CN112955149A - 包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的组合物，具体地，经确认，利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解了炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，抑制了肠道中炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防或治疗炎症性肠病的组合物的有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及包含牛磺脱氧胆酸(taurodeoxycholic acid)或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的组合物，更具体地，涉及包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物或保健食品。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel disease)为引起未知原因的肠的慢性炎症的疾病，临床上可分为溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)及克罗恩氏病(Crohn'sdisease)。
溃疡性结肠炎是指连续形成大肠黏膜的溃烂(糜烂)或持续性炎症、影响结肠及直肠的黏膜上皮及黏膜固有层(lamina propria)的溃疡的疾病，溃疡性结肠炎的95％影响直肠，在更接近大肠的部分沿着圆周方向持续扩散。溃疡性结肠炎的症状包括腹痛、血便、黏液血便、腹泻，在严重的情况下，出现发热、体重减少、贫血等的全身症状。溃疡性结肠炎从十几岁向年轻人发展，在所有年龄段都发生，对男性及女性的影响相同。最近，随着世界范围内的发病率增加，其重要性也在增加。溃疡性结肠炎的发病率在西方国家最高，估计为每10万人中有30人。根据亚太克罗恩(Crohn)及结肠炎(Colitis)流行病学研究，在2012年，亚洲及中东的溃疡性结肠炎的平均发病率为每10万人中有6.3人，这表示亚洲及中东的溃疡性结肠炎的发病率急剧上升。在韩国的情况下，溃疡性结肠炎的发病率从1886年的每10万人中的0.22人增加至2005年之后的每10万人中的3.62人。这种溃疡性结肠炎为影响生活质量的慢性疾病，经济负担重，若治疗不当，则可导致死亡。
克罗恩氏病是指从口腔到肛门的消化道的任意部位不连续发生溃疡等病变的疾病，除了腹痛、腹泻、血便之外，在严重的情况下，还出现发热、体重减少、全身疲劳、贫血等的症状。
尚不清楚这种炎症性肠病的发生原因或发病机制，并且尚未建立根本性治疗法。由此，炎症性肠病治疗并未以根治为目标，而是延缓及缓解症状的发展，并使用尽可能长时间维持这种状态的药剂。作为这种用于大众疗法的药剂，主要使用氨基水杨酸制剂、肾上腺皮质类固醇剂、免疫抑制剂、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体等，但是报告有各种副作用。例如，经常用作氨基水杨酸制剂的柳氮磺吡啶具有恶心、呕吐、食欲不振、皮疹、头痛、肝损伤、白细胞减少、红细胞异常、蛋白尿、腹泻等的副作用。作为肾上腺皮质类固醇剂的泼尼松龙通过口服给药、灌肠、栓剂、静脉注射等使用，但是，具有胃溃疡或长期使用导致的大腿骨坏死等强烈副作用。并且，如肿瘤坏死因子-α单克隆抗体的生物学治疗剂具有帮助预测、预防及治疗患者的并发症、恢复营养不足、减少死亡率的优点，但是，具有高费用及在部分患者中出现的对于感染的易感性、副作用、弱应答的发生等的问题。因此，在治疗炎症性肠病的过程中，需要高效率及副作用少的新型治疗剂。
另外，胆汁酸(bile acid)是胆汁分泌过程中的重要生理分子，上述胆汁用于吸收脂质、有害代谢产物及肠道中的营养，在人肝的静脉周围肝细胞(perivenoushepatocytes)中产生。在人体中形成的初级胆汁酸为鹅去氧胆酸(chenodeoxycholicacid)和胆酸(cholic acid)。为了生成与如牛磺鹅胆酸盐(taurochenodeoxycholate)和甘鹅去氧胆酸(glycochenodeoxycholate)的共8种接合的胆汁酸，鹅去氧胆酸与牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)接合。并且，由于对于初级胆汁酸的肠道中微生物的影响，形成脱氧胆酸(deoxycholic acid)、石胆酸(lithocholic acid)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)等作为次级胆汁酸。胆酸被转化为脱氧胆酸，鹅去氧胆酸被转化为石胆酸或熊去氧胆酸。并且，脱氧胆酸与牛磺酸接合来形成牛磺脱氧胆酸。在饮食脂质的吸收和胆固醇稳态(homeostasis)及全身内分泌调节中，这种胆汁酸作为信号分子起到重要的作用，激活多种信号传递途径来调节免疫稳态、肠道循环、代谢等而周知，由此应用为治疗剂。例如，已证明作为次级胆汁酸的以非常少量存在的熊去氧胆酸的改善肝功能的药理学效果，由此被用作肝病治疗剂。
由此，本发明人为了研发在炎症性肠病中示出优秀的治疗效果且安全副作用少的新型治疗剂而努力的结果，确认了利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，并且抑制肠道中的炎症细胞增加及促炎性细胞因子的生成，证实了牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐可用作用于预防或治疗炎症性肠病的组合物的有效成分，从而完成了本发明。
现有技术文献
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发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于，提供包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防、治疗或改善炎症性肠病的组合物。
本发明的再一目的在于，提供包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤的炎症性肠病预防、改善或治疗方法。
本发明的另一目的在于，提供用作用于预防、改善或治疗炎症性肠病的组合物的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途。
解决问题的技术手段
为了实现本发明的目的，本发明提供包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物。
并且，本发明提供包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善炎症性肠病的保健食品。
并且，本发明提供包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤的炎症性肠病预防或改善方法。
并且，本发明提供包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤的炎症性肠病治疗方法。
并且，本发明提供用作用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途。
同时，本发明提供用作用于预防或改善炎症性肠病的保健食品的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途。
发明的效果
本发明人确认了利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，抑制肠道中的炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防或治疗炎症性肠病的组合物的有效成分。
附图说明
