CN114432462A - 一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的代谢物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的代谢物及制剂，代谢物包括牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、脱氧胆酸和熊脱氧胆酸中的一种或多种。本发明通过健康人群样本的数据分析及动物实验对所述代谢物进行了验证。本发明所述代谢物与体重/身体质量指数及空腹血糖呈显著相关性；且在不同疾病小鼠模型中，牛磺脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸具有降低体重和血糖的疗效，作用机制之一是抑制机体肠道的能量吸收过程。因此，可将本发明所述代谢物或组合物作为肥胖和/或糖尿病的预测因子和潜在治疗药物。

Description

一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的代谢物及其制剂
技术领域
本发明涉及医药、生物技术领域，尤其涉及一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的代谢物及其制剂。
背景技术
肥胖是不良饮食习惯和久坐的生活方式有关的主要代谢并发症，传统上被定义为身体脂肪过多而对健康造成威胁，身体质量指数(body mass index,BMI)通常是用来评价肥胖的一个重要临床指标。肥胖患病率的增加已成为一个世界性问题，根据世界卫生组织(world health organization,WHO)的最新报告，自1975年以来，全球肥胖人数增加了近两倍，超重人群占成年人口的39％，其人数达到19亿以上，其中肥胖人数超过13％，达6.5亿人。根据最新的数据统计，中国2015-2019年全国超重患病率分别为6岁以下学龄前儿童6.8％、6-17岁学龄儿童和青少年11.1％、成人34.3％，而肥胖患病率则分别为6岁以下儿童3.6％、6-17岁儿童和青少年7.9％、成人16.4％。预计到2030年，中国成人、6-17岁儿童和青少年以及6岁以下儿童超重肥胖率将分别上升至65.3％、31.8％和15.6％。中国已成为世界上超重和肥胖人数最多的国家之一，肥胖也已成为一项重大公共卫生问题。
肥胖源于能量摄入和能量消耗之间的不平衡，这种不平衡会促进脂肪组织扩张，内脏脂肪较高的患者发生严重并发症的风险随之升高。目前对于肥胖病因及其治疗并未发展出成功的、大规模的临床研究，传统的治疗方案包括饮食干预和运动干预，但其治疗效果依赖于患者的依从性，具有耗时长、见效慢、疗效不确定等缺点；此外，临床上也通过药物进行肥胖的治疗，但这些药物疗效有限且存在不良反应多、价格昂贵、致畸等缺点，不能安全有效地治疗肥胖，因此亟待开发安全高效的治疗药物和治疗方法。
在超重或肥胖的状态下，通常会出现高血糖和高血脂症，肥胖也被视作2型糖尿病的风险因素。治疗肥胖的获益不仅局限于体重的正常化，也能最大限度地减少诸如糖尿病在内的疾病的风险因素。作为肥胖的一种严重并发症，肥胖患者往往同时患有糖尿病。目前，糖尿病可通过口服药物进行治疗，其中多数药物的服用时间要求严格，无法长期稳定地控制血糖变化；此外，现有降糖药物还会导致体重增加等诸多不良反应，患者在获得降血糖益处的同时，机体也遭受着药物副作用的影响。
胆汁酸是胆汁的主要组成成分，在动物脂肪代谢和葡萄糖新陈代谢中起着重要作用，可划分为两类：结合型胆汁酸和游离型胆汁酸。结合型胆汁酸是肝细胞合成的游离型胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合而形成的产物。人体中主要的结合型胆汁酸包括：牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸等。结合型胆汁酸经胆盐水解酶(bile salt hydrolase,bsh)作用后转化为游离型胆汁酸，经胆盐水解酶解偶联的游离型胆汁酸由于溶解性下降、不易被肠腔吸收，大部分随粪便排出体外，少量经肠道的重吸收作用返回体内。因此，血液中结合胆汁酸含量和粪便中非结合胆汁酸含量可能成为评价人体健康状态的一项重要指标。
胆汁酸的体内合成需要胆汁酸诱导的操纵子(bile acid inducible operon,bai)基因的参与，研究者于2020年6月利用bai系列基因实现了脱氧胆酸的体外合成，丰富了胆汁酸的生产途径。这意味着牛磺脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸等也能通过体外合成途径进行生产，即本发明所述天然代谢物及组合物既可从动物胆汁/胆粉分离、提取，也可在体外经人工合成获得。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明提供了一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的组合物、评价方法及其制剂，旨在公开一种预测和评估肥胖和/或糖尿病的新的诊断指标以及治疗肥胖和/或糖尿病的新药物。
为了达到上述目的，本发明采取了以下技术方案：
本发明的第一个方面公开了一种预测肥胖和/或糖尿病的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物包括牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、脱氧胆酸(DCA)和熊脱氧胆酸(UDCA)中的一种或多种。
优选地，所述天然代谢物选自牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸中的一种或多种。
优选地，所述天然代谢物选自脱氧胆酸和/或熊脱氧胆酸。
本发明的第二个方面公开了一种采用上述的天然代谢物预测肥胖和/或糖尿病的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其它哺乳类动物或啮齿类动物体内的含量，并与健康状态下的所述含量对比。
优选地，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物全血、血清或血浆中的含量。
