848 mg,<8>mmol), seguido de Cu(OAc)<2>(727 mg, 4 mmol) y bipiridina (625 mg, 4 mmol). La mezcla se agitó a 70° C durante 2 h en aire. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-ciclopropil -2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 88,5% de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z 283 (M+1)+.
Paso B. Síntesis de 4-ciclopropN-6-formN-2-(metNtio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxNato de etilo Se agitó una mezcla de POCl<3>(<8 , 6>ml) y PhNMeCHO (12 ml) a t.a. durante 1 h, después se añadió a una solución de 4-ciclopropil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,54 mmol) en DCE (10 ml). Después de agitar a 100° C durante 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-ciclopropil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (620 mg). LC-MS (ESI): m/z 311 (M+1)+.
Paso C. Síntesis de 6-bencil-4-ciclopropil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 4-etil-6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato (620 mg, 2 mmol) en AcOH (4 ml) se le añadió diclorhidrato de bencilhidrazina (390 mg, 2 mmol) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 100° C durante 3 h. La mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-bencil-4-etil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (320 mg). LC-MS (ESI): m/z 369 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 6-bencil-4-ciclopropil -2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-ciclopropil-2-(metiltio)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4l:4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (320 mg, 0.87 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió mCPBA (704 mg, 3,5 mmol). Después de agitar a 0° C durante 1,5 h, la mezcla de la reacción se inactivó con Na<2>S<2>O<3>sat., se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de MeOH en DCM) para dar 110 mg de 6-bencN-4-ciclopropN-2-(metNsulfonN)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. LC-MS: m/z 401 (M+1)+.
Paso E. Síntesis de 6-bencil-4-ciclopropil -2-((fenMsulfonM)(1-((2-(trimetMsilN)etoxi)metM)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-etil-2-(metilsulfonil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (110 mg, 0.27 mmol) y 3-((fenilsulfonN)metN)-1 -((2-(trimetilsilM)etoxi)metil)-1H-pirazol (123 mg, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se le añadió KO'Bu (85 mg, 0,76 mmol) bajo N<2>a t.a.. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con EtOAc dos veces. La fase orgánica combinada se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 100 mg de<6>-bencil-4-ciclopropil-2-((fenilsulfonil)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-dípiridazin-5-ona. LC-m S: m/z 673 (M+<1>)+.
Paso F. Síntesis de 6-bencN-4-ciclopropN-2-((1-((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)-1H-pirazol-3-N)metM)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-ciclopropil-2-((fenilsulfonil)( 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona<( 1 0 0>mg, 0.15 mmol) en MeOH (3 ml) y THF(3 ml) se le añadió Sml<2>(4,5 ml, 0,45 mmol) a -60° C bajo N<2>. La mezcla se agitó a -60° C durante 10 min, se inactivó con H<2>O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 40 mg de 6-bencil-4-ciclopropil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. LC-MS: m/z 533 (M+1)+.
Paso G. Síntesis de 2-((1H-pirazol-3-N)metM)-6-bencN-4-ciclopropN-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona A una mezcla de 6-bencil-4-ciclopropil-2-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona (40 mg, 0.07 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TFA (4 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (20% de MeOH en DCM) para dar 5 mg de 2-((1H-pirazol-3-il)metil)-6-bencil-4-ciclopropil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. LC-MS (ESI): m/z 403 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 6.26 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (tt, 1H), 1.40 (td, 2H), 1.15 (td, 2H).
Ejemplo<8>J. Síntesis de 4-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de 6-formil-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1,3 g, 4,8 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió NaBH<4>(274 mg, 7,2 mmol) a 0° C. Después de agitar a 0° C durante 20 min, la solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-10% de MeOH en DCM) para dar 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1 g). LC-MS (ESI): m/z 273(M+1)+.
Paso B. Síntesis de 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1 g, 3.7 mmol) y 2-bromotiazol (3 g, 18,4 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(3 g, 9,2 mmol), seguido de CuI (700 mg, 3,7 mmol) y N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (520 mg, 3,7 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 110° C bajo atmósfera de N<2>durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 30-50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1 g). LC-MS (ESI): m/z 356(M+1)+.
Paso C. Síntesis de 6-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de 6-(hidroximetil)-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (1 g, 2,8 mmol) se le añadió Dess-martin (1,3 g, 3,4 mmol). Después de agitar a t.a. durante 2 horas, la solución de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-formil-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (800 mg). LC-MS (ESI): m/z 354 (M+1)+.