图1为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠(Dextran sodium sulfate，DSS)来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认牛磺酸脱氧胆酸钠(sodium taurodeoxycholic acid，TDCA)的临床症状缓解效果的图，图1的A部分示出体重变化，图1的B部分示出疾病活动指数(diseaseactivity index，DAI)变化，图1的C部分示出存活率变化(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
图2为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认牛磺酸脱氧胆酸钠的组织病理学症状缓解效果的图，图2的A部分示出结肠长度变化，图2的B部分示出组织学状态变化，图2的C部分示出组织学评分变化(红色箭头：炎症细胞沁润，黑色箭头：黏膜上皮及肠隐窝的损伤)。
图3为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认牛磺酸脱氧胆酸钠的肠道中炎症细胞及促炎性细胞因子的减少效果的图，图3的A部分表示炎症细胞变化，图3的B部分表示促炎性细胞因子变化。
图4为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认根据牛磺酸脱氧胆酸钠的浓度的临床症状缓解效果的图，图4的A部分表示体重变化，图4的B部分表示疾病活动指数变化。
图5为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认根据牛磺酸脱氧胆酸钠的浓度的组织病理学症状的缓解效果的图，图5的A部分表示结肠长度变化，图5的B部分表示组织学状态变化，图5的C部分表示组织学评分变化。
图6为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认给药右旋糖酐硫酸酯钠前或给药右旋糖酐硫酸酯钠后的根据给药牛磺酸脱氧胆酸钠的临床症状及病理学症状的缓解效果的图，图6的A部分示出体重变化，图6的B部分示出疾病活动指数变化，图6的C部分示出结肠长度变化。
图7为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中确认给药右旋糖酐硫酸酯钠前或给药右旋糖酐硫酸酯钠后的根据给药牛磺酸脱氧胆酸钠的肠道中炎症细胞及促炎性细胞因子的减少效果的图，图7的A部分表示炎症细胞变化，图7的B部分表示促炎性细胞因子变化。
图8为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的TGR5敲除(Knock-out，TGR5-/-)小鼠模型中确认根据牛磺酸脱氧胆酸钠的临床症状变化的图，图8的A部分表示体重变化，图8的B部分表示疾病活动指数变化，图8的C部分表示存活率变化。
图9为在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中比较确认临床使用的处方药物托法替尼(tofacitinib)及5-乙酰水杨酸(5-ASA，5-acetyl salicylicacid)的临床症状变化的图，图9的A部分表示体重变化，图9的B部分表示疾病活动指数变化，图9的C部分表示大肠的长度变化，图9的D部分表示大肠组织的病变指数变化，图9的E部分表示大肠组织中的促炎性细胞因子的变化，图9的F部分表示各个给药组的代表性大肠组织的病变变化。
图10为确认对于促炎性细胞因子分泌的牛磺酸脱氧胆酸钠的抑制能力的图，上述促炎性细胞因子在从小鼠分离培养源自骨髓的巨噬细胞来诱发溃疡性结肠炎的过程中是重要的，图10的A部分表示各个牛磺酸脱氧胆酸钠浓度的％抑制能力变化，图10的B部分表示各个牛磺酸脱氧胆酸钠浓度的促炎性细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)的分泌量变化。
图11为在以规定周期反复给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导慢性炎症性肠病的小鼠模型中比较确认临床使用的处方药物托法替尼、5-乙酰水杨酸及泼尼松龙(prednisolone)的临床症状变化的图，图11的A部分表示体重变化，图11的B部分表示死亡率。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明。
本发明提供包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物。
并且，本发明提供用作用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途。
在本发明中，上述牛磺脱氧胆酸使用从动物的尸体，如养、狗、山羊或兔的动物分离的、在市面上销售的、合成的都可以。
上述牛磺脱氧胆酸为胆汁酸的一种，呈与牛磺酸接合的脱氧胆酸(taurine-conjugated deoxycholic acid)形态，具有由下述化学式1表示的化学结构，更具体地，具有由下述化学式2表示的化学结构。
化学式1：
化学式2：
在本发明中，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可抑制促炎性细胞因子的生成，更具体地，可抑制白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β或肿瘤坏死因子-α的生成。
并且，与目前在临床上用于治疗溃疡性结肠炎的托法替尼、5-乙酰水杨酸及类固醇药物相比较，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可示出相等或更高的功效。
并且，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可在肠道中减少炎症细胞的数。
在本发明中，上述炎症性肠病可以为溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、可转换性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、未定型结肠炎、出血性直肠溃疡或回肠膀胱炎，但并不局限于此。
在本发明的具体实施例中，本发明人在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中，在给药右旋糖酐硫酸酯钠前或给药右旋糖酐硫酸酯钠后给药牛磺酸脱氧胆酸钠并分析临床症状及组织病理学症状的结果，确认了通过给药牛磺酸脱氧胆酸钠，作为在炎症性肠病诱导小鼠模型中出现的临床症状缓解了体重减少、腹泻、血便，作为组织病理学症状缓解了结肠长度的减少、炎症细胞向黏膜固有层浸润、肠隐窝损伤、溃疡(参照图1、图2、图6)。并且，与作为临床处方药物的托法替尼及5-乙酰水杨酸比较评价临床症状(体重变化和疾病活动指数变化)的结果，确认了在2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠的剂量下，即，低于临床处方药物的剂量下也具有相等或更高的效果(参照图9)。
并且，本发明人在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中，在给药右旋糖酐硫酸酯钠前或给药右旋糖酐硫酸酯钠后给药牛磺酸脱氧胆酸钠并分析炎症细胞及促炎性细胞因子的结果，确认了通过给药牛磺酸脱氧胆酸钠，在炎症性肠病小鼠模型的肠组织中抑制了炎症细胞及促炎性细胞因子的增加，与作为临床处方药物的托法替尼及5-乙酰水杨酸相比较，确认了相等的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的抑制效果以及相等或更高的白细胞介素-1β的抑制效果(参照图3、图4、图7及图9)。