优选地，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物粪便中的含量。
优选地，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物尿液中的含量。
优选地，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物唾液中的含量。
本发明的第三个方面公开了一种治疗肥胖和/或糖尿病的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物包括牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸中的一种或多种。
优选地，所述的天然代谢物以动物胆汁或胆粉提炼而成或在体外经人工合成。
优选地，所述天然代谢物以鸡、鸭、猪、牛或羊等动物的胆汁或胆粉作为原料经化学方法提炼合成。
本发明的第四个方面公开了一种采用第三个方面所述的天然代谢物治疗肥胖和/或糖尿病的制剂，其特征在于，剂型为胶囊、片剂、液体或颗粒剂口服制剂中的一种。
优选地，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
应当理解，所述天然代谢物的衍生物也可以预测或治疗肥胖和/或糖尿病，例如由脱氧胆酸或熊脱氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的脱氧胆酸或熊脱氧胆酸衍生物；
天然代谢物或其衍生物与金属阳离子结合形成的胆汁酸盐也具有等效的用途；金属阳离子可以为钠离子或钾离子。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供了一种治疗肥胖和/或糖尿病的天然代谢物组合，包括牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、脱氧胆酸和熊脱氧胆酸。该组合物的作用机制之一是通过抑制机体肠道对能量的吸收过程，从而达到降低体重和血糖的效果，可以作为治疗肥胖和/或糖尿病的新的候选药物；同时，该组合物可以作为肥胖和/或糖尿病的新的预测因子和诊断指标，对人体该组合物含量进行检测，有助于肥胖和/或糖尿病的早期诊断和辅助筛查。
本发明提供了一种具有预测和治疗肥胖和/或糖尿病作用的天然代谢物组合，该组合物具有效果佳、易获得、价格便宜、无明显毒副作用的优点，能够在不限制服用时间、不限制饮食饮水的前提下降低体重，同时帮助降低血糖，避免了一些治疗肥胖和糖尿病药物的毒副作用，可作为预测和治疗肥胖和糖尿病的新的诊断指标和潜在药物。
附图说明
图1：本发明人群血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)与身体质量指数(BMI)呈显著负相关示意图。
图2：本发明人群血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)与身体质量指数(BMI)呈显著负相关示意图。
图3：本发明人群血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)与身体质量指数(BMI)呈显著负相关示意图。
图4：本发明人群粪便脱氧胆酸(DCA)与身体质量指数(BMI)呈显著正相关示意图。
图5：本发明人群血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)与空腹血糖呈显著负相关示意图。
图6：本发明小鼠血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和体重呈显著负相关示意图。
图7：本发明小鼠粪便脱氧胆酸(DCA)、粪便熊脱氧胆酸(UDCA)和体重呈显著正相关示意图。
图8：本发明小鼠血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和空腹血糖值呈显著负相关示意图。
图9：本发明小鼠粪便脱氧胆酸(DCA)、粪便熊脱氧胆酸(UDCA)和空腹血糖值呈显著正相关示意图。
图10：本发明4种结合型胆汁酸(0.5％w/w)[包括：牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)]和4种非结合型胆汁酸(0.5％w/w)[包括：胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)]干预2周后，小鼠体重示意图。
图11：本发明4种结合型胆汁酸(0.5％w/w)[包括：牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)]和4种非结合型胆汁酸(0.5％w/w)[包括：胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)]干预2周后，小鼠空腹血糖示意图。
图12：本发明TDCA(0.5％w/w)干预小鼠能量消耗、摄食摄水量和粪便热量示意图。
图13：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预高脂饮食诱导的肥胖小鼠2周后体重示意图。
图14：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预ob/ob小鼠2周后体重示意图。
图15：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预db/db小鼠3周后体重示意图。
图16：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预高脂饮食诱导的肥胖小鼠2周后空腹血糖和糖耐量示意图。
图17：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预ob/ob小鼠2周后空腹血糖和糖耐量示意图。
图18：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预db/db小鼠3周，每周空腹血糖和3周后糖耐量示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详细说明，以进一步明晰本发明的目的、技术方案及效果。此处所描述的具体实施例和附图仅用于解释本发明，但不用于限制本发明的范围。
