JP7214273B2 - タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用組成物に関し、さらに詳しくは、タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物または健康食品に関する。
炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）は、腸に慢性的な原因不明の炎症を起こす疾患であり、臨床的に潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）とクローン病（Ｃｒｏｈｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）に分けられる。
潰瘍性大腸炎は、大腸の粘膜にただれ（びらん）や持続的な炎症、結腸及び直腸の粘膜上皮及び粘膜固有層（ｌａｍｉｎａ ｐｒｏｐｒｉａ）に影響を及ぼす潰瘍が連続して形成される疾患であり、潰瘍性大腸炎の９５％が直腸に影響を及ぼし、大腸の内側に持続して円周方向に広がる。潰瘍性大腸炎の症状として腹痛、血便、粘血便、下痢が起こり、重症になると発熱、体重減少、貧血などの全身性症状が現れる。潰瘍性大腸炎は、１０代、若い成人から全ての年代で発生し、男性と女性に同じ影響を及ぼす。最近は、全世界的な発症率の増加に伴って重要性が高まっている。潰瘍性大腸炎の発症率は西欧で最も高く、人口１０万人当たり３０人と推定されている。アジア太平洋Ｃｒｏｈｎ及びＣｏｌｉｔｉｓ疫学研究によれば、アジア及び中東における潰瘍性大腸炎の発症率は、２０１２年に人口１０万人当たり平均６．３人であり、これはアジア及び中東における潰瘍性大腸炎の発症率が劇的に増加したことを意味するものである。韓国においても、潰瘍性大腸炎の発症率が１８８６年の１０万人当たり０．２２人から２００５年以降の１０万人当たり３．６２人に増加した。このような潰瘍性大腸炎は、生活の質に影響を及ぼす慢性疾患であり、財政的負担が大きく、適切に治療されないと死亡に至ることもある。
クローン病は、口から肛門に至る消化管の任意の部位に潰瘍などの病変が非連続的に発生する疾患であり、腹痛、下痢、血便をはじめとし、重症になると発熱、体重減少、全身倦怠感、貧血などの症状が現れる。
このような炎症性腸疾患の発生原因や病態生理についてはいまだ明確に知られておらず、根本的な治療法が確立されていない。よって、炎症性腸疾患の治療は、完全な治療を目標とするのではなく、症状の進行を遅延及び緩和し、その状態を可能な限り長期間維持する薬剤が用いられている現状である。このような対症療法のための薬剤としては、主にアミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、ＴＮＦ－αモノクローナル抗体などが用いられているが、様々な副作用が報告されている。例えば、アミノサリチル酸製剤として繁用されるスルファサラジンは、吐き気、嘔吐、食欲不振、発疹、頭痛、肝障害、白血球減少、異常赤血球、タンパク尿、下痢などの副作用が報告されている。副腎皮質ステロイド剤であるプレドニゾロンは、経口投与、浣腸、座薬、静脈注射などで用いられるが、胃潰瘍や長期使用による大腿骨頭壊死などの副作用が強い。また、ＴＮＦ－αモノクローナル抗体などの生物学的治療剤は、患者の合併症の予測、予防及び治療を助け、栄養欠乏を解消して死亡率を低下させるという利点があるが、高コストや、一部の患者に現れる感染に対する感受性、副作用、低反応者の存在などの問題がある。よって、炎症性腸疾患の治療において、高効率で副作用の少ない新たな治療剤が求められている。
一方、胆汁酸（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ）は、脂質、有害代謝産物及び腸内栄養素の吸収のための胆汁分泌における重要な生理的分子であり、ヒトの肝静脈周囲の肝細胞（ｐｅｒｉｖｅｎｏｕｓ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ）で産生される。人体で形成される一次胆汁酸は、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とコール酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。ケノデオキシコール酸は、タウロケノデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）やグリコケノデオキシコール酸（ｇｌｙｃｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）などの全８種の抱合された胆汁酸を生成するために、タウリン（ｔａｕｒｉｎｅ）やグリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）と抱合される。また、一次胆汁酸に対する腸内微生物の影響により、二次胆汁酸としてデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、リトコール酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）などが形成される。コール酸はデオキシコール酸に変換され、ケノデオキシコール酸はリトコール酸またはウルソデオキシコール酸に変換される。また、デオキシコール酸がタウリンと抱合するとタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）が形成される。このような胆汁酸は、食餌脂質の吸収、コレステロールの恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）及び全身の内分泌機能調節におけるシグナル分子として重要な役割を果たし、様々なシグナル伝達経路を活性化することにより免疫恒常性、腸肝循環、代謝などを調節することが知られており、治療剤として応用されている。例えば、二次胆汁酸であって非常に少量しか存在しないウルソデオキシコール酸は、肝機能改善という薬理的効果が立証されており、肝疾患の治療剤として応用されている。
よって、本発明者らは、炎症性腸疾患に優れた治療効果を発揮し、安全で副作用の少ない新たな治療剤を開発すべく努力した結果、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることを確認することにより、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩を炎症性腸疾患の予防または治療用組成物の有効成分として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
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本発明は、タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防、治療または改善用組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、薬学的に有効な量のタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む、炎症性腸疾患の予防、改善または治療方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、炎症性腸疾患の予防、改善または治療用組成物として用いるためのタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の用途を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明は、タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または改善用健康食品を提供する。
さらに、本発明は、薬学的に有効な量のタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む、炎症性腸疾患の予防または改善方法を提供する。
さらに、本発明は、薬学的に有効な量のタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む、炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
さらに、本発明は、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物として用いるためのタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
さらに、本発明は、炎症性腸疾患の予防または改善用健康食品として用いるためのタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明者らは、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることを確認した。よって、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患の予防または治療用組成物の有効成分として用いることができる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物として用いるためのタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明における前記タウロデオキシコール酸としては、動物の死体、例えば、ヒツジ、イヌ、ヤギ、ウサギなどの動物から分離したもの、市販のもの、合成したものの全てを支障なく用いることができる。
前記タウロデオキシコール酸は、胆汁酸の一種であり、タウリンと抱合したデオキシコール酸（ｔａｕｒｉｎｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の形態であり、一般式１で表される化学構造を有し、さらに詳しくは、一般式２で表される化学構造を有する。
本発明における前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、全炎症性サイトカインの産生を抑制することができ、さらに詳しくは、ＩＬ－６、ＩＬ－１βまたはＴＮＦ－αの産生を抑制することができる。
