ES2964628T3 - Composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, que contiene, como ingrediente activo, ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, que contiene, como ingrediente activo, ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, se ha comprobado que los síntomas clínicos e histopatológicos causados por la enfermedad inflamatoria intestinal se alivian utilizando una sal de ácido taurodesoxicólico y se suprime el aumento de células inflamatorias en el intestino y la producción de citocinas proinflamatorias y, por tanto, el ácido taurodesoxicólico. y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse como ingrediente activo de una composición para prevenir o tratar la enfermedad inflamatoria intestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, que contiene, como ingrediente activo, ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo; más específicamente, a una composición farmacéutica o a un alimento saludable para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad intestinal inflamatoria es una enfermedad que causa una inflamación crónica e inexplicada del intestino y que puede clasificarse clínicamente en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

La colitis ulcerosa es una enfermedad en la que se forman continuamente úlceras (erosiones) o inflamación persistente de la membrana mucosa del intestino grueso y úlceras que afectan al epitelio mucoso y lámina propia del colon y del recto. En el 95 % de los casos, la colitis ulcerosa afecta al recto y se extiende continua y circunferencialmente a zonas próximas del intestino grueso. Entre los síntomas de la colitis ulcerosa se incluyen dolor abdominal, heces sanguinolentas, erupciones cutáneas y diarrea, y en casos graves, causa síntomas sistémicos, tales como fiebre, pérdida de peso corporal y anemia. La colitis ulcerosa se desarrolla a partir de la adolescencia/adultez temprana; se observa a todas las edades y afecta igualmente a hombres y mujeres. En los últimos años, a medida que se ha incrementado la tasa de incidencia de la colitis ulcerosa en todo el mundo, se ha incrementado su importancia. La tasa de incidencia de la colitis ulcerosa es máxima en el mundo occidental y se estima en 30 por cada 100.000 personas. Según el estudio epidemiológico Asia-Pacífico de la enfermedad de Crohn y la colitis, la tasa de incidencia de la colitis ulcerosa en Asia y en Oriente Medio era de 6,3 por cada 100.000 personas de media en 2012, lo que significa que la tasa de incidencia de la colitis ulcerosa en Asia y en Oriente Medio se ha incrementado drásticamente. En Corea, la tasa de incidencia de colitis ulcerosa se ha incrementado de 0,22 por cada 100.000 personas en 1886, a 3,62 por cada 100.000 personas desde 2005. La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica que afecta a la calidad de vida; es una enfermedad que resulta económicamente costosa y puede llevar a la muerte si no se trata adecuadamente.

La enfermedad de Crohn es una enfermedad en la que se forman discontinuamente lesiones, tales como úlceras, en cualquier parte del tracto digestivo desde la boca hasta el ano, y en casos graves causa síntomas como fiebre, pérdida de peso corporal, malestar general y anemia, además de dolor abdominal, diarrea y heces con sangre.

La causa o fisiopatología de dicha enfermedad intestinal inflamatoria no se ha identificado con exactitud todavía y, por lo tanto, no se ha consolidado ningún método de tratamiento básico de la enfermedad intestinal inflamatoria. Por lo tanto, el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria no está destinado a ser un tratamiento completo; antes bien, se utilizan fármacos que retrasan y alivian la progresión de los síntomas y que mantienen esta condición el máximo tiempo posible. Como fármacos para dicho tratamiento generalizado, se utilizan principalmente preparaciones de ácido aminosalicílico, esteroides adrenocorticales, inmunosupresores, anticuerpos monoclonales de TNF-a y similares, aunque se ha informado de diversos efectos secundarios. Por ejemplo, la sulfasalazina, que se utiliza frecuentemente como preparación de ácido aminosalicílico, se ha informado de que presenta efectos secundarios, tales como náuseas, vómitos, pérdida de apetito, irritación cutánea, cefalea, lesión hepática, leucocitopenia, glóbulos rojos anormales, proteinuria y diarrea. La prednisolona, que es un adrenocorticoesteroide, se utiliza por administración oral, enema, supositorio, inyección intravenosa y similar, aunque presenta efectos secundarios fuertes, tales como úlcera gástrica o necrosis de la cabeza femoral, debido al uso a largo plazo. Algunos agentes terapéuticos biológicos, tales como los anticuerpos monoclonales de TNF-a, presentan las ventajas de que predicen, previenen y tratan las complicaciones en los pacientes, y restauran deficiencias nutricionales y reducen la mortalidad, aunque adolecen de problemas, tales como un coste elevado y la susceptibilidad a infecciones en algunos pacientes, efectos secundarios y la incidencia de pacientes con baja respuesta. Por lo tanto, en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, existe una necesidad de un nuevo agente terapéutico que presente una eficiencia elevada pero pocos efectos secundarios.