定义与解释：
牛磺脱氧胆酸：即Taurodeoxycholic acid，缩写为TDCA，又称N-(3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-taurine及sodium taurodeoxylate。
牛磺熊脱氧胆酸：即Tauroursodeoxycholic acid，缩写为TUDCA，又称3α,7β-dihydroxy-5β-cholanoyltaurine及ursodeoxycholyltaurine。
甘氨脱氧胆酸：即Glycodeoxycholicacid，缩写为GDCA，又称N-(3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-glycine及deoxycholylglycine。
甘氨熊脱氧胆酸：即Glycoursodeoxycholic acid，缩写为GUDCA，又称3α,7β-dihydroxy-5β-cholanoylglycine及isoursodeoxycholic acid。
脱氧胆酸：即Deoxycholic acid，缩写为DCA，又称3α,12α-dihydroxy-5β-cholanic acid。
熊脱氧胆酸：即Ursodeoxycholic acid，缩写为UDCA，又称3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid。
本发明提供了一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的天然代谢物组合，包括牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、脱氧胆酸(DCA)和熊脱氧胆酸(UDCA)。
具体的，本发明所述天然代谢物或组合物可以是牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、脱氧胆酸(DCA)和熊脱氧胆酸(UDCA)的至少一种。所述胆汁酸组合物可以从动物胆汁或胆粉中提炼，或利用体外方法进行人工合成。
在一些实施例中，所述胆汁酸是由脱氧胆酸或熊脱氧胆酸与除了甘氨酸、牛磺酸以外的氨基酸形成的甾体酰胺类的脱氧胆酸或熊脱氧胆酸衍生物。
在一些实施例中，所述组合物是由胆汁酸或其衍生物与金属阳离子结合形成的胆汁酸盐，金属阳离子可以为钠离子或钾离子。一种组合物预测及治疗肥胖和/或糖尿病的评价方法，测定所述组合物在人或其它哺乳类动物及啮齿类动物体内的含量，通过对比健康状态下的含量，可对肥胖和/或糖尿病进行预测。
在一些实施例中，测定所述天然代谢物组合在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物全血、血浆或血清中的含量。
在一些实施例中，测定所述天然代谢物组合在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物粪便中的含量。
在一些实施例中，测定所述天然代谢物组合在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物尿液中的含量。
在一些实施例中，测定所述天然代谢物组合在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物唾液中的含量。
需要说明的是，本发明实验例中没有过多对尿液和唾液这些体液做过多说明，本发明实施例中更偏向于对全血、血浆、血清及粪便中所述组合物含量做出解释说明。
一种预测及治疗肥胖和/或糖尿病的组合物制剂，为胶囊、片剂、液体以及颗粒剂口服制剂及注射液。
在一些实施例中，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
下面通过具体实施例进行说明，实验方法如下：
实施例1体重或身体质量指数(BMI)、空腹血糖与血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、血液甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)含量呈显著负相关，与粪便脱氧胆酸(DCA)、粪便熊脱氧胆酸(UDCA)呈显著正相关
实施例1.1
对年龄为20至60岁的403例健康人群样本(其中包括167名男性和236名女性)血液胆汁酸进行分析，结果如图1所示，在健康人群中，血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)含量与身体质量指数(BMI)呈显著负相关，且在校正年龄、性别、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)后相关性依然显著。结果表明，可将血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)作为肥胖的新的预测因子和诊断指标。
对年龄为20至60岁的402例健康人群样本(其中包括167名男性和235名女性)血液胆汁酸进行分析，结果如图2所示，在健康人群中，血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)含量与身体质量指数(BMI)呈显著负相关。结果表明，可将血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)作为肥胖的新的预测因子和诊断指标。
对年龄为20至60岁的403例健康人群样本(其中包括167名男性和236名女性)血液胆汁酸进行分析，结果如图3所示，在健康人群中，血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)含量与身体质量指数(BMI)呈显著负相关，且在校正年龄、性别、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)后相关性依然显著。结果表明，可将血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)作为肥胖的新的预测因子和诊断指标。