また、前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、現在臨床で潰瘍性大腸炎の治療に用いられているトファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、５－ＡＳＡ（５－ａｃｅｔｙｌ ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）及びステロイド薬物と比較して同等以上の効能を示す。
さらに、前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、腸内で炎症細胞の数を減少させることができる。
本発明における前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、不確定大腸炎、出血性直腸潰瘍または回腸嚢炎であるが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な実施例において、本発明者らは、デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ；ＤＳＳ）を投与して炎症性腸疾患を誘導したマウスモデルにタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）をＤＳＳ投与前またはＤＳＳ投与後に投与して臨床的症状及び組織病理学的症状を分析した結果、タウロデオキシコール酸ナトリウムの投与により炎症性腸疾患誘導マウスモデルに現れる臨床的症状として体重減少、下痢、血便の緩和、組織病理学的症状として結腸の長さの減少、粘膜固有層への炎症細胞の浸潤、腸陰窩の損傷、潰瘍の緩和を確認した（図１、図２及び図６を参照）。また、臨床的症状（体重の変化とＤＡＩの変化）を臨床処方薬物であるトファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）及び５－ＡＳＡと比較評価した結果、２．５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡ投与用量、すなわち臨床処方薬物の投与用量より低い用量でも同等以上の効果を確認した（図９を参照）。
さらに、本発明者らは、ＤＳＳを投与して炎症性腸疾患を誘導したマウスモデルにタウロデオキシコール酸ナトリウムをＤＳＳ投与前またはＤＳＳ投与後に投与して炎症細胞及び全炎症性サイトカインを分析した結果、タウロデオキシコール酸ナトリウム投与により炎症性腸疾患マウスモデルの腸組職において炎症細胞及び全炎症性サイトカインの増加が抑制されることを確認し、臨床処方薬物であるトファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）及び５－ＡＳＡと比較してＩＬ－６やＴＮＦ－αの抑制は同等、ＩＬ－１βの抑制は同等以上の効果を確認した（図３、図４、図７及び図９を参照）。
さらに、本発明者らは、ＤＳＳを投与して炎症性腸疾患を誘導したマウスモデルに各濃度のタウロデオキシコール酸ナトリウムを投与して臨床的症状及び組織病理学的症状を分析した結果、２．５～１０ｍｇ／ｋｇのタウロデオキシコール酸ナトリウム投与濃度で投与するとより優れた効果を発揮することを確認した（図５及び図６を参照）。これは、ＤＳＳを繰り返し投与して慢性炎症性腸疾患を誘導したマウスモデルにおいて、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ（１日２回投与）または２．５ｍｇ／ｋｇ ＴＩＤ（１日３回投与）で臨床処方薬物と臨床的症状（体重の変化及び死亡率）を比較した結果、ＴＤＣＡ投与群が同等以上の効果を発揮することと同様に解釈される（図１１を参照）。
さらに、本発明者らは、ＴＤＣＡが潰瘍性大腸炎に卓越した効果を発揮することは、体液性免疫細胞であるマクロファージの全炎症性サイトカインの分泌をＴＤＣＡが抑制することに起因することを確認した（図１０を参照）。
このように、本発明者らは、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることを確認した。よって、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物の有効成分として用いることができる。
本発明には、一般式１で表されるタウロデオキシコール酸のみならず、その薬学的に許容される塩、それから作製できる溶媒和物、水和物、ラセミ体、立体異性体が全て含まれる。
本発明の一般式１で表されるタウロデオキシコール酸は、薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びデカルボキシラート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩が挙げられる。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、一般式１で表されるタウロデオキシコール酸を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。また、その混合物から溶媒や過剰量の酸を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過させて作製してもよい。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を用いることが製薬上好ましく、さらに詳しくは、ナトリウム塩を用いることが好ましい。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を好適な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
前記組成物を製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。
また、前記組成物は、経口または非経口で投与することができ、非経口で投与する場合は、経皮投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、局所投与などで投与することができる。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、これらの固形製剤は、本発明の一般式１で表される少なくとも１つのタウロデオキシコール酸に少なくとも１つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調製される。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。経口投与のための液体製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが含まれ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤などが含まれる。
非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられる。
本発明による組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、同時用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。本発明の組成物は、単独でまたは他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次または同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。
具体的には、本発明による化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重により異なり、一般には体重１ｋｇ当たり０．１～１００ｍｇ、具体的には０．１～５０ｍｇ、さらに詳しくは、１～１５ｍｇ、さらに具体的には２．５～１０ｍｇを連日または隔日投与するか、１日１～３回に分けて投与することができる。しかしながら、投与経路、重症度、性別、体重、年齢などにより増減するので、前記投与量はいかなる方法であれ本発明を限定するものではない。
さらに、本発明は、タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用機能性食品を提供する。
さらに、炎症性腸疾患の予防または改善用健康食品として用いるためのタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明における前記タウロデオキシコール酸としては、動物の死体、例えばヒツジ、イヌ、ヤギ、ウサギなどの動物から分離したもの、市販のもの、合成したものの全てを支障なく用いることができる。
前記タウロデオキシコール酸は、胆汁酸の一種であり、タウリンと抱合したデオキシコール酸（ｔａｕｒｉｎｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の形態であり、一般式１で表される化学構造を有する。
本発明における前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、全炎症性サイトカインの産生を抑制することができ、さらに詳しくは、ＩＬ－６、ＩＬ－１βまたはＴＮＦ－αの産生を抑制することができる。
また、前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、現在臨床で潰瘍性大腸炎の治療に用いられているトファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、５－ＡＳＡ（５－ａｃｅｔｙｌ ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）及びステロイド薬物と比較して同等以上の効能を示す。
さらに、前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、腸内で炎症細胞の数を減少させることができる。
本発明における前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、不確定大腸炎、出血性直腸潰瘍または回腸嚢炎であるが、これらに限定されるものではない。
本発明者らは、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることを確認した。よって、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患の予防または改善用機能性食品の有効成分として用いることができる。