Paso D. Síntesis de 6-bencN-2-(metMtio)-4-(tiazol-2-M)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de 6-formil-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de etilo (800 mg, 2,3 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió diclorhidrato de bencilhidrazina (449 mg, 2,3 mmol). Después de agitar a t.a. durante 1 h, la mezcla de la reacción se calentó a 100° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 0° C. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C, se neutralizó con NaOH 1 M ac. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0~5% de MeOH en DCM) para dar 6-bencil-2-(metiltio)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg). LC-MS (ESI): m/z 412 (M+1)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.72 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
Paso E. Síntesis de 6-bencN-2-(metNsulfonM)-4-(tiazol-2-M)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una mezcla de 6-bencil-2-(metilsulfonil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 0.73 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se le añadió una solución de oxona (2,2 g, 3,6 mmol) en H<2>O (5 ml) a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0~5% de MeOH en DCM) para dar 6-bencil-2-(metilsulfonil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (260 mg). LC-MS (ESI): m/z 444 (M+1)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.93 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
Paso F. Síntesis de 6-bencN-2-((fenMsulfonM)(piridin-2-N)metM)-4-(tiazol-2-M)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución agitada de 2-((fenilsulfonil)metil)piridina (120 mg, 0.51 mmol) en<t>H<f>(3 ml) se le añadió LiHMDS (0,7 ml, 0,7 mmol) a 0° C bajo atmósfera de N<2>. Después de agitar a 0° C durante 30 min, se añadió una solución de 6-bencil-2-(metilsulfonil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (150 mg, 0,34 mmol) en THF (3 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidra y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-5% de MeOH en DCM) para dar 6-bencil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg). LC-MS (ESI): m/z 597 (M+1)+.
Paso G. Síntesis de 6-bencN-2-(piridin-2-NmetM)-4-(tiazol-2-M)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona A una solución de 6-bencil-2-((fenilsulfonil)(piridin-2-il)metil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (100 mg, 0,17 mmol) en AcOH (5 ml) se le añadió Zn (110 mg, 1,7 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 15 min. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (65% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 5 mg de 6-bencil-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(tiazol-2-il)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. LC-MS (ESI): m/z 457 (M+1)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.72 (s, 1H), 8.61 (d,1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
Ejemplo 9. Síntesis de los compuestos E9-vi y E9-vii
El compuesto E9-ii puede sintetizarse a partir del compuesto E9-i mediante reacción de alquilación como se muestra en el ejemplo 7 u<8>. La reacción de formilación del compuesto E9-ii con LiHMDS y DMF proporciona el producto intermedio E9-iii. La reducción de E9-iii con NaBH4 seguido de halogenación da el producto intermedio E9-v. Un acoplamiento catalizado por metal (por ejemplo, Pd o Cu) de E9-v con estaño orgánico, boro, zinc o magnesio proporciona el compuesto E9-vi. El compuesto E9-v también puede reaccionar con algunos nucleófilos como el nitrógeno en un heterociclo para dar el producto E9-vii. Como se usa en la presente, M es un complejo metálico orgánico (por ejemplo complejo organoborón tal como ácido borónico o complejo pinaco borón, complejo organoestaño como -Sn(Bu()<3>; complejo organozinc como -Zn(halógeno)); An y Ar<2>son cada uno independientemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, siempre que Ar1 y Ar2 no sean a la vez heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 o<6>miembros; donde Xa y Xb son cada uno independientemente un grupo saliente (por ejemplo, Br, I, OMs u OTs); Ar1 y Ar2 son como se definen en el Esquema E<8>.
Ejemplo 9A. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-(tiazol-4-ilmetil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona.
Paso A. Síntesis de 4-metN-5-oxo-6-((1-((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)-1H-mdazol-4-N)metM)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído. A una mezcla de 4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (2.6 g, 5,57 mmol, 1 eq) en T<h>F seco (30 ml) se le añadió LiHMDS (1 M, 11,14 ml, 2,0 eq) a -78° C. La mezcla se agitó a -78° C durante 2 h. Después se añadió gota a gota DMF (2,04 g, 27,86 mmol, 2,14 ml, 5,0 eq) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó a -78° C durante 2 h. La TLC (PE: EA=2:1, UV=254 nm) mostró que se formaba una nueva mancha principal. La mezcla se vertió en agua NH<4>Cl frio sat. (20 ml). A continuación, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml x 3) y se concentró al vacío para dar el producto deseado (2,6 g, bruto). LCMS: m/z 495,2 [M+H]+.
Paso B. Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 4-metil-5-oxo-6-((1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-5,6-dihidro-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazina-2-carbaldehído bruto (1.0 g, 2,02 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió NaBH<4>(152,97 mg, 4,04 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 30° C durante 14 h. La TLC (DCM:MeOH=10:1, UV=254 nm) mostró que el material de partida se había consumido por completo y se formó una nueva mancha principal. La reacción se inactivó añadiendo agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ISCO®; 40 g de columna flash de sílice SepaFlash®, eluyente de 0~5% de MeOH/DCM @ 30ml/min). El eluyente se concentró al vacío para dar el producto deseado (382 mg). LCMS: m/z 497.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05 (d,), 6.36 (t, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.89 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 0.78 (t, 2H), -0.12 (s, 9H).