并且，本发明人在通过给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导炎症性肠病的小鼠模型中，给药不同浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠并分析临床症状及组织病理学症状的结果，确认了相比于以2.5mg/kg至10mg/kg的浓度给药牛磺酸脱氧胆酸钠的情况示出更优秀的效果(参照图5及图6)。上述结果可解释为，在反复给药右旋糖酐硫酸酯钠来诱导慢性炎症性肠病的小鼠模型中，在2.5mg/kg BID(1天给药2次)或2.5mg/kg TID(1天给药3次)牛磺酸脱氧胆酸钠的情况下，与临床处方药物比较临床症状(体重变化及死亡率)的结果，牛磺酸脱氧胆酸钠给药组示出相等或更高的效果(参照图11)。
同时，本发明人确认了牛磺酸脱氧胆酸钠对于溃疡性结肠炎的有益效果是因为牛磺酸脱氧胆酸钠抑制了作为体液免疫细胞的巨噬细胞的促炎性细胞因子分泌(参照图10)。
因此，本发明人确认了利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解了炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，抑制了肠道中炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物的有效成分。
本发明不仅包括由化学式1表示的牛磺脱氧胆酸，还包括牛磺脱氧胆酸的药学上可接受的盐、可由此制备的可能的溶剂化物、水合物、消旋体或立体异构体。
本发明的由化学式1表示的牛磺脱氧胆酸能够以药学上可接受的盐的形态使用，作为盐，通过药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐是有用的。酸加成盐从如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸的无机酸类和如脂肪族单羧酸盐及二羧酸盐、苯基取代链烷酸酯、羟基链烷酸酯及烷二酸、芳香族酸类、脂肪族磺酸类及芳香族磺酸类的无毒性有机酸获取。作为这种药学上无毒的盐类包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸氯、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸、丙炔酸、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸、马来酸盐、丁烯-1,4-二甲酸酯、正己烷-1,6-二甲酸酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸酯、羟基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、丙酸盐、苯基丁酸、柠檬酸、乳酸、羟基丁酸、乙醇酸盐、苹果酸、酒石酸盐、甲磺酸、丙烷磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸或扁桃酸盐。
可通过常规方法制备本发明的酸加成盐，例如，将由化学式1表示的牛磺脱氧胆酸溶解在过量的酸性水溶液中，且该盐可使用与水混合的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈进行沉淀来制备。并且，还可在该混合物中，蒸发溶剂或过量的酸来进行干燥或者抽吸所析出的盐来制备。
并且，可使用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如，碱金属或碱土金属盐通过下述的方法获取，即，将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，蒸发并干燥滤液来获取。此时，作为金属盐，药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐，更具体地，适合制备钠盐。并且，与之相应银盐通过将碱金属盐或碱土金属盐与适当银盐(例，硝酸银)进行反应来获取。
在将上述组合物制剂化的情况下，使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来制备。
并且，上述组合物可口服给药或非口服给药，在非口服给药的情况下，可通过经皮给药、腹腔内给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、皮内给药或局部给药等来给药。
用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂等，这种固体制剂通过在一个以上的本发明的由化学式1表示的牛磺脱氧胆酸混合至少一种赋形剂来配制，例如混合淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)或明胶等。并且，除简单的赋形剂之外，还使用如硬脂酸镁滑石粉的润滑剂。作为用于口服给药的液相制剂，包括悬浮剂、内用液剂、乳剂或糖浆剂等，除经常使用的作为简单稀释剂的水、液体石蜡之外，还可包含各种赋形剂，如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
作为用于非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮溶剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂等。
作为非水溶剂、悬浮溶剂，可使用丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油、如油酸乙酯的可注射的酯等。作为栓剂的基剂，可使用witepsol、聚乙二醇、吐温61(tween 61)、可可脂、月桂酸酯、甘油、明胶等。
本发明的组合物以药剂学有效量给药。在本发明中，“药剂学有效量”是指可适用于医学治疗的足以以合理的受益/风险比例治疗疾病的量，有效剂量水平可根据包括患者疾病的种类、严重程度、药物活性、对于药物的敏感度、给药时间、给药途径及排出比率、治疗时间、同时使用的药物在内的要素及其他医学领域周知的要素确定。本发明的组合物可作为单独治疗剂给药或与其他治疗剂组合给药，与以往的治疗剂按顺序给药或同时给药，可单次给药或多次给药。考虑如上所述的所有要素，重要的是能够以最小的量获取最大效果且无副作用的量给药，普通技术人员可容易确定其。
具体地，本发明的化合物的有效量可根据患者的年龄、性别、体重不同，通常，每1kg的体重给药0.1mg至100mg，具体为0.1mg至50mg，更具体为1mg至15mg，更加优选为2.5mg至10mg，可每天给药或隔天给药，或者1天分为1次至3次来给药。但是，可根据给药途径、严重程度、性别、体重、年龄等增减，因此，上述剂量不能以任何方法限定本发明的范围。
并且，本发明提供包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性肠病的保健功能食品。
并且，本发明提供用作用于预防或改善炎症性肠病的保健食品的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途。
在本发明中，上述牛磺脱氧胆酸使用从动物的尸体，如养、狗、山羊或兔的动物分离的、在市面上销售的、合成的都可以。
上述牛磺脱氧胆酸为胆汁酸的一种，呈与牛磺酸接合的形态，具有由上述化学式1表示的化学结构。
在本发明中，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可抑制促炎性细胞因子的生成，更具体地，可抑制白细胞介素-6、白细胞介素-1β或肿瘤坏死因子-α的生成。
并且，与目前临床上用于治疗溃疡性结肠炎的托法替尼、5-乙酰水杨酸及类固醇药物相比较，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可示出相等或更高的功效。
并且，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐可在肠道中减少炎症细胞的数。
在本发明中，上述炎症性肠病可以为溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、可转换性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、未定型结肠炎、出血性直肠溃疡或回肠膀胱炎，但并不局限于此。