本発明のタウロデオキシコール酸を添加する食品の種類は、特に限定されるものではない。前記物質を添加する食品の例としては、ドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、モチ、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類をはじめとする酪農製品、各種スープ、清涼飲料水、アルコール飲料、ビタミン複合剤、乳製品、及び乳加工製品などが挙げられ、通常の意味での機能性食品が全て含まれる。
本発明のタウロデオキシコール酸は、食品にそのまま添加してもよく、他の食品または食品成分と共に用いてもよく、通常の方法で適宜用いられる。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適宜決定される。一般に、機能性食品中の前記化合物は、食品の総重量の０．１～９０重量部の量で添加される。しかしながら、健康及び衛生を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取においては、前記量は前記範囲以下であってもよく、安全性面で何ら問題がないので、有効成分は前記範囲以上の量で用いてもよい。
本発明による健康食品組成物が飲料組成物の場合は、所定の割合で必須成分として前記化合物を含有する以外には、他の成分には特に制限がなく、通常の飲料のように、様々な香味剤や天然炭水化物などを追加成分として含有してもよい。前述した天然炭水化物の例としては、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース、スクロースなどの二糖類、デキストリン、シクロデキストリンなどの多糖類が含まれる通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールが挙げられる。前述したもの以外の香味剤としては、天然香味剤（ソーマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど））及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を用いることが有利である。前記天然炭水化物の割合は、本発明の組成物１００当たり一般に約１～２０ｇ、好ましくは約５～１０ｇである。
また、本発明による健康食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、ミネラル（電解質）、合成風味剤や天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有してもよい。その他、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料及び野菜飲料の製造に用いられる果肉を含有してもよい。
これらの成分は独立してまたは組み合わせて用いることができる。これらの添加剤の割合は、限定されるものではないが、本発明のタウロデオキシコール酸１００重量部当たり０．１～約２０重量部の範囲で選択されるのが一般的である。
さらに、本発明は、薬学的に有効な量のタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む、炎症性腸疾患の予防または改善方法を提供する。
さらに、本発明は、薬学的に有効な量のタウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む、炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
本発明による方法において、前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩、炎症性腸疾患の種類、投与方法、投与量、剤形などについては、前記炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物についての説明と同様であるので、その具体的な説明を省略する。
本発明においては、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることが確認された。よって、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患の予防、改善または治療のための有効成分として用いることができる。
以下、実施例、実験例及び製造例を挙げて本発明を詳細に説明する。
しかしながら、これらの実施例、実験例及び製造例は本発明を例示するものにすぎず、本発明がこれらの実施例、実験例及び製造例に限定されるものではない。
炎症性腸疾患誘導マウスモデルの作製
デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ；ＤＳＳ）を用いた炎症性腸疾患誘導マウスモデルを次の方法で作製した。
デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ；ＤＳＳ）を用いた炎症性腸疾患誘導マウスモデルを次の方法で作製した。
具体的には、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７～１２週齢、体重１８～３０ｇ）を１週間馴化させてから実験に用いた。動物の飼育は、温度２５℃、昼夜サイクル（昼１２時間／夜１２時間）条件下で行い、飼料と飲料水を自由に給与した。全ての動物をソウル大学校ＩＡＣＵＣの実験動物使用指針に従って管理した（ＩＡＣＵＣ：ＳＮＵ－１５１２２３－４－１）。ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）投与当日（０日目）にマウスの体重を測定し、尾に表示した。
まず、炎症性腸疾患誘導物質としてのＤＳＳの濃度を最適化するために、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに炎症性腸疾患誘導物質として２％及び５％ＤＳＳ溶液をそれぞれ７～１０日間及び４日間投与し、その後体重、便の一貫性及び血便を測定して大腸炎の発症をモニターした。モニターにより２％ＤＳＳ溶液を採用して実験に用いた。
次に、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液を飲料水と共に給与して炎症性腸疾患を誘導し、ＤＰＢＳまたは１０、５、２．５もしくは１ｍｇ／ｋｇのタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＴＤＣＡ）を０．１ｍｌの用量で経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回投与した。あるいは、５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを０．１ｍｌの用量で経口胃管栄養法によりＤＳＳ給与２日前に１日１回投与した。
前記２％ＤＳＳ溶液は、ＤＳＳ粉末を滅菌蒸留水に溶解し、その後濾過して用いた。前記ＴＤＣＡは、ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に溶解して用いた。
臨床処方薬物と臨床的症状改善効能の比較評価を行うために、３％または２．５％ＤＳＳ溶液を７日間または繰り返し投与して炎症性腸疾患を誘導し、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）１０ｍｇ／ｋｇ、５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇ、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）１ｍｇ／ｋｇ、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇをＤＳＳ投与開始日から１日１回投与した。また、ＤＳＳ投与開始日からＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇを１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）投与した。
さらに、体重、並びに体重減少、便の一貫性及び血便を含む疾患活性指数（ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ；ＤＡＩ）を毎日測定した。ＤＡＩを表１に示すようにスコア化した。
炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける組織病理学的症状の分析
実験終了後のマウスをＣＯ２で安楽死させ、腸を摘出した。次に、冷たい１×ＤＰＢＳに入れ、残りの腸間膜脂肪組織を分離した。ここで、結腸（ｃｏｌｏｎ）の長さを測定した。次に、結腸の尾側の端部をハサミで開いて巻き上げ、結腸組織を得た。得られた結腸組織を室温で１０％中性緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＴ５０１１２８－４Ｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）に４８時間固定し、その後組織処理機（Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ ＥＳ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で１２時間処理した。加工した組織をミクロトーム（Ｍｉｃｒｏｍ、ＨＭ ３４０Ｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）及び埋め込みシステム（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）（ＨｉｓｔｏＳｔａｒ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）により断片化してパラフィン化した。次に、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ＆ｅｏｓｉｎ）染色し、光学顕微鏡（Ｍｏｔｉｃ、ＢＡ３１０、Ｒｅｄｄｉｎｇ、ＣＡ、ＵＳＡ）で視覚化することにより組織病理学的状態を確認し、表２の基準に従って組織学的スコアリング（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ）によりスコア化した。