Paso C. Síntesis de 2-(clorometil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metN)-1H-mdazol-4-N)metM)-4H-tiazolo[5\4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 2-(hidroximetil)-4-metil-6-((1 -((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (150,0 mg, 302,02 umol, 1 eq) y Et<3>N (61,12 mg, 604,04 umol, 84,08 ul,<2 , 0>eq) en Dc M (5 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (75,0 mg, 393,40 umol, 1,30 eq). La mezcla se agitó a 30° C durante 5 h. La TLC (PE: EA=4:1, UV=254 nm) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió agua (10 ml) y DCM (20 ml) a la mezcla. Las capas orgánicas se concentraron al vacuo para dar una goma amarilla (0,1 g). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ISCO®; 4 g de columna flash de sílice SepaFlash®, eluyente de gradiente 0-20% de acetato de etilo/éter de petróleo @ 30 ml/min). La fracción deseada se concentró al vacío para dar el producto deseado (40,0 mg, 76,88 umol). LCMS: m/z 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d)<6>ppm 8.27 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.25 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), -0.09 to -0.06 (m, 9H).
Paso D. Síntesis de 4-metN-2-(tiazol-4-NmetM)-6-((1-((2-(trimetMsiMl)etoxi)metM)-1H-mdazol-4-N)metM)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. A una solución de 2-(clorometil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4II-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50 mg, 0.97 mmol) y 4-(tributilstanil)tiazol (114 mg, 2,91 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadió Pda(PPh<)4>(402 mg, 2,91 mmol). Luego la mezcla se calentó en reactor de MW a 120° C durante 30 min bajo N<2>. La solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 ~ 50% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-metil-2-(tiazol-4-ilmetil)-6-((1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (compuesto E9-4) (30 mg). LCMS: 564 (M+H)+.
Paso E. Síntesis de 6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-2-(tiazol-4-ilmetil)-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona. A una mezcla del compuesto E9-4 (30 mg, 0,05 mmol) en DCM (3 ml) a t.a. bajo N<2>se le añadió TFA (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18, 0 ~ 90% de acetonitrilo en H<2>O con un 0,1% de ácido fórmico) para dar el producto deseado (3,9 mg). LCMS: 434 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO)<6>13.12 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (s, 3H).
Ejemplo 9B. Síntesis de 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona.
Paso A. Síntesis de 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una mezcla de 2-(clorometil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (25,0 mg, 48,53 umol, 1 eq) y KI (8,06 mg, 48,53 umol, 1 eq) en THF (0,3 ml) se le añadió Imidazol (33,04 mg, 485,34 umol, 10,0 eq). La mezcla se calentó hasta 60° C y se agitó a 60° C durante 12 horas. La LCMS mostró que se había generado el producto deseado y que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de la reacción se combinó con otro lote (25 mg). La mezcla se concentró al vacío para dar una goma bruta amarilla (50,0 mg). El producto se usó para la reacción del paso siguiente sin ninguna purificación. LCMS: m/z 547,2 [M+H]+.
Paso B. Síntesis de 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-6-((1H-indazol-4-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una solución de 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (50,0 mg, 64,02 umol, 1 eq) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 124,96 eq) y 2 gotas de agua. La mezcla se agitó a 30° C durante 12 h. La TLC (PE: EA=1:1, UV=254 nm) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se concentró al vacío para dar una goma amarilla (0,2 g) que se purificó por HPLC preparativa (básica) para dar el producto del título (4,0 mg). LCMS: m/z 417.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, METHANOL-d<4>)<6>ppm 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.04(s, H), 5.74(s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.34 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema E9 y el procedimiento de los Ejemplos 9A-9B usando el material de partida apropiado.
continuación
continuación
continuación
continuación
Ejemplo 10. Síntesis del compuesto E10-ii
Como se muestra en el Esquema E10, la reacción de E10-i con un aldehido en presencia de una base (por ejemplo, LiHMDS) genera el compuesto E10-ii, que puede separarse con HPLC quiral o SFC para dar dos enantiómeros. Como se usa en la presente, Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, siempre que Ar1 y Ar2 no sean a la vez heteroarilo monocíclico de 5 o<6>miembros opcionalmente sustituido.