本发明人确认了利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，并抑制肠道中炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防或改善炎症性肠病的保健功能食品的有效成分。
添加本发明的牛磺脱氧胆酸的食品种类并无特殊限制。作为可添加上述物质的食品的例，包括口服液、肉类、香肠、面包、饼干、糕点、巧克力、糖果、小吃、点心、披萨、拉面、其他面类、口香糖、包括冰淇淋在内的冷冻产品、各种汤、饮料、酒精饮料及维生素复合物、乳制品及如加工产品等，包括通常含义的所有保健功能食品。
本发明的牛磺脱氧胆酸可直接添加至食品或与其他食品或食品成分一同使用，可根据常规方法适当使用。有效成分的混合量可根据其使用目的(预防或改善用)适当地确定。通常，相对于食品总重量，保健功能食品中的上述化合物能够以0.1重量份至90重量份的量添加。但是，在以保健及卫生为目的或以健康调节为目的长期摄取的情况下，上述量可以为上述范围以下，在安全性方面没有任何问题，因此，有效成分还能够以上述范围以上的量使用。
在本发明的保健食品组合物为饮料组合物的情况下，除了以指定的比例包含作为必须成分的上述化合物之外，对于其他成分没有特别限制，如常规饮料，可包含各种调味剂或天然碳水化合物作为追加成分。如上所述的天然碳水化合物的例包括如单糖、二糖、多糖的常规糖及如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇等的糖醇，上述单糖为葡萄糖、果糖等，上述二糖为麦芽糖、蔗糖等，上述多糖为糊精、环糊精。作为除上述物质之外的调味剂，可有利地使用天然调味剂(索马甜、甜叶菊提取物(例如，莱苞迪甙A、甘草甜素等))及合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。通常，上述天然碳水化合物的比例为每100g的本发明的组合物约1g至20g，优选为约5g至10g。
并且，本发明的保健食品组合物可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、合成风味剂及天然风味剂等的风味剂、着色剂及增进剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、pH值调节剂、稳定化剂、防腐剂、甘油、酒精、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。除此之外，可包含用于制备天然果汁及果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。
这种成分可单独使用或组合使用。这种添加剂的比例并无限制，通常，相对于100重量份的本发明的牛磺脱氧胆酸，在0.1重量份至约20重量份的范围选择。
并且，本发明提供包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤的炎症性肠病预防或改善方法。
并且，本发明提供包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤的炎症性肠病治疗方法。
在本发明的方法中，对于上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐、炎症性肠病种类、给药方法、剂量、剂型等的说明与对于上述用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物的说明相同，具体说明引用上述内容。
在本发明中，确认了利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，抑制了肠道中炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防、改善或治疗炎症性肠病的有效成分。
以下，通过实施例、实验例及制备例详细说明本发明。
但是，下述实施例、实验例及制备例仅例示本发明，本发明的内容并不限定于下述实施例、实验例及制备例。
实施例1：制备炎症性肠病诱导小鼠模型
通过下述方法制备了利用右旋糖酐硫酸酯钠的炎症性肠病诱导小鼠模型。
具体地，使雄性C57BL/6小鼠(7～12周龄，体重：18～30g)适应一周后用于实验。在25℃的温度、昼夜循环(12小时的黑天/12小时的白天)条件下饲养动物，自由喂养饲料及饮用水。在首尔大学IACUC的实验动物使用指南管理所有动物(IACUC：SNU-151223-4-1)。在给药右旋糖酐硫酸酯钠(MP Biomedicals，Santa Ana，CA，USA)当天(第0天)将小鼠称重并标记在尾巴上。
首先，为了最优化作为炎症性肠病诱导物质的右旋糖酐硫酸酯钠浓度，向雄性C57BL/6小鼠分别给药7天至10天以及4天的作为炎症性肠病诱导物质的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液及5％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液后，通过测量体重、大便稠度及血便来监测大肠炎发病。通过监测将2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液用于实验。
之后，从实验第0天开始，通过向雄性C57BL/6小鼠同时供给2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液和饮用水来诱导炎症性肠病，从实验第一天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次0.1ml的杜氏磷酸缓冲液(DPBS)或10mg/kg牛磺酸脱氧胆酸钠、5mg/kg牛磺酸脱氧胆酸钠、2.5mg/kg牛磺酸脱氧胆酸钠或1mg/kg牛磺酸脱氧胆酸钠。或者，在给药右旋糖酐硫酸酯钠的2天之前，通过口服灌胃营养法1天给药1次0.1ml的5mg/kg牛磺酸脱氧胆酸钠。
上述2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液通过将右旋糖酐硫酸酯钠粉末溶解在灭菌的蒸馏水后过滤来使用。上述牛磺酸脱氧胆酸钠通过溶解在杜氏磷酸缓冲液(DPBS，Dulbecco'sphosphate-buffered saline)来使用。
为了比较评价临床处方药物和临床症状改善功效，通过将3％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或2.5％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液给药7天或反复给药来诱导炎症性肠病，从给药右旋糖酐硫酸酯钠之日开始，1天1次给药10mg/kg的托法替尼、100mg/kg或200mg/kg的5-乙酰水杨酸、1mg/kg的泼尼松龙、2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠。并且，供给药右旋糖酐硫酸酯钠之日开始，1天1次(QD)、1天2次(BID)、1天3次(TID)给药2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠。
并且，每天测量包括体重及体重减少、大便稠度及血便在内的疾病活动指数。疾病活动指数根据下述表1进行评分。
表1
实施例2：分析炎症性肠病诱导小鼠模型中的组织病理学症状
利用CO2将完成实验的小鼠安乐死，并切除肠道。之后，将其放入冷的1×杜氏磷酸缓冲液并分离剩余的肠系膜脂肪组织。并且，此时测量结肠(colon)长度。之后，利用剪刀剪开结肠尾端并将其缠绕来获取了结肠组织。在室温条件下，将所获取的结肠组织固定在10％的中性缓冲福尔马林(Sigma-Aldrich，HT501128-4L，St.Louis，MO，USA)48小时后，在组织处理器(Excelsior ES，Thermo scientific，Waltham，MA，USA)中处理12小时。使用切片机(Microm，HM 340E，Thermo Scientific，Waltham，MA，USA)及包埋系统(embeddingsystem)(HistoStar，Thermo Scientific，Waltham，MA，USA)将所加工的组织切片化并石蜡化。接着，进行苏木精及伊红(Hematoxylin&eosin)染色，通过光学显微镜(Motic，BA310，Redding，CA，USA)将其视觉化来确认组织病理学状态，利用组织学评分(histologicalscoring)根据下述表2的基准对其评分。