实施例1.2
对年龄为20至60岁的379例健康人群样本(其中包括169名男性和210名女性)粪便胆汁酸进行分析，结果如图4所示，在健康人群中，粪便中脱氧胆酸(DCA)的含量与身体质量指数(BMI)呈显著正相关，且在校正年龄、性别、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)后相关性依然显著。结果表明，可将粪便脱氧胆酸(DCA)作为肥胖的新的预测因子和诊断指标。
实施例1.3
对年龄为20至60岁的327例健康人群样本(其中包括133名男性和194名女性)血液胆汁酸进行分析，结果如图5所示，在健康人群中，血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)含量与空腹血糖呈显著负相关。结果表明，可将血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)作为糖尿病或糖尿病前期的新的预测因子和诊断指标。
实施例1.4
对年龄为20至60岁的404例健康人群样本(其中包括168名男性和236名女性)血液胆汁酸和379例健康人群样本(其中包括169名男性和210名女性)粪便胆汁酸进行分析汇总，获得健康人群样本中胆汁酸浓度和占比信息。表1展示了健康人群血液中牛磺脱氧胆酸(TDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和粪便中脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)的浓度和对应总的结合或游离胆汁酸的占比情况。
实施例1.5
对6例雄性C57BL/6野生型小鼠样本血液和粪便胆汁酸进行分析汇总，获得健康小鼠样本中胆汁酸浓度和占比信息。表2展示了健康小鼠血液中牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和粪便中脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)的浓度和对应总的结合或游离胆汁酸的占比情况。对比表1和表2信息可见，健康小鼠血液中牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和粪便中脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)的占比与健康人群样本中相应的牛磺酸和甘氨酸结合胆汁酸占比接近，表明C57BL/6小鼠与人体的上述胆汁酸存在跨物种的进化保守性，因此可将C57BL/6小鼠作为研究上述几种胆汁酸在人体中的作用及其作用机制的优越模型。
表1：本发明人群血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、血液甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、粪便脱氧胆酸(DCA)和粪便熊脱氧胆酸(UDCA)的浓度和对应总结合或游离胆汁酸占比统计表。
人群样本中胆汁酸浓度和占比统计表
Figure BDA0003520410300000081
浓度和百分比表示为中位数(四分位数)；
1：血液样品中胆汁酸浓度的单位为：微摩/升；粪便样品中为：纳摩/克；
2：胆汁酸占对应总结合或游离型胆汁酸的比例。
表2：本发明小鼠血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、粪便脱氧胆酸(DCA)和粪便熊脱氧胆酸(UDCA)的浓度和对应总结合或游离胆汁酸占比统计表。
小鼠样本中胆汁酸浓度和占比统计表
Figure BDA0003520410300000091
浓度和百分比表示为中位数(四分位数)；
1：血液样品中胆汁酸浓度的单位为：微摩/升；粪便样品中为：纳摩/克；
2：胆汁酸占对应总结合或游离型胆汁酸的比例。
实施例1.6
对15例不同体重的雄性C57BL/6野生型小鼠样本血液胆汁酸和粪便胆汁酸与体重进行相关性分析，结果如图6所示，健康小鼠血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)(a)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)(b)与体重呈显著负相关；结果如图7所示，健康小鼠粪便脱氧胆酸(DCA)(a)和熊脱氧胆酸(UDCA)(b)与体重呈显著正相关。
实施例1.7
对15例不同体重的雄性C57BL/6野生型小鼠样本血液胆汁酸和粪便胆汁酸与空腹血糖进行相关性分析，结果如图8所示，健康小鼠血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)(a)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)(b)与空腹血糖呈显著负相关；结果如图9所示，健康小鼠粪便脱氧胆酸(DCA)(a)和熊脱氧胆酸(UDCA)(b)与空腹血糖呈显著正相关。
综合上述结果，说明血液牛磺脱氧胆酸(TDCA)、血液甘氨脱氧胆酸(GDCA)、血液牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、血液甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和粪便脱氧胆酸(DCA)、粪便熊脱氧胆酸(UDCA)可作为肥胖和/或糖尿病的新的预测因子和诊断指标。
实施例2牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)具有显著降低体重和血糖的作用，且效果优于其他胆汁酸
实施例2.1
结合实施例1中的分析及实验结果，将健康雄性C57BL/6野生型小鼠随机分为对照组(Control)和实验组，对照组小鼠饲喂不添加胆汁酸的无菌水和标准发育饲料，实验组小鼠分别饲喂含有0.5％w/w浓度的4种结合型胆汁酸的无菌水或饲料，即：牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)。实验期间，除饮水或饮食(实验变量选其一)外，其他处理均保持一致，不限制小鼠饮食饮水，并每天监测小鼠体重变化。干预两周后，实验结果如图10(a)所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预使小鼠体重显著下降，而另外两种结合型胆汁酸并未引起小鼠体重的显著变化。