実験終了後のマウスをＣＯ２で安楽死させ、腸を摘出した。次に、冷たい１×ＤＰＢＳに入れ、残りの腸間膜脂肪組織を分離した。ここで、結腸（ｃｏｌｏｎ）の長さを測定した。次に、結腸の尾側の端部をハサミで開いて巻き上げ、結腸組織を得た。得られた結腸組織を室温で１０％中性緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＴ５０１１２８－４Ｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）に４８時間固定し、その後組織処理機（Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ ＥＳ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）で１２時間処理した。加工した組織をミクロトーム（Ｍｉｃｒｏｍ、ＨＭ ３４０Ｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）及び埋め込みシステム（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）（ＨｉｓｔｏＳｔａｒ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）により断片化してパラフィン化した。次に、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ＆ｅｏｓｉｎ）染色し、光学顕微鏡（Ｍｏｔｉｃ、ＢＡ３１０、Ｒｅｄｄｉｎｇ、ＣＡ、ＵＳＡ）で視覚化することにより組織病理学的状態を確認し、表２の基準に従って組織学的スコアリング（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ）によりスコア化した。
炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける炎症細胞及び全炎症性サイトカインの分析
＜３－１＞全炎症性サイトカインの分析
実施例２の方法と同様に実験終了後のマウスから結腸を得て、末梢結腸を長さ２ｃｍのサイズに切って重量を記録した。次に、結腸を１ｍｍの断片に細かく切って氷で凍結し、その後プロテアーゼ抑制剤（Ｒｏｃｈｅ、１１８３６１７０００１、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含む冷たいＤＰＢＳ ５００μｌで処理し、ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＩＫＡ Ｔ１０ Ｂａｓｉｃ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＳＥ、ＵＳＡ）で１０～２０秒間均質化した。均質液を４℃、１２，０００×ｇで１０分間遠心分離して上清み液を得た。得られた上清み液を用いて、ＩＬ－６ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、ＩＬ－１βＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、ＴＮＦ－αＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）でメーカーの手順に従ってＥＬＩＳＡ分析を行い、全炎症性サイトカインの産生を確認した。
＜３－１＞全炎症性サイトカインの分析
実施例２の方法と同様に実験終了後のマウスから結腸を得て、末梢結腸を長さ２ｃｍのサイズに切って重量を記録した。次に、結腸を１ｍｍの断片に細かく切って氷で凍結し、その後プロテアーゼ抑制剤（Ｒｏｃｈｅ、１１８３６１７０００１、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含む冷たいＤＰＢＳ ５００μｌで処理し、ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＩＫＡ Ｔ１０ Ｂａｓｉｃ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＳＥ、ＵＳＡ）で１０～２０秒間均質化した。均質液を４℃、１２，０００×ｇで１０分間遠心分離して上清み液を得た。得られた上清み液を用いて、ＩＬ－６ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、ＩＬ－１βＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、ＴＮＦ－αＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）でメーカーの手順に従ってＥＬＩＳＡ分析を行い、全炎症性サイトカインの産生を確認した。
＜３－２＞炎症細胞の分析
実施例２の方法と同様に実験終了後のマウスから結腸組織を得て、粘液を除去するためにＥＤＴＡ ３０ｍｌに入れ、３７℃で３０分間攪拌して解離した。次に、ｓｔｒａｉｎｅｒ（７０μｍ）を用いて組織から水分を除去し、温かいＤＰＢＳで洗浄した。洗浄過程を計４～５回繰り返した。ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９６－３３４、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に２．３５ｍｌのＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ、１００μｌの酵素Ｄ、５０μｌの酵素Ｒ、及び１２．５μｌの酵素Ａを添加して酵素混合物を作製した。酵素混合物を含むｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブに前記組織を移し、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３－２３５、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて解離した。次に、ｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＢ－１５、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）にて、ＭＡＣＳｍｉｘ Ｔｕｂｅ Ｒｏｔａｔｏｒでの連続回転により３７℃で４０分間反応させた。消化された細胞を４ｍｌの４０％パーコール溶液に再懸濁した。７５％パーコール溶液４ｍｌを４０％パーコール溶液に添加し、２５℃にて１２００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。遠心分離後、中間層を回収して１５ｍｌの完全培地に再懸濁した。再懸濁した中間層を４℃にて１２００ｒｐｍで７分間遠心分離してペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得て、３ｍｌの完全培地に再懸濁することにより粘膜固有層単核細胞（Ｌａｍｉｎａ ｐｒｏｐｒｉａ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ；ＬＰＭＣ）を得た。
実施例２の方法と同様に実験終了後のマウスから結腸組織を得て、粘液を除去するためにＥＤＴＡ ３０ｍｌに入れ、３７℃で３０分間攪拌して解離した。次に、ｓｔｒａｉｎｅｒ（７０μｍ）を用いて組織から水分を除去し、温かいＤＰＢＳで洗浄した。洗浄過程を計４～５回繰り返した。ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９６－３３４、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に２．３５ｍｌのＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ、１００μｌの酵素Ｄ、５０μｌの酵素Ｒ、及び１２．５μｌの酵素Ａを添加して酵素混合物を作製した。酵素混合物を含むｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブに前記組織を移し、ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３－２３５、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて解離した。次に、ｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＢ－１５、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）にて、ＭＡＣＳｍｉｘ Ｔｕｂｅ Ｒｏｔａｔｏｒでの連続回転により３７℃で４０分間反応させた。消化された細胞を４ｍｌの４０％パーコール溶液に再懸濁した。７５％パーコール溶液４ｍｌを４０％パーコール溶液に添加し、２５℃にて１２００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。遠心分離後、中間層を回収して１５ｍｌの完全培地に再懸濁した。再懸濁した中間層を４℃にて１２００ｒｐｍで７分間遠心分離してペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得て、３ｍｌの完全培地に再懸濁することにより粘膜固有層単核細胞（Ｌａｍｉｎａ ｐｒｏｐｒｉａ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ；ＬＰＭＣ）を得た。
次に、生きている細胞と死んだ細胞の割合を確認するために、トリパンブルー排除分析を行った。具体的には、前述したように得られたＬＰＭＣ ２０μｌを２０μｌの０．４％トリパンブルー溶液で染色した。次に、生きている細胞を計数して細胞生存率を計算した。細胞生存率は、生きている細胞の数を総細胞数で割って計算した。