表2
实施例3：分析炎症性肠病诱导小鼠模型中的炎症细胞及促炎性细胞因子
3-1：促炎性细胞因子分析
通过与实施例2所述的方法相同的方法从完成实验的小鼠获取结肠，将末梢结肠切成2cm的长度后记录重量。之后，将结肠切成1mm的小块，并在冰上冻结，利用500μl的包含蛋白酶抑制剂(Roche，11836170001，Basel，Switzerland)的冷的杜氏磷酸缓冲液对其进行处理，利用电动均质机(electric homogenizer)(IKA T10 Basic，Wilmington，SE，USA)进行10秒钟～20秒钟的均质化。在4℃的温度下利用12000Xg对均质液进行10分钟的离心分离来获取了上清液。利用所获取的上清液，使用白细胞介素-6DuoSet酶联免疫吸附试验(IL-6DuoSet ELISA)试剂盒(R&D systems，USA)、白细胞介素-1βDuoSet酶联免疫吸附试验(IL-1βDuoSet ELISA)试剂盒(R&D systems，USA)、肿瘤坏死因子-αDuoSet ELISA酶联免疫吸附试验(TNF-αDuoSet ELISA)试剂盒(R&D systems，USA)根据制造公司的步骤进行酶联免疫吸附试验(ELISA)分析，从而确认了炎性细胞因子的生成。
3-2：炎症细胞分析
通过与实施例2所述的方法相同的方法从完成实验的小鼠获取结肠组织，为了去除黏液，将其放入30ml的乙二胺四乙酸(EDTA)，并在37℃的温度下搅拌30分钟来进行解离。之后，利用滤网(strainer)(70μm)去除组织的水分，并利用温热的杜氏磷酸缓冲液清洗。清洗过程共反复4～5次。向gentleMACS C管(Miltenyi Biotec，130-096-334，BergischGladbach，Germany)添加2.35ml的RPMI 1640或DMEM、100μl的酶D、50μl的酶R及12.5μl的酶A来制备了酶混合物。将上述组织放入包含酶混合物的gentleMACS C管并使用gentleMACS分离器(Dissociator)(Miltenyi Biotec，130-093-235，Bergisch Gladbach，Germany)来进行解离。之后，在37℃的温度下，在热恒温培养箱(thermal incubator)(Thermoscientific，BB-15，Waltham，MA，USA)使用MACSmix管旋转器(Tube Rotator)进行连续旋转来反应40分钟。将消化的细胞再次悬浮在4ml的40％Percoll溶液。将4ml的75％percoll溶液添加至40％Percoll溶液中，并在25℃的温度下以1200rpm离心分离20分钟。离心分离之后，回收中间层，并在15ml的完整培养基再次悬浮。在4℃的温度下，以1200rpm对再次悬浮的中间层离心分离7分钟，由此获取颗粒(pellet)，在3ml的完整培养基进行再次悬浮来获取了黏膜固有层单核细胞(Lamina propria mononuclear cell，LPMC)。
之后，为了确认活细胞和死细胞的比例，执行台盼蓝排斥分析。具体地，利用20μl的0.4％台盼蓝溶液对20μl的所获取的上述黏膜固有层单核细胞进行染色。之后，通过对活细胞计数来计算细胞存活率。细胞存活率通过将活细胞除以细胞总数来计算。
并且，为了确认炎症细胞数的变化，执行流式细胞荧光分选(FACS)分析。具体地，为了阻断非特异性Fc-介导的相互作用，在室温条件下，利用每1×106个细胞纯化抗-小鼠CD16/CD32的0.5μl的单克隆抗体对所获取的上述黏膜固有层单核细胞进行10分钟的处理。之后，利用流式细胞荧光分选缓冲液(1％的胎牛血清(FBS)及杜氏磷酸缓冲液中的1mM的乙二胺四乙酸)清洗细胞，在4℃的温度、1200rpm的条件下离心分离5分钟。将1×106个细胞分别放入各个流式细胞荧光分选管。添加50μl的流式细胞荧光分选缓冲液中的0.5μl的各个一级抗体，在室温条件下反应10分钟。作为上述一级抗体利用抗-CD3、抗-CD4、抗-CD8、抗-CD19、抗-CD11b、抗-CD11c、抗-CD45、抗-Ly6c、抗-Ly6g及抗-MHCII抗体。之后，利用杜氏磷酸缓冲液清洗两次细胞，在200μl的4'，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)再次悬浮后，利用流式细胞仪(LSR Fortessa cytometer，Mississauga，Canada)分析并图表化。
3-3：炎症性肠病诱导小鼠模型中的源自骨髓的巨噬细胞的促炎性细胞因子分泌能力抑制试验
通过与实施例2所述的方法相同的方法从完成实验的杜氏磷酸缓冲液给药组小鼠摘取骨髓并诱导分化为巨噬细胞后，在96-孔板(96-well plate)制成4×104细胞(cell)，对LPS(10ng/ml)预处理3小时，利用牛磺酸脱氧胆酸钠按照浓度处理1小时，接着，利用ATP(0.5mM)或BzATP(0.3mM)追加处理1小时来培养后，利用酶联免疫吸附试验试剂盒(R&Dsystems，USA)根据制造公司的步骤测定分析细胞培养液中的白细胞介素-1β的量。
实施例4：统计分析
通过三次的反复实验，以平均±SD(标准偏差)示出实验结果。利用Tukey HSD检验的单向方差分析(one-way analysis of variance(ANOVA)with Tukey's HSD test)确认统计显著性。在p＜0.05的情况下，视作具有统计显著性。
实验例1：确认牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型中缓解临床症状
为了研究炎症性肠病中的牛磺酸脱氧胆酸钠的治疗效果，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠后分析临床症状。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给10天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或杜氏磷酸缓冲液和饮用水，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药11天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。
结果，如图1所示，经确认，在体重变化的情况下，右旋糖酐硫酸酯钠及杜氏磷酸缓冲液给药组(DSS+DPBS组)的体重在给药右旋糖酐硫酸酯钠的6天至7天后显著减少，第10天减少初始体重的约15％。相反，相比于DSS+DPBS组，右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+TDCA组)的体重在约2天后开始减少，第10天减少初始体重的约5％。并且，经确认，在停止给药右旋糖酐硫酸酯钠后，小鼠体重逐渐恢复(图1的A部分)。
在疾病活动指数变化的情况下，DSS+DPBS组示出较高的疾病活动指数，由此确认炎症严重。尤其，经确认，在将右旋糖酐硫酸酯钠给药3天～5天后，60％(6只中的4只)的小鼠出现腹泻和严重的血便。相反，DSS+TDCA组的疾病活动指数低于DSS+DPBS组，由此确认症状得到缓解(图1的B部分)。
在小鼠的存活率的情况下，DSS+DPBS组示出60％的存活率，相反DSS+TDCA组示出100％的存活率(图1的C部分)。