实施例2.2
将健康雄性C57BL/6野生型小鼠随机分为对照组(Control)和实验组，对照组小鼠饲喂不添加胆汁酸的无菌水和标准发育饲料，实验组小鼠分别饲喂含有0.5％w/w浓度的4种游离型胆汁酸的无菌水或饲料，即：胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)。实验期间，除饮水或饮食(实验变量选其一)外，其他处理均保持一致，不限制小鼠饮食饮水，并每天监测小鼠体重变化。干预两周后，实验结果如图10(b)所示，4种游离型胆汁酸干预均未引起小鼠体重的显著变化。
由于人体中含有两种结合型脱氧胆酸和熊脱氧胆酸，即：牛磺酸结合型和甘氨酸结合型，而小鼠中以牛磺酸结合型脱氧胆酸和熊脱氧胆酸为主。因此，结合实施例1和上述实验结果，可将牛磺脱氧胆酸(TDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)作为治疗肥胖的新的潜在治疗药物。
实施例2.3
对实施例2.1及实施例2.2中接受胆汁酸干预两周的小鼠进行禁食，尾静脉采血测定空腹血糖，以评价胆汁酸处理对小鼠血糖的影响。实验结果如图11所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预使小鼠空腹血糖显著降低；而牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)以及4种游离型胆汁酸干预均未引起小鼠空腹血糖的显著变化。
因此，结合实施例和上述实验结果，可将牛磺脱氧胆酸(TDCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)和甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)作为治疗糖尿病的新的潜在治疗药物。
实施例3牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预通过抑制机体对能量的吸收过程起到降低体重和血糖的作用
进一步地，为了探究上述结合型胆汁酸引起体重和血糖降低的机制，我们对健康小鼠(CD)和牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预小鼠进行了代谢流的检测，即能量摄入、能量吸收和能量消耗过程。结果如图12所示，小鼠代谢笼实验结果(a)表明，是否进行牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预并不引起小鼠能量消耗的变化；且对实验期间小鼠的正常摄食摄水量进行统计(b)发现，是否进行牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预也不影响小鼠的能量摄入；但粪便量热仪(c)结果显示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预组小鼠粪便热量显著高于对照组小鼠，说明牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预引起了小鼠肠道能量吸收的减少。综上，在不引起能量摄入及能量消耗变化的情况下，牛磺脱氧胆酸(TDCA)干预通过抑制健康小鼠肠道对能量的吸收过程，从而达到降低体重和血糖的效果。
实施例4牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起饮食诱导肥胖(DIO)模型小鼠体重降低
将饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠随机分为对照组和实验组，对照组小鼠饲喂不添加胆汁酸的无菌水和高脂饲料(HFD)，实验组小鼠饲喂含有0.5％w/w浓度的牛磺脱氧胆酸(TDCA)或牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)的无菌水或高脂饲料，实验期间，除饮水或饮食(实验变量选其一)外，其他处理均保持一致，不限制小鼠饮食饮水，并每天监测小鼠体重变化。干预两周后，实验结果如图13所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预均显著降低了DIO小鼠的体重。
实施例5牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起肥胖并发糖尿病(ob/ob)模型小鼠体重降低
ob/ob小鼠是瘦素缺陷型小鼠，作为肥胖小鼠模型及糖尿病小鼠模型而应用。将ob/ob小鼠随机分为对照组和实验组，对照组小鼠饲喂不添加胆汁酸的无菌水和标准发育饲料(CD)，实验组小鼠分别饲喂含有0.5％w/w浓度的牛磺脱氧胆酸(TDCA)或牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)的无菌水或饲料。实验期间，除饮水或饮食(实验变量选其一)外，其他处理均保持一致，不限制小鼠饮食饮水，并每天监测小鼠体重变化。干预两周后，实验结果如图14所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预均显著降低了ob/ob小鼠的体重。
实施例6牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起糖尿病(db/db)模型小鼠体重降低
db/db模型小鼠因瘦素受体基因点突变而导致瘦素信号传导通路受损，从而使小鼠出现糖尿病和肥胖表型。将db/db小鼠随机分为对照组和实验组，对照组小鼠饲喂不添加胆汁酸的无菌水和标准发育饲料(CD)，实验组小鼠分别饲喂含有0.5％w/w浓度的牛磺脱氧胆酸(TDCA)或牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)的无菌水或饲料。实验期间，除饮水或饮食(实验变量选其一)外，其他处理均保持一致，不限制小鼠饮食饮水，并每天监测小鼠体重变化。干预三周后，实验结果如图15所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预均显著降低了db/db小鼠的体重。