また、炎症細胞数の変化を確認するために、ＦＡＣＳ分析を行った。具体的には、非特異的Ｆｃ媒介相互作用を遮断するために、前述したように得られたＬＰＭＣ細胞を１×１０６細胞当たり抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２精製モノクローナル抗体０．５μｌで室温にて１０分間処理した。次に、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ及びＤＰＢＳ中の１ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、４℃にて１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１×１０６細胞を各ＦＡＣＳチューブに分注した。５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液中の各１次抗体０．５μｌを添加し、室温で１０分間反応させた。前記１次抗体として、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ１１ｂ、抗ＣＤ１１ｃ、抗ＣＤ４５、抗Ｌｙ６ｃ、抗Ｌｙ６ｇ及び抗ＭＨＣＩＩ抗体を用いた。次に、細胞をＤＰＢＳで２回洗浄して２００μｌのＤＡＰＩに再懸濁し、その後フローサイトメトリー（ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）で分析してグラフ化した。
＜３－３＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける骨髄由来マクロファージの全炎症性サイトカイン分泌能の抑制試験
実施例２の方法と同様に実験終了後のＤＰＢＳ投与群マウスから骨髄を採取し、マクロファージで分化を誘導し、その後９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに４×１０４ｃｅｌｌになるように分注してＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で３時間前処理し、各濃度のＴＤＣＡで１時間処理し、次にＡＴＰ（０．５ｍＭ）またはＢｚＡＴＰ（０．３ｍＭ）でさらに１時間処理して培養し、次いで細胞培養液中のＩＬ－１βの量をＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）でメーカーの手順に従って測定分析した。
実施例２の方法と同様に実験終了後のＤＰＢＳ投与群マウスから骨髄を採取し、マクロファージで分化を誘導し、その後９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに４×１０４ｃｅｌｌになるように分注してＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で３時間前処理し、各濃度のＴＤＣＡで１時間処理し、次にＡＴＰ（０．５ｍＭ）またはＢｚＡＴＰ（０．３ｍＭ）でさらに１時間処理して培養し、次いで細胞培養液中のＩＬ－１βの量をＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）でメーカーの手順に従って測定分析した。
統計分析
実験結果は、３回の繰り返し実験の平均±ＳＤ（標準偏差）で示した。統計的有意性は、ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）ｗｉｔｈ Ｔｕｋｅｙ'ｓ ＨＳＤ ｔｅｓｔにより確認した。ｐ＜０．０５であれば、統計的有意性があるものとみなした。
実験結果は、３回の繰り返し実験の平均±ＳＤ（標準偏差）で示した。統計的有意性は、ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）ｗｉｔｈ Ｔｕｋｅｙ'ｓ ＨＳＤ ｔｅｓｔにより確認した。ｐ＜０．０５であれば、統計的有意性があるものとみなした。
＜実験例１＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおけるＴＤＣＡによる臨床的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患におけるタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＴＤＣＡ）の治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
炎症性腸疾患におけるタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＴＤＣＡ）の治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液またはＤＰＢＳを飲料水と共に１０日間給与し、ＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、１１日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。
その結果、図１に示すように、体重の変化において、ＤＳＳ及びＤＰＢＳ投与群（ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群）の体重はＤＳＳ投与６～７日後に有意に減少し、１０日目には初期体重の約１５％が消失することが確認された。それに対して、ＤＳＳ及びＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群）はＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の約２日後に体重が減少し始め、１０日目には初期体重の約５％が消失することが確認された。また、ＤＳＳ投与を中断すると、マウスの体重が徐々に回復することが確認された（図１のＡ）。
ＤＡＩの変化において、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群でＤＡＩが高く、炎症が悪化していることが確認された。特に、３～５日間のＤＳＳ投与後、６０％（６匹中４匹）のマウスに下痢と明らかな血便が現れることが確認された。それに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群のＤＡＩはＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群より低く、症状が緩和されることが確認された（図１のＢ）。
マウスの生存率において、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群は６０％の生存率を示すのに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群は１００％の生存率を示すことが確認された（図１のＣ）。
また、図９に示すように、臨床的症状及び死亡率を臨床処方薬物と比較評価した結果、３％ＤＳＳの７日間の投与により誘導した炎症性腸疾患に対して、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇは体重の変化及びＤＡＩの変化においてトファシチニブ１０ｍｇ／ｋｇ及び５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇと同等の効果を示すことが確認された（図９のＡ及び図９のＢ）。
さらに、図１１に示すように、２．５％ＤＳＳにより誘導した慢性炎症性腸疾患モデルでは、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ法の全てが体重の変化においてトファシチニブ１０ｍｇ／ｋｇ、５－ＡＳＡ ２００ｍｇ／ｋｇと同等以上の効果を示すことが確認され、死亡率においても臨床処方薬物と同等以上の効果を示すことが確認された（図１１のＡ及び図１１のＢ）。
これらの結果から、ＴＤＣＡが炎症性腸疾患により誘発される体重減少、下痢、血便などの臨床的症状を緩和することが確認された。
＜実験例２＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおけるＴＤＣＡによる組織病理学的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患においては、腸粘膜及び粘膜固有層への炎症細胞の浸潤により潰瘍形成、粘膜浮腫、杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）消失、腸陰窩のねじれ（ｃｒｙｐｔ ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）及び膿瘍（ａｂｓｃｅｓｓｅ）が誘発される。よって、炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後組織病理学的症状を分析した。
炎症性腸疾患においては、腸粘膜及び粘膜固有層への炎症細胞の浸潤により潰瘍形成、粘膜浮腫、杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）消失、腸陰窩のねじれ（ｃｒｙｐｔ ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）及び膿瘍（ａｂｓｃｅｓｓｅ）が誘発される。よって、炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後組織病理学的症状を分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液またはＤＰＢＳを飲料水と共に７日間給与し、ＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、６日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。次に、実施例２の方法と同様に実験５日目及び７日目にマウスを犠牲にし、組織病理学的症状を分析した。
その結果、図２に示すように、ＤＳＳ及びＤＰＢＳ投与群（ＤＤＳ＋ＤＰＢＳ群）においては結腸の長さが大幅に減少するのに対して、ＤＳＳ及びＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群）においては結腸の長さの減少が少なくなることが確認された（図２のＡ）。また、ＤＤＳ＋ＤＰＢＳ群においては粘膜固有層（ｌａｍｉｎａ ｐｒｏｐｒｉａ）に炎症細胞の浸潤、腸陰窩全体の損傷及び浸潤による上皮表面の変化が現れるのに対して、ＤＰＢＳ＋ＴＤＣＡ群においては対照群と同様に上皮細胞の欠損が現れず、粘膜への炎症細胞の浸潤が緩和されることが確認された（図２のＢ）。さらに、ＤＤＳ＋ＤＰＢＳ群においては組織学的平均スコアが約７と高く、潰瘍が悪化しているのに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群においては組織学的平均スコアが約４であり、潰瘍が緩和されていることが確認された（図２のＣ）。