并且，如图9所示，比较评价临床处方药物和临床症状及死亡率的结果，对于通过给药7天的3％的右旋糖酐硫酸酯钠来诱导的炎症性肠病，2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠示出和10mg/kg的托法替尼及100mg/kg的5-乙酰水杨酸示出相同的与体重变化及疾病活动指数变化有关的效果(图9的A部分及图9的B部分)。
并且，如图11所示，在利用2.5％的右旋糖酐硫酸酯钠诱导的慢性炎症性肠病模型中，在2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠1天1次、1天2次、1天3次的用法中，均确认和10mg/kg的托法替尼、200mg/kg的5-乙酰水杨酸相等或更高的与体重变化有关的效果，还确认了和临床处方药物相等或更高的与死亡率有关的效果(图11的A部分及图11的B部分)。
通过上述结果确认，牛磺酸脱氧胆酸钠缓解炎症性肠病诱发的体重减少、腹泻、血便等的临床症状。
实验例2：确认牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型中缓解组织病理学症状
在炎症性肠病中，由于炎症细胞向肠黏膜及黏膜固有层浸润，诱发溃疡的形成、黏膜肿胀、杯状细胞(goblet cell)丢失、肠隐窝的结构变形(crypt distortion)及囊肿(abscesse)。由此，为了确认炎症性肠病中的牛磺酸脱氧胆酸钠的治疗效果，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠后分析组织病理学症状。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给7天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或杜氏磷酸缓冲液和饮用水，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药6天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。之后，通过与上述实施例2所述的方法相同的方法，在实验第5天及第7天牺牲小鼠并分析组织病理学症状。
结果，如图2所示，经确认，在右旋糖酐硫酸酯钠及杜氏磷酸缓冲液给药组(DSS+DPBS组)的结肠长度显著减少，相反，右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+TDCA组)的结肠长度减少甚微(图2的A部分)。并且，DSS+DPBS组出现炎症细胞向黏膜固有层浸润、整个肠隐窝受损及浸润引起的上皮表面的变化，相反，与对照组相似地，DPBS+TDCA组未出现上皮细胞缺失，炎症细胞向黏膜的浸润甚微(图2的B部分)。同时，在DSS+DPBS组中，组织学平均评分高达约7，因此溃疡严重，相反，DSS+TDCA组的组织学平均评分约为4，溃疡得到缓解(图2的C部分)。
并且，如图9所示，比较评价临床处方药物和大肠长度及组织学病变指数的结果，经确认，对于给药7天的3％的右旋糖酐硫酸酯钠来诱导的炎症性肠病，2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠和10mg/kg的托法替尼及100mg/kg的5-乙酰水杨酸相等的与大肠长度变化及大肠组织学病变指数有关的效果(图9的C部分、图9的D部分及图9的E部分)。
通过上述结果确认，牛磺酸脱氧胆酸钠缓解炎症性肠病诱发的炎症细胞的浸润、结肠黏膜上皮细胞损伤、肠隐窝的损伤等的组织病理学症状。
实验例3：确认牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型中减少炎症细胞及促炎性细胞因子
在炎症性肠病中，炎症细胞向肠黏膜或黏膜固有层浸润，同时，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及趋化因子的促炎性细胞因子的生成增加，如白细胞介素-10(IL-10)的抗炎性细胞因子的生成被下调。由此，为了确认牛磺酸脱氧胆酸钠对于炎症性肠病的治疗效果，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠后，分析炎症细胞及促炎性细胞因子。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给7天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液和饮用水，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药6天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应引用水的小鼠。之后，通过与上述实施例3所述的方法相同的方法，在实验第7天牺牲小鼠并分析炎症细胞及促炎性细胞因子。
结果，如图3所示，在DSS+DPBS组的结肠组织中，CD11b+、Ly6g+、Ly6c+黏膜固有层单核细胞的数量增加，相反，在DSS+TDCA组中减少(图3的A部分)。并且，在DSS+DPBS组的结肠组织中，白细胞介素-6及白细胞介素-1β增加，相反，在DSS+TDCA组中减少(图3的B部分)。
并且，如图9所示，在临床处方药物和结肠组织中比较评价白细胞介素-6、白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α浓度的结果，对于给药7天的3％的右旋糖酐硫酸酯钠来诱导的炎症性肠病，与10mg/kg的托法替尼及100mg/kg的5-乙酰水杨酸相比较，2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠有效抑制白细胞介素-1β的浓度，相等地抑制白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α浓度(图9的F部分)。
如上所述，在抑制作为促炎性细胞因子的白细胞介素-1β浓度的过程中，牛磺酸脱氧胆酸钠示出比对照药物更优秀的效果的原因在于，在IC50＝60～90nM中抑制源自骨髓的巨噬细胞的炎性体(inflammasome)活性(图10的A部分及图10的B部分)。
通过上述结果，确认了牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病中抑制肠道中的炎症细胞及促炎性细胞因子的增加。
实验例4：确认各个浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型中缓解临床症状及组织病理学症状
4-1：确认各个浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型缓解临床症状
为了在炎症性肠病确认根据浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠的治疗效果，在向炎症性肠病诱导小鼠模型给药各个浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠后分析临床症状。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给10天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或杜氏磷酸缓冲液和饮用水，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或者10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药11天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。