Ejemplo 10A. Síntesis de (S)-6-((1H-mdazol-4-N)metM)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-N)metM)-4-metN-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona y (R)-6-((1H-mdazol-4-N)metN)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-M)metM)-4-metil-4,6-dihidro-5H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5-ona
Paso A. Síntesis de 2-(hidroxi(1-((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)-1H-pirazol-3-N)metM)-4-metN-6-((1-((2-(trimetilsil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. Bajo argón, a una solución de 4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (0.5 g, 1,07 mmol, 1 eq) en THF (15 ml) se le añadió lentamente LiHMDS (1,0 M, 2,14 ml, 2,0 eq) a -78° C, y la mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 1 h. Después se añadió gota a gota a la mezcla de la reacción una solución de 1 -(2-trimetilsililetoximetil) pirazol-3-carbaldehído (1,21 g, 5,36 mmol, 5 eq) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a -78° C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) mostró la formación de dos nuevas manchas. La mezcla de la reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso (15 ml) a -70° C, y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na<2>SO<4>. El solvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por Combiflash (de 100% de éter de petróleo a 100% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado (70 mg, 101,01 umol). LCMS: m/z 693,2(M+H)+
Paso B. Síntesis de 6-((1H-mdazol-4-N)metM)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-N)metM)-4-metN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. A una solución de 2-(hidroxi(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil)-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (0,04 g, 57,72 umol, 1 eq) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (65,82 mg, 577,22 umol, 42,74 ul, 10 eq) a 0° C, y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido por completo y que se había formado el 57% del producto deseado. La mezcla de la reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado (11 mg). LCMS: m/z 432.9 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>ppm 13.10 (brs, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
Paso C. Síntesis de (S)-6-((1H-mdazol-4-N)metM)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-N)metM)-4-metN-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona y (R)-6-((1H-mdazol-4-N)metM)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-N)metM)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. El compuesto 6-((1H-indazol-4-il)metil)-2-(hidroxi(1H-pirazol-3-il)metil)-4-metil-4H-tiazolo[5',4':4,5]pirrolo[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona se separó por SFC. Condición de SFC: La Columna es DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um); fase móvil: A: 55% de CO2; B: 45% [0,1% de NH<3>H<2>O en EtOH]/min. La separación por SFC proporciono dos enantiómeros. Un enantiómero (2,6 mg): LCMS: m/z 433.0 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de )<8>ppm 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.47 (brd, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.97 (brd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 4.24 (s, 3H). Y 3,5 mg de otro enantiómero: LCMS: m/z 433.0 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.48 (brd, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.98 (brd, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 4.25 (s, 3H).
Ejemplo 11. Ensayo de mutantes de PKR
Procedimiento:
La solución enzimática de PKR o PKR mutante se diluyó en una mezcla de la reacción, que contiene 1x tampón (100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MgCh) así como PEP (la concentración depende de la enzima), 180 |jM NADH, 0,5 unidades LDH, 1 mM DTT, 0,03% de BSA; se indican las concentraciones finales del ensayo tras una dilución de<1 , 11>veces.
Primero se añadieron 2 j l del compuesto de prueba en los pocillos y, a continuación, se añadieron 180 j l de la mezcla de la reacción.
Se montó la mezcla de las reacciones con el compuesto de prueba, excepto para el ADP, y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Se añadieron 20 ul de ADP para iniciar la reacción a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se midió como cambios en la absorbancia a 340nm de longitud de onda a temperatura ambiente.
Preparación del compuesto de prueba:
El compuesto de prueba se preparó a una concentración 100x en DMSO al 100% (10mM) Se hicieron de 1 a 3 diluciones para 11 puntos (es decir, 50 jl de la primera concentración añadidos a 100jl de DMSO al 100% para proporcionar 3,33mM, 50 jl de esto añadidos a<1 0 0>j l de DMSO para proporcionar<1>,<1 1>mM, y así sucesivamente).
• La dilución de 1 a 100 en el ensayo (2 jl en 200jl) produjo una concentración inicial de 100jM, disminuyendo 3 veces para 11 puntos.
Tampón de ensayo:100 mM KCl, 50 mM Tris 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,03% BSAMezcla de la reacción:Enzima mutante de PKR: 40-400 ng/pocillo; ADP: 0,2-1,65 mM; PEP: 0,1-0,5 mM; NADH:180 jM ; LDH: 0,5 unidades (Sigma N° 59023); DTT: 1 mM; BSA: 0,03%.
Ejemplo 12. Ensayo de activación porcentual en un punto de PKR WT
Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se probó a una concentración de 1jM. La enzima se diluyó en una solución enzimática, que contiene 1x tampón (100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MgCh) así como PEP (la concentración depende de la enzima), 180 jM NADH, 0,5 unidades LDH, 1 mM DTT, 0,03% de BSA; se indican las concentraciones finales del ensayo tras una dilución de 1,11 veces.