Por otra parte, el ácido biliar es una molécula fisiológica importante en la secreción de la bilis para la absorción de lípidos, metabolitos dañinos y nutrientes en los intestinos, y se produce en los hepatocitos perivenosos del hígado en el ser humano. Los ácidos biliares primarios formados en el cuerpo humano son el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. El ácido quenodesoxicólico se conjuga con la taurina o la glicina para producir un total de ocho ácidos biliares conjugados, tales como el tauroquenodesoxicolato y el glucoquenodesoxicolato. El ácido desoxicólico, el ácido litocólico, el ácido ursodesoxicólico y similares se forman como ácidos biliares secundarios mediante la influencia de microorganismos intestinales sobre los ácidos biliares. El ácido cólico se convierte en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico se convierte en ácido litocolínico o ácido ursodesoxicólico. La taurina se conjuga con ácido desoxicólico para formar ácido taurodesoxicólico. Es conocido que estos ácidos biliares desempeñan un papel importante como moléculas de señalización en la absorción de los lípidos de la dieta y en la regulación homeostática del colesterol y el funcionamiento endocrino sistémico y para regular la homeostasis inmunitaria, la circulación intestinal y el metabolismo mediante la activación de diversas rutas de transducción de señales y, de esta manera, se aplican como agentes terapéuticos. Por ejemplo, el ácido ursodesoxicólico que está presente en una cantidad significativamente pequeña como ácido biliar secundaria ha demostrado un efecto farmacológico de mejora del funcionamiento hepático y se aplica como agente terapéutico en la enfermedad hepática. Van den Bossche et al. informan de que el ácido ursodesoxicólico y sus especies conjugadas con taurina o glicina reducen la colitis experimental en ratones.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los presentes inventore han intentado desarrollar un nuevo agente terapéutico que presente un excelente efecto terapéutico sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, que sea seguro y que presente pocos efectos secundarios y, como resultado, han confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y que el incremento de células inflamatorias en el intestino y la producción de citoquinas proinflamatorias resultan suprimidos mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico; han encontrado que el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo de una composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, y de esta manera, han llevado a cabo la presente invención.

Lista de citas

Literatura no de patentes

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Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para la utilización en la prevención, el tratamiento o la mejora de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Solución al problema

Con el fin de alcanzar los objetivos de la presente invención, esta proporciona una composición farmacéutica para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

La presente invención proporciona, además, un alimento saludable para la utilización en la prevención o la mejora de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Efectos ventajosos de la invención

Los presentes inventores han confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y que el incremento de células inflamatorias en los intestinos y la producción de citoquinas proinflamatorias resultan suprimidos mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico, y de esta manera, el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo de una composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 es un diagrama que ilustra el efecto de alivio de los síntomas clínicos por la sal sódica del ácido taurodesoxicólico (TDCA, por sus siglas en inglés) en un modelo de ratón en el que la enfermedad intestinal inflamatoria se induce mediante la administración de dextrán sulfato sódico (DSS, por sus siglas en inglés); la fig. 1A ilustra el cambio en el peso corporal; la fig. 1B ilustra el cambio del índice de actividad patológica (IAP) y la fig. 1C ilustra el cambio de la tasa de supervivencia (* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001).

La fig. 2 es un diagrama que ilustra el efecto de alivio de los síntomas histopatológicos por la TDCA en un modelo de ratón en el que se induce la enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; la fig. 2A ilustra el cambio en la longitud del colon; la fig. 2B ilustra el cambio de estado histológico y la fig. 2C ilustra el cambio en la puntuación histológica (flecha roja: infiltración de células inflamatorias; flecha negra: daños en epitelio mucoso y criptas intestinales).