さらに、図９に示すように、大腸の長さ及び組織病変スコアを臨床処方薬物と比較評価した結果、３％ＤＳＳの７日間の投与により誘導した炎症性腸疾患に対して、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇは大腸の長さの変化及び大腸組織病変スコアにおいてトファシチニブ１０ｍｇ／ｋｇ及び５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇと同等の効果を示すことが確認された（図９のＣ、図９のＤ及び図９のＥ）。
これらの結果から、ＴＤＣＡが炎症性腸疾患により誘発される炎症細胞の浸潤、結腸粘膜上皮細胞の損傷、腸陰窩の損傷などの組織病理学的症状を緩和することが確認された。
＜実験例３＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおけるＴＤＣＡによる炎症細胞及び全炎症性サイトカインの減少の確認
炎症性腸疾患においては、腸粘膜または粘膜固有層への炎症細胞の浸潤と共に、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ケモカインなどの全炎症性サイトカインの産生が増加し、ＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの産生が下方調節される。よって、炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後炎症細胞及び全炎症性サイトカインを分析した。
炎症性腸疾患においては、腸粘膜または粘膜固有層への炎症細胞の浸潤と共に、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ケモカインなどの全炎症性サイトカインの産生が増加し、ＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの産生が下方調節される。よって、炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを投与し、その後炎症細胞及び全炎症性サイトカインを分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液を飲料水と共に７日間給与し、ＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、６日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。次に、実施例３の方法と同様に実験７日目にマウスを犠牲にし、炎症細胞及び全炎症性サイトカインを分析した。
その結果、図３に示すように、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の結腸組織においてはＣＤ１１ｂ＋、Ｌｙ６ｇ＋、Ｌｙ６ｃ＋ＬＰＭＣの数が増加するのに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群においては減少することが確認された（図３のＡ）。また、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の結腸組織においてはＩＬ－６及びＩＬ－１βが増加するのに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群においては減少することが確認された（図３のＢ）。
さらに、図９に示すように、結腸組織中のＩＬ－６、ＩＬ－１β及びＴＮＦ－α濃度を臨床処方薬物と比較評価した結果、３％ＤＳＳの７日間の投与により誘導した炎症性腸疾患に対して、ＴＤＣＡ ２．５ｍｇ／ｋｇはＩＬ－１βの濃度をトファシチニブ１０ｍｇ／ｋｇ及び５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇより効果的に抑制し、ＩＬ－６及びＴＮＦ－α濃度を同等に抑制することが確認された（図９のＦ）。
このように、全炎症性サイトカインＩＬ－１βの濃度抑制においてＴＤＣＡが対照薬物より優れた効果を示すのは、骨髄由来マクロファージのインフラマソーム（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）活性をＩＣ５０＝６０～９０ｎＭで抑制することに起因することが確認された（図１０のＡ及び図１０のＢ）。
これらの結果から、ＴＤＣＡが炎症性腸疾患において腸内の炎症細胞及び全炎症性サイトカインの増加を抑制することが確認された。
＜実験例４＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける各濃度のＴＤＣＡによる臨床的症状及び組織病理学的症状の緩和の確認
＜４－１＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける各濃度のＴＤＣＡによる臨床的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患における各濃度のＴＤＣＡによる治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルに各濃度のＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
＜４－１＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける各濃度のＴＤＣＡによる臨床的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患における各濃度のＴＤＣＡによる治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルに各濃度のＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液またはＤＰＢＳを飲料水と共に１０日間給与し、ＤＰＢＳまたは１０、５、２．５もしくは１ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、１１日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。
その結果、図４に示すように、ＤＳＳ及びＤＰＢＳ投与群（ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群）の体重はＤＳＳ投与６～７日後に有意に減少するのに対して、ＤＳＳ及びＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群）はＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の約２～３日後に体重が減少し始め、５及び１０ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを投与すると体重減少の緩和の程度が大きくなることが確認された。また、ＤＳＳ投与を中断すると、マウスの体重が徐々に回復することが確認された（図４のＡ）。さらに、ＤＡＩの変化において、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群は非常に高く、炎症が悪化していることが確認された。それに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群はＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群よりＤＡＩが低く、１０、５及び２．５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを投与するとＤＡＩが低くなることが確認された（図４のＢ）。
＜４－２＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける各濃度のＴＤＣＡによる組織病理学的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患における各濃度のＴＤＣＡによる治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルに各濃度のＴＤＣＡを投与し、その後組織病理学的症状を分析した。
炎症性腸疾患における各濃度のＴＤＣＡによる治療効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルに各濃度のＴＤＣＡを投与し、その後組織病理学的症状を分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液またはＤＰＢＳを飲料水と共に７日間給与し、ＤＰＢＳまたは１０、５、２．５もしくは１ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、６日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。
次に、実施例２の方法と同様に実験８日目にマウスを犠牲にし、組織病理学的症状を分析した。
その結果、図５に示すように、ＤＳＳ及びＤＰＢＳ投与群（ＤＤＳ＋ＤＰＢＳ群）において結腸の長さが大幅に減少することが確認された。それに対して、ＤＳＳ及びＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群）においては結腸の長さの減少が少なくなり、特に１０及び５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを投与すると結腸の長さの減少が一層少なくなることが確認された（図５のＡ）。また、ＤＤＳ＋ＤＰＢＳ群においては粘膜固有層に炎症細胞の湿潤、腸陰窩全体の損傷及び浸潤による上皮表面の変化が現れるのに対して、ＤＰＢＳ＋ＴＤＣＡ群においては対照群と同様に上皮細胞欠損が現れず、粘膜への炎症細胞の浸潤が緩和されることが確認された。特に、１０及び５ｍｇ／ｋｇＴＤＣＡ投与すると組織学的平均スコアが約４であり、優れた潰瘍緩和効果を示すことが確認された（図５のＢ及び図５のＣ）。