Primero se añadieron 2 j l de solución de compuesto en los pocillos y después 180 j l de solución enzimática. Se montaron los ensayos excepto para ADP, y las placas se almacenaron durante<6 0>minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 20 j l de ADP para iniciar el ensayo y el resultado se evaluó usando OD340. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final:PKR wt (100 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCh (5 mM), ADP (0,48 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 jM ), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03%).
Ejemplo 13. Ensayo de activación porcentual en un punto de PKR R510Q
Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se probó a una concentración de 1jM. La enzima se diluyó en una solución enzimática, que contiene 1x tampón (100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MgCh) así como PEP (la concentración depende de la enzima), 180 pM Na DH, 0,5 unidades de LDH, 1 mM DTT, 0,03% de BSA; se indican las concentraciones finales del ensayo tras una dilución de 1,11 veces.
Primero se añadieron 2 pl de solución de compuesto en los pocillos y después 180 pl de solución enzimática. Se montaron los ensayos excepto para ADP, y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 20 pl de ADP para iniciar el ensayo y el resultado se evaluó uszando OD340. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final:PKR R510Q (40 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCh (5 mM), ADP (0,2 mM), PEP (0,11 mM), NADH (180 pM), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03%).
Ejemplo 14. Ensayo de activación porcentual en un punto de PKR R532W
Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se probó a una concentración de 1pM. La enzima se diluyó en una solución enzimática, que contiene 1x tampón (100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MgCh) así como PEP (la concentración depende de la enzima), 180 pM Na DH, 0,5 unidades de LDH, 1 mM DTT, 0,03% de BSA; se indican las concentraciones finales del ensayo tras una dilución de 1,11 veces.
Primero se añadieron 2 pl de solución de compuesto en los pocillos y después 180 pl de solución enzimática. Se montaron los ensayos excepto para ADP, y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 20 pl de ADP para iniciar el ensayo y el resultado se evaluó usando OD340. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final:PKR R532W (100 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCh (5 mM), ADP (0,36 mM), PEP (0,1 mM), NADH (180 pM), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03%).
Ejemplo 15. Ensayo de activación porcentual de punto único de PKR T384M
Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se probó a una concentración de 1pM. La enzima se diluyó en una solución enzimática, que contiene 1x tampón (100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MgCh) así como PEP (la concentración depende de la enzima), 180 pM N<a>DH, 0,5 unidades de LDH, 1 mM DTT, 0,03% de BSA; se indican las concentraciones finales del ensayo tras una dilución de 1,11 veces.
Primero se añadieron 2 pl de solución de compuesto en los pocillos y después 180 pl de solución enzimática. Se montaron los ensayos excepto para ADP, y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 20 pl de ADP para iniciar el ensayo y el resultado se evaluó usando OD340. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final:PKR T384M soluble (300 ng/pocillo), Tris pH 7,5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCh (5 mM), ADP (0,08 mM), PEP (0,23 mM), NADH (180 pM), LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03%).
Ejemplo 16. Purificación de glóbulos rojos (RBC)
Se extrajo sangre fresca de voluntarios sanos en tubos K<2>EDTA. La sangre completa se granuló centrifugándola a 500 g durante 10 minutos. Cortar el puerto de la bolsa de transfusión del neofiltro de reducción de leucocitos Purecell (Fisher NC0267633) una (1) pulgada por encima del filtro. Conectar una jeringuilla de 10 ml al tubo cortado restante unido al neofiltro. Se retiró la capa de plasma del residuo de la sangre completa y se volvió a suspender el sedimento en 2 veces el volumen de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Transferir 9 ml de sedimento de células sanguíneas resuspendido a la jeringuilla de 10 ml preparada que está unida al neofiltro. Dejar que la sangre completa fluya por gravedad a través del filtro hasta que todo el líquido pase por el tubo superior al disco filtrante. Añadir el émbolo a la jeringuilla, retirar la jeringuilla de la abrazadera e invertir el filtro, luego introducir aire a través del sistema de filtro de la jeringuilla. Con una jeringuilla nueva de 5 ml, extraer los RBC filtrados de la bolsa por el orificio de la jeringuilla y transferir los RBC purificados a un tubo snap cap de 5 ml que se haya incubado en hielo. Centrifugar el tubo snap cap de 5 ml a 500 g durante 10 minutos a 15C, aspirar el sobrenadante y volver a suspender en AGAM (1x PBS, 1% glucosa, 170 mg/l adenina, 5,25 g/l manitol) a una densidad de 4x10<9>células/ml.