La fig. 3 es un diagrama que ilustra el efecto de reducción de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias en los intestinos por la TDCA en un modelo de ratón en el que la enfermedad intestinal inflamatoria se induce mediante la administración de DSS; la fig. 3A ilustra los cambios en las células inflamatorias y la fig. 3B ilustra los cambios en las citoquinas proinflamatorias.

La fig. 4 es un diagrama que ilustra el efecto de alivio de los síntomas clínicos dependiendo de la concentración de TDCA en un modelo de ratón, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria se induce mediante la administración de DSS; la fig. 4A ilustra el cambio del peso corporal, y la fig. 4B ilustra el cambio de IAP.

La fig. 5 es un diagrama que ilustra el efecto de alivio de los síntomas histopatológicos dependiendo de la concentración de TDCA en un modelo de ratón en el que se induce la enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; la fig. 5A ilustra el cambio en la longitud del colon; la fig. 5B ilustra el cambio de estado histológico y la fig. 5C ilustra el cambio de puntuación histológica.

La fig. 6 es un diagrama que ilustra el efecto de alivio de los síntomas clínicos y los síntomas patológicos mediante la administración de TDCA antes o después de la administración de DSS en un modelo de ratón en el que se induce enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; la fig. 6A ilustra el cambio de peso corporal; la fig. 6B ilustra el cambio de IAP y la fig. 6C ilustra el cambio en la longitud del colon.

La fig. 7 es un diagrama que ilustra el efecto de reducción de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatoria en los intestinos mediante la administración de TDCA ante o después de la administración de DSS en un modelo de ratón en el que se induce enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; la fig.

7A ilustra los cambios en las células inflamatorias y la fig. 7B ilustra los cambios en las citoquinas proinflamatorias.

La fig. 8 es un diagrama que ilustra los cambios en los síntomas clínicos por la TDCA en un modelo de ratón de inactivación de TGR5 (TGR5-/-) en el que se induce la enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; la fig. 8A ilustra el cambio de peso corporal; la fig. 8B ilustra el cambio de IAP y la fig. 8C ilustra el cambio en la tasa de supervivencia.

La fig. 9 es un diagrama que ilustra los cambios en los síntomas clínicos en un modelo de ratón en el que se induce la enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS, en comparación con los cambios inducidos por los fármacos de prescripción tofacitinib y 5-ASA (ácido 5-acetilsalicílico) utilizados clínicamente; la fig. 9A ilustra el cambio en el peso corporal; la fig. 9B ilustra el cambio de IAP; la fig. 9C ilustra el cambio de longitud del colon; la fig.

9D ilustra los cambios en el índice de lesión del tejido de colon; la fig. 9E ilustra los cambios en las citoquinas proinflamatorias en el tejido de colon y la fig. 9F ilustra los cambios por lesión representativos en el tejido de colon en los grupos de administración respectivos.

La fig. 10 es un diagrama que ilustra la capacidad inhibidora de la TDCA sobre la secreción de las citoquinas proinflamatorias que resultan importantes para inducir la colitis ulcerosa, confirmada mediante aislamiento y cultivo de los macrófagos derivados de médula ósea procedentes de ratón; la fig. 10A ilustra los cambios en porcentaje en la capacidad inhibidora según la concentración de TDCA y la fig. 10B ilustra los cambios en la cantidad secretada de la citoquina proinflamatoria IL-1p según la concentración de TDCA.

La fig. 11 es un diagrama que ilustra los cambios en los síntomas clínicos en un modelo de ratón en el que se induce la enfermedad intestinal inflamatoria crónica mediante la administración repetida de DSS a intervalos periódicos, en comparación con los cambios inducidos por los fármacos de prescripción tofacitinib, 5-ASA (ácido 5-acetilsalicílico) y prednisolona utilizados clínicamente; la fig. 11A ilustra el cambio de peso corporal y la fig. 11B ilustra la mortalidad.

Descripción de realizaciones

A continuación en la presente memoria, la presente invención se describe en mayor detalle.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

En la presente invención, como el ácido taurodesoxicólico, pueden utilizarse con seguridad el aislado a partir de canales animales, por ejemplo, animales, tales como ovejas, perros, cabras o conejos, disponibles comercialmente y sintéticos.