结果，经确认，如图4所示，右旋糖酐硫酸酯钠及杜氏磷酸缓冲液给药组(DSS+DPBS组)的体重在给药右旋糖酐硫酸酯钠的6天至7天后显著减少，相反，相比于DSS+DPBS组，右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+TDCA组)的体重在约2天至3天后开始减少，当给药5mg/kg及10mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠时，缓解体重减少的程度更优秀。并且，在停止给药右旋糖酐硫酸酯钠后，小鼠体重逐渐恢复(图4的A部分)。并且，在疾病活动指数变化的情况下，在DSS+DPBS组中显著高，由此确认具有严重的炎症。相反，DSS+TDCA组的疾病活动指数低于DSS+DPBS组，当给药10mg/kg、5mg/kg及2.5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠时，疾病活动指数更低(图4的B部分)。
4-2：确认各个浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠在炎症性肠病诱导小鼠模型中缓解组织病理学症状
为了在炎症性肠病确认根据浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠的治疗效果，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药各个浓度的牛磺酸脱氧胆酸钠后分析组织病理学症状。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给7天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或杜氏磷酸缓冲液和饮用水，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或者10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药6天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。
之后，通过与上述实施例2所述的方法相同的方法，在实验第8天牺牲小鼠并分析组织病理学症状。
结果，经确认，如图5所示，右旋糖酐硫酸酯钠及杜氏磷酸缓冲液给药组(DSS+DPBS组)中的结肠长度显著减少。相反，右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+TDCA组)中的结肠长度的减少减弱，尤其，当给药10mg/kg及5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠时，结肠长度的减少进一步减弱(图5的A部分)。并且，在DSS+DPBS组中，出现炎症细胞向黏膜固有层浸润、整体肠隐窝受损及浸润引起的上皮表面的变化，相反，与对照组相似地，在DPBS+TDCA组中未出现上皮细胞的缺失，炎症细胞向黏膜的浸润得到缓解。尤其，当给药10mg/kg及5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠时，组织学平均评分约为4，溃疡缓解效果更加优秀(图5的B部分及图5的C部分)。
通过上述实验例4-1及实验例4-2的结果可确认，作为牛磺酸脱氧胆酸钠给药浓度，2.5mg/kg～10mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠浓度对于缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状更加有效。
实验例5：确认在炎症性肠病诱导小鼠模型中诱导炎症性肠病前或诱导炎症性肠病后通过给药牛磺酸脱氧胆酸钠来缓解临床症状及病理学症状以及减少炎症细胞及促炎性细胞因子
5-1：确认诱导炎症性肠病前或诱导炎症性肠病后通过给药牛磺酸脱氧胆酸钠来缓解临床症状
为了确认牛磺酸脱氧胆酸钠对于炎症性肠病的预防效果，在诱导炎症性肠病前或诱导炎症性肠病后，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠并分析临床症状。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给7天的2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液和饮用水。并且，在给药右旋糖酐硫酸酯钠的第1天或给药右旋糖酐硫酸酯钠的2天前，通过口服灌胃营养法给药杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。
并且，通过与上述实施例2所述的方法相同的方法，在实验第8天牺牲小鼠并测量结肠长度。
结果，如图6所示，经确认，在利用右旋糖酐硫酸酯钠诱导炎症性肠病前的牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+preTDCA组)和利用右旋糖酐硫酸酯钠诱导炎症性肠病后的牛磺酸脱氧胆酸钠给药组(DSS+TDCA组)的体重减少率相似(图6的A部分)。并且，DSS+preTDCA组及DSS+TDCA组的疾病活动指数均相似地减少(图6的B部分)。同时，DSS+preTDCA组及DSS+TDCA组的结肠长度的减少均被抑制(图6的C部分)。
5-2：确认诱导炎症性肠病前或诱导炎症性肠病后通过给药牛磺酸脱氧胆酸钠减少炎症细胞及促炎性细胞因子
为了确认牛磺酸脱氧胆酸钠对于炎症性肠病的预防效果，在诱导炎症性肠病前或炎症性肠病后，向炎症性肠病诱导小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠后分析炎症细胞及炎症性细胞因子。
具体地，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向雌性C57BL/6小鼠供给7天2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液和饮用水。并且，从给药右旋糖酐硫酸酯钠的第1天或给药右旋糖酐硫酸酯钠的2天前，通过口服灌胃营养法给药杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。之后，通过与上述实施例3所述的方法相同的方法，在实验第7天牺牲小鼠并分析炎症细胞及促炎性细胞因子。
结果，如图7所示，经确认，DSS+DPBS组的结肠组织中的CD11b+、Ly6g+、Ly6c+、CD3+、CD4+、CD8+、CD19+及MHCII+CD11c+黏膜固有层单核细胞的数增加，相反，其数在DSS+preTDCA组及DSS+TDCA组中均减少(图7的A部分)。并且，DSS+DPBS组的结肠组织中的白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α增加，相反，在DSS+preTDCA组及DSS+TDCA组中均减少(图7的B部分)。
通过与上述实验例5-1及实验例5-2的结果确认，牛磺酸脱氧胆酸钠不仅可治疗炎症性肠病，还能够预防炎症性肠病的发病。
实验例6：确认向炎症性肠病诱导TGR5-/-小鼠模型给药牛磺酸脱氧胆酸钠的临床症状变化
为了确认牛磺酸脱氧胆酸钠对于炎症性肠病的治疗或预防机制，在TGR5敲除(knock-out)小鼠模型诱导炎症性肠病并给药牛磺酸脱氧胆酸钠后分析临床症状。
具体地，作为TGR5敲除(TGR5-/-)雌性C57BL/6小鼠利用了C57BL/6-Gpbar1tm1(KOMP)Vlcg小鼠(TGR5 KO，KOMP Repository，The Knockout Mouse Project，University ofCalifornia，Davis，CA)。并且，通过与上述实施例1所述的方法相同的方法，从实验第0天开始，向上述TGR5-/-雌性C57BL/6小鼠或TGR5正常(WT)雌性C57BL/6小鼠给药10天2％的右旋糖酐硫酸酯钠溶液或杜氏磷酸缓冲液和饮用水。并且，从实验第1天开始，通过口服灌胃营养法1天给药1次杜氏磷酸缓冲液或5mg/kg的牛磺酸脱氧胆酸钠，共给药11天，每天测量体重及疾病活动指数。作为对照组，使用自由供应饮用水的小鼠。
结果，如图8所示，经确认，在体重变化的情况下，给药右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠的TGR5-/-组(DSS+TDCA(TGR5-/-)组)的体重在给药右旋糖酐硫酸酯钠的5天至6天后显著减少，在第10天，损失初始体重的约27％。相反，相比于其他组，给药右旋糖酐硫酸酯钠及牛磺酸脱氧胆酸钠的TGR5正常组(DSS+TDCA(WT)组)的体重从2天至3天后开始减少，第10天损失初始体重的约5％。并且，在停止给药右旋糖酐硫酸酯钠后，小鼠体重逐渐恢复(图8的A部分)。