Ejemplo 17. Ensayo de ATP basado en células
Para los ensayos de ATP basados en células, el compuesto descrito en la presente se preparó en DMSO al 100% como una reserva de 10 mM. Se realizaron diluciones en serie (1:4) en placas de 96 pocillos con fondo en V y luego se añadieron 1:100 a placas de 96 pocillos con fondo en V que contenían AGAM. Los RBC se diluyeron en medio AGAM hasta una densidad de 1x10<7>células/ml antes de añadir 90 pl/pocillo a placas de ensayo de fondo negro transparente (concentración final del compuesto al 0,1% de DMSO). Las placas de ensayo se sellaron usando precintos de papel de aluminio y se incubaron durante la noche a 37° C en una cámara humidificada. Los niveles de ATP se midieron con Cell-Titer-Glo (Promega).
Habiendo por tanto descrito varios aspectos de varias realizaciones, se apreciarán fácilmente varias alteraciones, modificaciones y mejoras para los expertos en la técnica. Se pretende que tales alteraciones, modificaciones, y mejoras sean parte de esta divulgación, y se pretende que estén dentro del alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción y los dibujos anteriores son a modo de ejemplo solamente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Q es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -ORo1, - C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno; L1 es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido, O-, -S-, -S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, -S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, - NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, - C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, - S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)<2>-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, -NR3S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)-, en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo; L2 es un enlace, un alquileno opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1 es NR3-, -NR3C(=O)-, - NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)<2>-, -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1 es -O-, -OC(=o )-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -OS(=O)<2>-, - NR3S(=O)<2>O-, NR3S(=O)O-, o -OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1 es -S-; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, -ORo2, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro1 y Ro2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc1 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o -N(Rcn)<2>, en donde cada caso de Rcn es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1-6>, o un grupo protector de nitrógeno; y cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; siempre que Q y R2 no sean ambos heteroarilo monocíclico de 5 o<6>miembros opcionalmente sustituido cuando L<1>y L<2>son metileno opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Q es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de<6>a 14 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo de<6>a 12 miembros opcionalmente sustituido, -ORo1, -C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno; L1 es un enlace, un alquileno C<1-6>opcionalmente sustituido, -O-, -S--S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, - S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-,-NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, -NR3C(R4)2-, - C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, -OS(=O)-, - S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)<2>-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, -NR3S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>NR3-, -NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)- en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo; L2 es un enlace, alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, -arilo C6-C<12>opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1 es -NR3-, -NR3C(=O)-, -NR3C(=O)O-, - NR3C(R4)<2>-, -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o - NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1 es -O-, -OC(=o )-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -OS(=O)-, -OS(=O)<2>-, -NR3 S(=O)<2>O-, -NR3 S(=O)O-, o -OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1 es -S-; cada caso de R3 es independientemente hidrógeno, -ORo2, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<12>opcionalmente sustituido, heteroarilo C<5>-C<12>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro1 y Ro2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc1 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o -N(Rcn)<2>,en donde cada caso de Rcn es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de R4 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, -alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<12>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<12>opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido. 3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Q es arilo C<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a<6>miembros, o heteroarilo bicíclico de<8>a 12 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 apariciones de Rc; R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico y heterociclilo de 3 a 14 miembros, -ORo1, -C(=O)Rc1, o un grupo protector de nitrógeno; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rd; R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico, cicloalquilo C<6>-C<12>bicíclico, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a<6>miembros, heteroarilo bicíclico de<8>a<12>miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Re, o un grupo protector de nitrógeno