実験例４－１及び実験例４－２の結果から、ＴＤＣＡの投与濃度としては２．５～１０ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡ濃度が炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状の緩和に効果的であることが確認された。
＜実験例５＞炎症性腸疾患誘導マウスモデルにおける炎症性腸疾患の誘導前または誘導後のＴＤＣＡ投与による臨床的症状及び病理学的症状の緩和、並びに炎症細胞及び全炎症性サイトカインの減少の確認
＜５－１＞炎症性腸疾患の誘導前または誘導後のＴＤＣＡ投与による臨床的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの予防効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを炎症性腸疾患の誘導前または誘導後に投与し、その後臨床的症状を分析した。
＜５－１＞炎症性腸疾患の誘導前または誘導後のＴＤＣＡ投与による臨床的症状の緩和の確認
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの予防効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを炎症性腸疾患の誘導前または誘導後に投与し、その後臨床的症状を分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液を飲料水と共に７日間給与した。また、ＤＳＳ投与１日目からまたはＤＳＳ投与２日前にＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。
また、実施例２の方法と同様に実験８日目にマウスを犠牲にし、結腸の長さを測定した。
その結果、図６に示すように、ＤＳＳによる炎症性腸疾患の誘導前のＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ｐｒｅＴＤＣＡ群）とＤＳＳによる炎症性腸疾患の誘導後のＴＤＣＡ投与群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群）の体重減少率がどちらも同等であることが確認された（図６のＡ）。また、ＤＳＳ＋ｐｒｅＴＤＣＡ群とＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群のＤＡＩがどちらも同等に減少することが確認された（図６のＢ）。さらに、ＤＳＳ＋ｐｒｅＴＤＣＡ群とＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群の結腸の長さの減少がどちらも抑制されることが確認された（図６のＣ）。
＜５－２＞炎症性腸疾患の誘導前または誘導後のＴＤＣＡ投与による炎症細胞及び全炎症性サイトカインの減少の確認
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの予防効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを炎症性腸疾患の誘導前または誘導後に投与し、その後炎症細胞及び炎症性サイトカインを分析した。
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの予防効果を調べるために、炎症性腸疾患誘導マウスモデルにＴＤＣＡを炎症性腸疾患の誘導前または誘導後に投与し、その後炎症細胞及び炎症性サイトカインを分析した。
具体的には、実施例１の方法と同様に雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液を飲料水と共に７日間給与した。また、ＤＳＳ投与１日目からまたはＤＳＳ投与２日前にＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。次に、実施例３の方法と同様に実験７日目にマウスを犠牲にし、炎症細胞及び全炎症性サイトカインを分析した。
その結果、図７に示すように、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の結腸組織においてはＣＤ１１ｂ＋、Ｌｙ６ｇ＋、Ｌｙ６ｃ＋、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ１９＋、ＭＨＣＩＩ＋ＣＤ１１ｃ＋ＬＰＭＣの数が増加するのに対して、ＤＳＳ＋ｐｒｅＴＤＣＡ群とＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群においてはどちらもそれらの数が減少することが確認された（図７のＡ）。また、ＤＳＳ＋ＤＰＢＳ群の結腸組織においてはＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－αが増加するのに対して、ＤＳＳ＋ｐｒｅＴＤＣＡ群とＤＳＳ＋ＴＤＣＡ群においてはどちらも減少することが確認された（図７のＢ）。
実験例５－１及び実験例５－２の結果から、ＴＤＣＡは炎症性腸疾患の治療のみならず、炎症性腸疾患の発症を予防できることが確認された。
＜実験例６＞炎症性腸疾患誘導ＴＧＲ５－／－マウスモデルにおけるＴＤＣＡ投与による臨床的症状の変化の確認
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療または予防機序を調べるために、ＴＧＲ５ノックアウト（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスモデルに炎症性腸疾患を誘導してＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
炎症性腸疾患におけるＴＤＣＡの治療または予防機序を調べるために、ＴＧＲ５ノックアウト（ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔ）マウスモデルに炎症性腸疾患を誘導してＴＤＣＡを投与し、その後臨床的症状を分析した。
具体的には、ＴＧＲ５ノックアウト（ＴＧＲ５－／－）雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスとしてＣ５７ＢＬ／６－Ｇｐｂａｒ１ｔｍ１（ＫＯＭＰ）Ｖｌｃｇマウス（ＴＧＲ５ ＫＯ、ＫＯＭＰ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ、Ｔｈｅ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｏｕｓｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｄａｖｉｓ、ＣＡ）を用いた。また、実施例１の方法と同様に前記ＴＧＲ５－／－雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＴＧＲ５正常（ＷＴ）雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに実験０日目から２％ＤＳＳ溶液またはＤＰＢＳを飲料水と共に１０日間給与した。さらに、ＤＰＢＳまたは５ｍｇ／ｋｇのＴＤＣＡを経口胃管栄養法により実験１日目から１日１回、１１日間投与し、体重及びＤＡＩを毎日測定した。対照群として飲料水を自由に給与したマウスを用いた。
その結果、図８に示すように、体重の変化において、ＤＳＳ及びＴＤＣＡを投与したＴＧＲ５－／－群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＴＧＲ５－／－）群）の体重はＤＳＳ投与５～６日後に有意に減少し、１０日目には初期体重の約２７％が消失することが確認された。それに対して、ＤＳＳ及びＴＤＣＡを投与したＴＧＲ５正常群（ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＷＴ）群）は他の群の２～３日後に体重が減少し始め、１０日目には初期体重の約５％が消失することが確認された。また、ＤＳＳ投与を中断すると、マウス体重が徐々に回復することが確認された（図８のＡ）。
ＤＡＩの変化において、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＴＧＲ５－／－）群でＤＡＩが高く、炎症が悪化していることが確認された。それに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＷＴ）群のＤＡＩは他の群より低く、症状が緩和されることが確認された（図８のＢ）。
マウスの生存率において、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＴＧＲ５－／－）群の生存率は６０％であるのに対して、ＤＳＳ＋ＴＤＣＡ（ＷＴ）群の生存率は１００％を示すことが確認された（図８のＣ）。
これらの結果から、ＴＤＣＡがＴＧＲ５を介して炎症性腸疾患により誘発される体重減少、下痢、血便などの臨床的症状を緩和することが確認された。
以下、本発明による各製剤の製造例を挙げる。これらの製造例は本発明の実施における理解を助けるためのものにすぎず、本発明による剤形の製造方法がこれらの製造例に限定されるものではない。
＜製造例１＞薬剤の製造
＜１－１＞散剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
前記成分を粉末化して混合し、その後気密包に充填して散剤を製造する。
＜１－１＞散剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
前記成分を粉末化して混合し、その後気密包に充填して散剤を製造する。
＜１－２＞錠剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
デンプン １００ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
通常の錠剤製造方法で前記成分を混合し、その後打錠して錠剤を製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
デンプン １００ｍｇ
スクロース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
通常の錠剤製造方法で前記成分を混合し、その後打錠して錠剤を製造する。