在疾病活动指数变化的情况下，DSS+TDCA(TGR5-/-)组示出高疾病活动指数，可确认炎症严重。相反，(DSS+TDCA(WT)组的疾病活动指数低于其他组，可确认症状得到缓解(图8的B部分)。
在小鼠的存活率的情况下，DSS+TDCA(TGR5-/-)组中示出60％的存活率，相反，DSS+TDCA(WT)组示出100％的存活率(图8的C部分)。
通过上述结果可确认，牛磺酸脱氧胆酸钠缓解了TGR5介导而诱发为炎症性肠病的体重减少、腹泻、血便等的临床症状。
以下，例示本发明的各个制剂的制备例。下述制备例用于帮助理解本发明的实施例，并不表示本发明的剂型的制备方法限定于下述制备例。
制备例1：制备药剂
1-1：制备散剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
100mg的蔗糖
10mg的滑石粉
将上述成分粉末化并混合后，填充至气密袋来制备散剂。
1-2：制备片剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
100mg的淀粉
100mg的蔗糖
2mg的硬脂酸镁
根据常规片剂的制备方法混合上述成分后，通过压片制备片剂。
1-3：制备胶囊剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
3mg的结晶纤维素
15mg的乳糖
1mg的硬脂酸镁
根据常规胶囊剂的制备方法，混合上述成分后，填充至明胶胶囊来制备胶囊剂。
1-4：制备颗粒剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
50mg的大豆提取物
200mg的葡萄糖
500mg的淀粉
混合上述成分后，添加100mL的30％乙醇并在60℃的温度下干燥来形成颗粒，并填充至袋来制备颗粒剂。
1-5：制备丸剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
1500mg的乳糖
1500mg的甘油
980mg的淀粉
混合上述成分后，根据常规丸剂的制备方法，制备为每1丸4g。
1-6：制备注射剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
180mg的甘露醇
2870mg的注射用灭菌蒸馏水
30mg的Na2HPO412H2O
根据常规的注射剂制备方法，混合上述成分并制备为每1安瓶2mL。
1-7：制备液体制剂
10mg的牛磺脱氧胆酸
10000mg的异构化糖
5000mg的甘露
适量的纯化水
根据常规液体制剂的制备方法向纯化水溶解上述成分，添加适当香之后填充至瓶并灭菌来制备。
制备例2：制备食品
2-1：制备面食品
向面粉添加0.5重量份～5.0重量份的本发明的牛磺脱氧胆酸后，利用该混合物制备面包、蛋糕、曲奇、饼干及面条类。
2-2：制备汤及肉汁(gravies)
向汤及肉汁添加0.1重量份～5.0重量份的本发明的牛磺脱氧胆酸来制备增进健康的肉加工产品、面条类汤及肉汁。
2-3：制备碎牛肉(ground beef)
向碎牛肉添加10重量份的本发明的牛磺脱氧胆酸来制备增进健康的碎牛肉。
2-4：制备乳制品(dairyproducts)
向牛奶添加5重量份～10重量份的本发明的牛磺脱氧胆酸，利用上述牛奶制备如黄油及冰淇淋的各种乳制品。
2-5：制备禅食
通过公知的方法将进行糊化并干燥的糙米、大麦、糯米、薏米烘烤后，通过粉碎机制备粒径为60目的粉末。
通过公知的方法将蒸干的黑豆、黑芝麻、紫苏烘烤后，通过粉碎机制备粒径为60目的粉末。
在真空浓缩机减压浓缩本发明的牛磺脱氧胆酸，通过喷雾、热风干燥器干燥来获取干燥物，并通过粉碎机将其粉碎为60目的粒径，由此获取干燥粉末。
通过以下比例配合在上文中制备的谷物类、种子类及本发明的牛磺脱氧胆酸并制备。
谷物类(30重量份的糙米、15重量份的薏米、20重量份的大麦)
种子类(7重量份的紫苏、8重量份的黑豆、7重量份的黑芝麻)
本发明的牛磺脱氧胆酸(3重量份)
灵芝(0.5重量份)
地黄(0.5重量份)
制备例3：制备饮料
3-1：制备保健饮料
均匀配合如液相果糖(0.5％)、寡糖(2％)、砂糖(2％)、食盐(0.5％)、水(75％)的辅助材料和5g的本发明的牛磺脱氧胆酸并进行瞬间杀菌后，将其包装在玻璃瓶、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶等小包装容器中来制备。
3-2：制备蔬菜汁
向1000ml的番茄汁或胡萝卜汁添加5g的本发明的牛磺脱氧胆酸来制备蔬菜汁。
3-3：制备果汁
向1000ml的苹果汁或葡萄汁添加1g的本发明的牛磺脱氧胆酸来制备果汁。
产业上的可利用性
在本发明中确认，利用牛磺脱氧胆酸的盐缓解炎症性肠病诱发的临床症状及组织病理学症状，抑制肠道中炎症细胞的增加及促炎性细胞因子的生成，因此，可将牛磺脱氧胆酸及其药学上可接受的盐用作用于预防或治疗炎症性肠病的组合物的有效成分。
Claims (13)
1.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，
上述牛磺脱氧胆酸为由下述化学式1表示的化合物：
化学式1：
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，上述盐为钠盐。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐抑制促炎性细胞因子的生成。
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，上述促炎性细胞因子为选自由白细胞介素-6、白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α组成的组中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐在肠道中减少炎症细胞的数量。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物，其特征在于，上述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、可转换性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、未定型结肠炎、出血性直肠溃疡及回肠膀胱炎。
8.一种用于预防或改善炎症性肠病的保健食品，其特征在于，包含牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的用于预防或改善炎症性肠病的保健食品，其特征在于，上述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、可转换性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、未定型结肠炎、出血性直肠溃疡及回肠膀胱炎。
10.一种炎症性肠病预防或改善方法，其特征在于，包括向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤。
11.一种炎症性肠病治疗方法，其特征在于，向个体给药药学有效量的牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的步骤。
12.一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用作用于预防或治疗炎症性肠病的药学组合物。
13.一种牛磺脱氧胆酸或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用作用于预防或改善炎症性肠病的保健食品。
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