cuando L1 es -NR3-, -NR3C(=O)-, - NR3C(=O)O-, -NR3C(R4)<2>- -NR3S(=O)<2>-,-NR3S(=O)-, -NR3C(=O)NR3-, - NR3S(=O)<2>O-, o -NR3S(=O)O-, un grupo protector de oxígeno cuando L1 es -O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR3-, -OC(R4)<2>-, -o S(=O)-, -OS(=O)<2>-, -NR3S(=O)<2>O-,-NR3S(=O)O-, o - OS(=O)-, o un grupo protector de azufre cuando L1 es -S-; R3 se selecciona entre hidrógeno, -ORo2, -alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>monocíclico, cicloalquilo C<6>-C<12>bicíclico, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C<6>-C<12>, heteroarilo monocíclico de 5 a<6>miembros, y heteroarilo bicíclico de<8>a 12 miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Rf; R4 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>, cicloalquiloC<3>-C<7>monocíclico, y heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido con 0-1 apariciones de Rg; L1 es un enlace, un alquileno sustituido con 0-3 apariciones de Rh, -O-, -S-, -S-CH<2>-, -S(=O)CH<2>-, -S(=O)<2>CH<2>-, -NR3-, -NR3C(=O)-, -C(=O)NR3-, -C(=O)-, -OC(=O)-, - C(=O)O-, -NR3C(=O)O-, -OC(=O)NR3-, -NR3C(=O)NR3-, -OC(R4)2-, -C(R4)2O-, - NR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)O-, - OS(=O)-, -S(=O)2NR3-, -NR3S(=O)2-, -S(=O)NR3-, -NR3S(=O)-, - NR3S(=O)2O-, - OS(=O)2NR3-, - NR3S(=O)O-, -OS(=O)NR3-, o -S(=O)(=NR3)-, en donde el punto de unión a R2 está en el lado izquierdo; L2 es un enlace, un alquileno sustituido con 0-3 apariciones de Rh, -C(=O)-, -S(=O)<2>-, o -S(=O)-, en donde el punto de unión a Q está en el lado derecho; cada Rc se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>C -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>.C<6>), -C(=O)N(alquilo C ^ k , -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>.C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C ^ h , -NHC(=O)(alquilo C<1>.C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>C6), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C ^ h , -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>.C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Rc unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o un heterociclilo C(=O)OH; cada Rd se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -NH<2>y -CN; cada Re se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, -aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquiloC<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), -NH(C=O)N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloC<1>-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>; o dos casos de Re unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un cicloalquilo o un heterociclilo; cada Rf se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -alcoxi C<1>-C<6>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>; cada Rg se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>,-alcoxi C<1>-C<6>, -OH, NH<2>, -CN y NO<2>; y cada Rh se selecciona independientemente entre halo, -alquilo C<1>-C<6>, -haloalquilo C<1>-C<6>, -hidroxialquilo C<1>-C<6>, -OH, -Oalquilo C<1>-C<6>, - aminoalquilo C<1>-C<6>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -C(=O)Oalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C<1>-C<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<3>), -C(=O)N(alquilo Ci-C<6>)<2>, -NHC(=O)NH<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-C<6>), - NH(C=O)N(alquilo Ci-C<6>)<2>, -NHC(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo Ci-C6)C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquiloCi-C<6>), -S(=O)<2>N(alquilo Ci-C<6>)<2>, -NHS(=O)<2>(alquilo C<1>-C<6>), -NH<2>, -CN, y -NO<2>, S(=O)<2>arilo, S(=o)<2>heteroarilo y =NOH o dos casos de Rh unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterociclilo. 4. El compuesto de cualquier realización anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es de Fórmula (II):
    Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, -ORo3, -N(Rn1)<2>, -C(=O)N(Rn1)<2>, o -C(=O)Rc2, o Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o un grupo protector de oxígeno; y cada caso de Rc2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de cualquier realización anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) Q es un heteroarilo monocíclico de 5 a<6>miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico de<8>a<12>miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo bicíclico de<8>a<12>miembros opcionalmente sustituido; y/o (b) R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, -alquilo C<1>-C<6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alcoxilo C<2>-C<6>, fenilo, naftalenilo, cicloalquilo C<3-6>, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de<6>miembros, heteroarilo bicíclico de<8>miembros, heteroarilo bicíclico de 9 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, fenilo y heteroarilo está sustituido con 0-3 apariciones de Re. <6>. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es alquileno C<1-6>sustituido con Rj y Rk; en donde cada caso de Rj y Rk se selecciona independientemente entre H, halógeno, -CN, - ORo7, -N(Rn5 )<2>, -N(Rn5)C(=O)Rc5, -C(=O)N(Rn5)<2>, -C(=O)Rc5, -C(=O)ORo7, -SRjs, -S(=O)<2>Rjs, -alquiloC<1>-C<6>opcionalmente sustituido; o Rj y Rk pueden tomarse junto con el átomo de carbono para formar C=O, C=NRjn, un anillo de cicloalquilo C<3>-C<6>monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo C<3>-C<6>monocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rn5 y Rjn es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, -ORo8, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro7 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc5 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; y cada caso de Rjs es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo C<6-12>opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo protector de azufre. 7. El compuesto de la reivindicación<6>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es un enlace,