实施例7牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起饮食诱导肥胖(DIO)模型小鼠空腹血糖和糖耐量的降低
对实施例4中接受牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预两周的DIO小鼠进行禁食，尾静脉采血测定空腹血糖，并进行葡萄糖耐量实验(GTT)，以评价两种胆汁酸处理对小鼠空腹血糖和糖耐量的影响。实验结果如图16所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预使DIO小鼠空腹血糖(a)和糖耐量(b)显著降低。
实施例8牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起肥胖并发糖尿病(ob/ob)模型小鼠空腹血糖和糖耐量的降低
对实施例5中接受牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预两周的ob/ob小鼠进行禁食，尾静脉采血测定空腹血糖，并进行葡萄糖耐量实验(GTT)，以评价两种胆汁酸处理对小鼠空腹血糖和糖耐量的影响。实验结果如图17所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预使ob/ob小鼠空腹血糖(a)和糖耐量(b)显著降低。
实施例9牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预引起糖尿病(db/db)模型小鼠空腹血糖和糖耐量的降低
每周对实施例6中接受牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预的db/db小鼠进行短暂禁食，尾静脉采血测定空腹血糖变化，并于干预三周时进行葡萄糖耐量实验(GTT)，以评价两种胆汁酸处理对小鼠空腹血糖变化和糖耐量的影响。实验结果如图18所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预使db/db小鼠空腹血糖(a)和糖耐量(b)显著降低。
实施例10牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)对不同疾病模型小鼠摄食摄水量的影响
每天监测实施例4至9中小鼠实验期间的摄食摄水情况，以评价牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)的处理对于小鼠摄食摄水量的影响。实验结果如表3所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预对饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠摄食摄水无显著影响；显著降低了两种糖尿病模型(ob/ob、db/db)小鼠的摄食摄水量，并且同时观察到干预组小鼠排尿量的减少，说明牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预能够明显改善糖尿病小鼠“多饮多食多尿”的症状。
表3：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预的正常饮食小鼠、高脂饮食小鼠、ob/ob小鼠和db/db小鼠摄食量和摄水量统计表。
不同小鼠模型摄食量和摄水量统计表
Figure BDA0003520410300000131
数值表示为平均值±标准误；
＊＊t检验p＜0.01；＊＊＊p＜0.001(与对照相比)；
摄食量单位为：克/只/天；
2：摄水量单位为：毫升/只/天。
实施例11牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)对不同疾病模型小鼠脏器系数的影响
监测实施例4至9中小鼠主要脏器系数的变化，以评估牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预对小鼠主要脏器的影响，对其降低内脏脂肪的效果和毒副作用进行初步评价。结果如表4所示，牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预能够显著降低小鼠的腹股沟白色脂肪组织(iWAT)和附睾白色脂肪组织(eWAT)系数，显著降低小鼠的肝脏系数，对脾脏和肾脏系数及结肠长度无明显影响。说明牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)干预能够显著降低不同疾病模型小鼠的内脏脂肪含量，对主要代谢脏器无明显影响。
表4：本发明TDCA(0.5％w/w)和TUDCA(0.5％w/w)干预的正常饮食小鼠、高脂饮食小鼠、ob/ob小鼠和db/db小鼠主要脏器系数统计表。
不同小鼠模型主要脏器系数统计表
Figure BDA0003520410300000141
数值表示为平均值±标准验；
＊t检验p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001(与对照相比)；
1：iWAT：腹股沟白色脂肪组织；
2：eWAT：附睾白色脂肪组织。
综上所述，本发明提供了一种治疗肥胖和/或糖尿病的天然代谢物组合、测定方法及其制剂，可以作为治疗肥胖和/或糖尿病的新的候选药物。该组合物的作用机制之一是通过抑制机体肠道对能量的吸收过程，从而达到降低体重和血糖的效果；同时，该组合物可以作为肥胖和/或糖尿病的新的预测因子和诊断指标，对人体该组合物含量进行检测，有助于肥胖和/或糖尿病的早期诊断和辅助筛查。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种预测肥胖和/或糖尿病的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物包括牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、脱氧胆酸和熊脱氧胆酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物选自牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物选自脱氧胆酸和/或熊脱氧胆酸。