＜１－３＞カプセル剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
通常のカプセル剤製造方法で前記成分を混合し、その後ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
通常のカプセル剤製造方法で前記成分を混合し、その後ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
＜１－４＞顆粒剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
大豆抽出物 ５０ｍｇ
グルコース ２００ｍｇ
デンプン ５００ｍｇ
前記成分を混合し、その後３０％エタノール１００ｍＬを添加して６０で乾燥させて顆粒を形成し、次いで分包に充填して顆粒剤を製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
大豆抽出物 ５０ｍｇ
グルコース ２００ｍｇ
デンプン ５００ｍｇ
前記成分を混合し、その後３０％エタノール１００ｍＬを添加して６０で乾燥させて顆粒を形成し、次いで分包に充填して顆粒剤を製造する。
＜１－５＞丸剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
ラクトース １，５００ｍｇ
グリセリン １，５００ｍｇ
デンプン ９８０ｍｇ
前記成分を混合し、その後通常の丸剤製造方法で１剤４ｇとなるように製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
ラクトース １，５００ｍｇ
グリセリン １，５００ｍｇ
デンプン ９８０ｍｇ
前記成分を混合し、その後通常の丸剤製造方法で１剤４ｇとなるように製造する。
＜１－６＞注射剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２，８７０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４１２Ｈ２Ｏ ３０ｍｇ
通常の注射剤製造方法で１アンプル当たり２ｍＬとなるように前記成分を混合して製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２，８７０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４１２Ｈ２Ｏ ３０ｍｇ
通常の注射剤製造方法で１アンプル当たり２ｍＬとなるように前記成分を混合して製造する。
＜１－７＞液剤の製造
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
異性化糖 １０，０００ｍｇ
マンニトール ５，０００ｍｇ
精製水 適量
通常の液剤製造方法で精製水に前記成分を溶解し、適宜香りを加えて瓶に充填し、滅菌して製造する。
タウロデオキシコール酸 １０ｍｇ
異性化糖 １０，０００ｍｇ
マンニトール ５，０００ｍｇ
精製水 適量
通常の液剤製造方法で精製水に前記成分を溶解し、適宜香りを加えて瓶に充填し、滅菌して製造する。
＜製造例２＞食品の製造
＜２－１＞小麦粉食品の製造
本発明のタウロデオキシコール酸０．５～５．０重量部を小麦粉に添加し、その混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造した。
＜２－１＞小麦粉食品の製造
本発明のタウロデオキシコール酸０．５～５．０重量部を小麦粉に添加し、その混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造した。
＜２－２＞スープ及び肉汁（ｇｒａｖｉｅｓ）の製造
本発明のタウロデオキシコール酸０．１～５．０重量部をスープ及び肉汁に添加して健康増進用肉加工製品、麺類のスープ及び肉汁を製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸０．１～５．０重量部をスープ及び肉汁に添加して健康増進用肉加工製品、麺類のスープ及び肉汁を製造した。
＜２－３＞グラウンドビーフ（ｇｒｏｕｎｄ ｂｅｅｆ）の製造
本発明のタウロデオキシコール酸１０重量部をグラウンドビーフに添加して健康増進用グラウンドビーフを製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸１０重量部をグラウンドビーフに添加して健康増進用グラウンドビーフを製造した。
＜２－４＞乳製品（ｄａｉｒｙｐｒｏｄｕｃｔｓ）の製造
本発明のタウロデオキシコール酸５～１０重量部を牛乳に添加し、前記牛乳を用いてバター、アイスクリームなどの様々な乳製品を製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸５～１０重量部を牛乳に添加し、前記牛乳を用いてバター、アイスクリームなどの様々な乳製品を製造した。
＜２－５＞禅食の製造
玄米、麦、もち米、ハトムギを公知の方法でα化して乾燥させたものを焙煎し、その後粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
玄米、麦、もち米、ハトムギを公知の方法でα化して乾燥させたものを焙煎し、その後粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
黒豆、黒ゴマ、エゴマも公知の方法で蒸して乾燥させたものを焙煎し、その後粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸を真空濃縮機で減圧濃縮し、噴霧、熱風乾燥機で乾燥させ、その乾燥物を粉砕機で粒度６０メッシュに粉砕して乾燥粉末を得た。
前述したように製造した穀物類、種実類、及び本発明のタウロデオキシコール酸を次の割合で配合して製造した。
穀物類（玄米３０重量部、ハトムギ１５重量部、麦２０重量部）
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ゴマ７重量部）
本発明のタウロデオキシコール酸（３重量部）
霊芝（０．５重量部）
ジオウ（０．５重量部）
穀物類（玄米３０重量部、ハトムギ１５重量部、麦２０重量部）
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ゴマ７重量部）
本発明のタウロデオキシコール酸（３重量部）
霊芝（０．５重量部）
ジオウ（０．５重量部）
＜製造例３＞飲料の製造
＜３－１＞健康飲料の製造
高果糖コーンシロップ（０．５％）、オリゴ糖（２％）、砂糖（２％）、食塩（０．５％）、水（７５％）などの副材料と本発明のタウロデオキシコール酸５ｇを均質に配合して瞬間殺菌し、その後それをガラス瓶、ペットボトルなどの小分け包装容器に包装して製造した。
＜３－１＞健康飲料の製造
高果糖コーンシロップ（０．５％）、オリゴ糖（２％）、砂糖（２％）、食塩（０．５％）、水（７５％）などの副材料と本発明のタウロデオキシコール酸５ｇを均質に配合して瞬間殺菌し、その後それをガラス瓶、ペットボトルなどの小分け包装容器に包装して製造した。
＜３－２＞野菜ジュースの製造
本発明のタウロデオキシコール酸５ｇをトマトまたはニンジンジュース１，０００ｍｌに加えて野菜ジュースを製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸５ｇをトマトまたはニンジンジュース１，０００ｍｌに加えて野菜ジュースを製造した。
＜３－３＞フルーツジュースの製造
本発明のタウロデオキシコール酸１ｇをリンゴまたはブドウジュース１，０００ｍｌに加えてフルーツジュースを製造した。
本発明のタウロデオキシコール酸１ｇをリンゴまたはブドウジュース１，０００ｍｌに加えてフルーツジュースを製造した。
本発明において、タウロデオキシコール酸の塩を用いると、炎症性腸疾患により誘発される臨床的症状及び組織病理学的症状が緩和され、腸内の炎症細胞の増加及び全炎症性サイトカインの産生が抑制されることが確認されたので、タウロデオキシコール酸及びその薬学的に許容される塩を炎症性腸疾患の予防または治療用組成物の有効成分として用いることができる。
Claims (9)
- タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物であって、
前記薬学的組成物は投与されることを特徴とする、炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。 - 前記タウロデオキシコール酸は、下記一般式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記塩はナトリウム塩であることを特徴とする、請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、全炎症性サイトカインの産生を抑制することを特徴とする、請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記全炎症性サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－１β及びＴＮＦ－αからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項４に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記タウロデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩は、腸内で炎症細胞の数を減少させることを特徴とする、請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、不確定大腸炎、出血性直腸潰瘍及び回腸嚢炎から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- タウロデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または改善用健康食品。
- 前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、不確定大腸炎、出血性直腸潰瘍及び回腸嚢炎から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の炎症性腸疾患の予防または改善用健康食品。
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