    -OC(=O)-, -C(=O)O-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(OH)(CH3)-, -CH(CO2CH3)-, -CH(CN)-, -C(OH)(CONH<2>)-, -CH(CONH<2>)-, -CF<2>-, -C(CH<3>)<2>-,-NH-, -CH(SO<2>Ph)-, -C(=O)NH-,-NHC(=O)-, -SO<2>-, - S(=O)-, -S(=O)(=NH)-, -SO<2>NH-, -NHSO<2>-, -C(=O)-, -C(=N)OH-, -S-, o -O-. <8>. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<2>es de una de las siguientes fórmulas:
    ı66
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR<o6>, -SR<s2>, -N(R<n3>)<2>, - C(=O)N(R<n3>)<2>, - N(R<n3>)C(=O)R<c4>, -C(=O)R<c4>, -C(=O)OR<o6>, -OC(=O)R<c4>, -S(=O)R<s2>, - S(=O)<2>R<s2>, -S(=O)OR<o6>, -OS(=O)R<c4>, -S(=O)<2>OR<o6>, -OS(=O)<2>R<c4>,-S(=O)N(R<n3>)<2>, -S(=O)<2>N(R<n3>)<2>,-N(R<n3>)S(=O)R<s2>, -N(R<n3>)S(=O)<2>R<s2>, -N(R<n3>)C(=O)OR<o6>, -OC(=O)N(R<n3>)<2>, -N(R<n3>)C(=O)N(R<n3>)<2>, -N(R<n3>)S(=O)N(R<n3>)<2>, -N(R<n3>)S(=O)<2>N(R<n3>)<2>, -N(R<n3>)S(=O)OR<o6>, -N(R<n3>)S(=O)<2>OR<o6>, -OS(=O)N(R<n3>)<2>, -OS(=O)<2>N(R<n3>)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de R<n3>, Rnc, y Rnd es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de R<o6>es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de R<o4>es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de R<s2>es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y p es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia. 9. Un compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es de Fórmula (III):
    en donde cada caso de Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR<o4>, -SR<s1>, -N(R<n2>)<2>, - C(=O)N(R<n2>)<2>, - N(R<n2>)C(=O)R<c3>, -C(=O)R<c3>, -C(=O)OR<o4>, -OC(=O)R<c3>, -S(=O)R<s1>, - S(=O)<2>R<s1>, -S(=O)OR<o4>, -OS(=O)R<c3>, -S(=O)<2>OR<o4>, -OS(=O)<2>R<c3>,-S(=O)N(R<n2>)<2>, -S(=O)<2>N(R<n2>)<2>,-N(R<n2>)S(=O)R<s1>, -N(R<n2>)S(=O)<2>R<s1>, -N(R<n2>)C(=O)OR<o4>, - OC(=O)N(R<n2>)<2>, -N(R<n2>)C(=O)N(R<n2>)<2>, -N(R<n2>)S(=O)N(R<n2>)<2>N(R<n2>)S(=O)<2>N(R<n2>)<2>, -N(R<n2>)S(=O)OR<o4>, - N(R<n2>)S(=O)<2>OR<o4>, -OS(=O)N(R<n2>)<2>, OS(=O)<2>N(Rn2)<2>, o dos casos de Rn unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn2 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro4 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc3 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs1 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y n es 0, 1, 2 o 3, según lo permita la valencia. 10. Un compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) el compuesto es de Fórmula (IV):
    o (b) el compuesto es de Fórmula (V-a):
    11. Un compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) el compuesto es de Fórmula (VI):
    en donde Rn7 es hidrógeno, -alquiloCi-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o (b) el compuesto es de Fórmula (VII):
    o (c) el compuesto es de Fórmula (VIII):
    o (d) el compuesto es de Fórmula (IX):
    en donde Rnc es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector del nitrógeno; o (e) el compuesto es de Fórmula (X):
    en donde Rn8 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es de Fórmula (XII):
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Ro4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y q es 0, 1,2 o 3, y cada caso de Rn6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) el compuesto es de Fórmula (XIII):
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Ro4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y q es 0, 1,2 o 3; o (b) el compuesto es de Fórmula (XIV):
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)ORo6, -N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; q es 0, 1, 2 o 3; y cada caso de Rn6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o (c) el compuesto es de Fórmula (XI):
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=O)2ORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y p es 0, 1,2 o 3, según lo permita la valencia. 14. Un compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es de Fórmula (XV):
    en donde cada caso de Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN,-NO<2>,-N<3>, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORo6, -SRs2, -N(Rn3)<2>, - C(=O)N(Rn3)<2>, - N(Rn3)C(=O)Rc4, -C(=O)Rc4, -C(=O)ORo6, -OC(=O)Rc4, -S(=O)Rs2, - S(=O)2Rs2, -S(=O)ORo6, -OS(=O)Rc4, -S(=OhORo6, -OS(=O)2Rc4,-S(=O)N(Rn3)2, -S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)Rs2, -N(Rn3)S(=O)2Rs2, -N(Rn3)C(=O)ORo6, -OC(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)C(=O)N(Rn3)2, -N(Rn3)S(=O)N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)2N(Rn3)2,-N(Rn3)S(=O)ORo6, - N(Rn3)S(=O)2ORo6, -OS(=O)N(Rn3)2, -OS(=O)<2>N(Rn3)<2>, o dos casos de Rp unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada caso de Rn3 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; cada caso de Ro6 es independientemente hidrógeno, -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno; cada caso de Rc4 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada caso de Rs2 es independientemente -alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o un grupo protector de azufre; y q es 0, 1, 2 o 3. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de cualquiera de los siguientes:
    ı73
    ı74
    ı75
    ı76
    ı77
    ���
    ���
    ı82
    ı83
    ı84
    ı85
    ı86
    ı87
    ı88
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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