4.一种采用权利要求1-3任一项所述的天然代谢物预测肥胖和/或糖尿病的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其它哺乳类动物或啮齿类动物体内的含量，并与健康状态下的所述含量对比。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物全血、血清或血浆中的含量。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物粪便中的含量。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物尿液中的含量。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，测定所述天然代谢物在人或其他哺乳类动物及啮齿类动物唾液中的含量。
9.一种治疗肥胖和/或糖尿病的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物包括牛磺脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸中的一种或多种。
10.根据权利要求1-3或9所述的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物以动物胆汁/胆粉提炼而成或在体外经人工合成；
11.根据权利要求10所述的天然代谢物，其特征在于，所述天然代谢物以鸡、鸭、猪、牛或羊的胆汁/胆粉作为原料经化学方法合成。
12.一种采用权利要求9-11任一项所述的天然代谢物治疗肥胖和/或糖尿病的制剂，其特征在于，剂型为胶囊、片剂、液体或颗粒剂口服制剂中的一种。
13.根据权利要求12所述的制剂，其特征在于，所述口服制剂为肠溶制剂或肠溶缓释制剂。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109364084A (zh) * 2018-11-27 2019-02-22 深圳市绘云生物科技有限公司 一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂
CN110220987A (zh) * 2019-06-11 2019-09-10 上海市内分泌代谢病研究所 胆汁酸联合标志物在制备用于预测或诊断糖尿病的检测试剂或检测物的用途
CN110314167A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 胆汁酸作为制备治疗pcos药物的应用及药物制剂
CN110368393A (zh) * 2019-08-30 2019-10-25 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种胆汁酸在制备代谢性疾病药物中的应用
CN111665308A (zh) * 2020-07-21 2020-09-15 南京品生医疗科技有限公司 一种检测血清中15种胆汁酸的试剂盒及其应用
CN112326948A (zh) * 2020-11-09 2021-02-05 上海市内分泌代谢病研究所 用于预测糖尿病的生物标记物、试剂盒及其使用方法
CN112955149A (zh) * 2019-01-23 2021-06-11 沙裴隆有限公司 包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的组合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109364084A (zh) * 2018-11-27 2019-02-22 深圳市绘云生物科技有限公司 一种治疗血糖、血脂异常及神经退行性疾病的药物及其制剂
CN112955149A (zh) * 2019-01-23 2021-06-11 沙裴隆有限公司 包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的组合物
CN110220987A (zh) * 2019-06-11 2019-09-10 上海市内分泌代谢病研究所 胆汁酸联合标志物在制备用于预测或诊断糖尿病的检测试剂或检测物的用途
CN110314167A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 胆汁酸作为制备治疗pcos药物的应用及药物制剂
CN110368393A (zh) * 2019-08-30 2019-10-25 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种胆汁酸在制备代谢性疾病药物中的应用
CN111665308A (zh) * 2020-07-21 2020-09-15 南京品生医疗科技有限公司 一种检测血清中15种胆汁酸的试剂盒及其应用
CN112326948A (zh) * 2020-11-09 2021-02-05 上海市内分泌代谢病研究所 用于预测糖尿病的生物标记物、试剂盒及其使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UMUT ÖZCAN ET AL: "Chemical Chaperones Reduce ER Stress and Restore Glucose Homeostasis in a Mouse Model of Type 2 Diabetes" *
UMUT ÖZCAN ET AL: "Chemical Chaperones Reduce ER Stress and Restore Glucose Homeostasis in a Mouse Model of Type 2 Diabetes", 《SCIENCE》, vol. 313, pages 1 - 5 *

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