El ácido taurodesoxicólico es un tipo de ácido biliar; se encuentra en la forma de ácido desoxicólico conjugado con taurina y presenta una estructura química representada mediante la [Fórmula química 1], a continuación; más específicamente, una estructura química representada mediante la [Fórmula química 2], a continuación.

[Fórmula química 1]

[Fórmula química 2]

En la presente invención, el ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente del mismo puede inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias, más específicamente la producción de IL-6, IL-1p o TNF-a.

El ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede mostrar una eficacia equivalente o superior a la de tofacitinib, 5-ASA (ácido 5-acetilsalicílico) y fármacos esteroides, la totalidad de los cuales se utiliza actualmente a nivel clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

El ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducir el número de células inflamatorias en los intestinos.

En la presente invención, la enfermedad intestinal inflamatoria puede ser colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfoide, colitis por diversión, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet o colitis indeterminada.

En una realización específica de la presente invención, los presentes inventores administraron ácido taurodesoxicólico sódico en un modelo de ratón en el que se había inducido enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de dextrán sulfato sódico (DSS), antes o después de la administración de DSS; se analizaron los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos y, como resultado, se confirmó que los síntomas clínicos que aparecían en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida, tales como pérdida de peso corporal, diarrea y heces sanguinolentas, y los síntomas histopatológicos, tales como la reducción de la longitud del colon, la infiltración de células inflamatorias en la membrana mucosa, los daños en las criptas intestinales y las úlceras, resultaban aliviados por la administración de ácido taurodesoxicólico sódico (ver las figs. 1,2 y 6). Los síntomas clínicos (cambio del peso corporal y cambio de IAP) se evaluaron en comparación con los observados con fármacos de prescripción clínica, tofacitinib y 5-ASA, y como resultado, se confirmó que la TDCA mostraba un efecto equivalente o superior a una dosis administrada de 2,5 mg/kg, es decir, una dosis inferior a la dosis de los fármacos de prescripción clínica (ver la fig. 9).

Los presentes inventores administraron ácido taurodesoxicólico sódico en un modelo de ratón en el que se había inducido enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS, antes o después de la administración de DSS; se analizaron las células inflamatorias y las citoquinas proinflamatorias, y como resultado, se confirmó que el incremento de células inflamatorias y citoquinas proinflamatorias resultaba suprimido en el tejido intestinal del modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida, mediante la administración de ácido taurodesoxicólico sódico. Se confirmó un efecto equivalente sobre la inhibición de IL-6 y TNF-a y se confirmó un efecto equivalente o superior de inhibición de IL-1p en comparación con los efectos por los fármacos de prescripción clínica, tofacitinib y 5-ASA (ver las figs. 3, 4, 7 y 9).

Los presentes inventores administraron ácido taurodesoxicólico sódico a diferentes concentraciones en un modelo de ratón en el que se había inducido enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de DSS; se analizaron los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos, y como resultado, se confirmó que se observaban efectos superiores al administrar ácido taurodesoxicólico sódico a una concentración de administración de entre 2,5 y 10 mg/kg (ver las figs. 5 y 6). Este resultado puede interpretarse de manera similar a que el grupo en el que se había administrado TDCA mostraba un efecto equivalente o superior en el que se había inducido enfermedad intestinal inflamatoria crónica mediante la administración repetida de DS en el caso de TDCA 2,5 mg/kg BID (administrado dos veces al día) o TDCA 2,5 mg/kg TID (administrado 3 veces al día) en comparación con los observados en el caso de los fármacos de prescripción clínica (ver la fig. 11).

Además, los presentes inventores han confirmado que el excelente efecto de la TDCA sobre la colitis ulcerosa se debía a la inhibición de la secreción de citoquinas proinflamatorias por macrófagos, que son células inmunitarias humorales, por la TDCA (ver la fig. 10).

Por lo tanto, los presentes inventores han confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y que el incremento de células inflamatorias en los intestinos y la producción de citoquinas proinflamatorias resultan suprimidos mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico y, de esta manera, que el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

La presente invención incluye no solo el ácido taurodesoxicólico representado mediante la Fórmula química 1, sino también sales farmacéuticamente aceptables del mismo y todos los posibles solvatos, hidratos, racematos o estereoisómeros que pueden prepararse a partir del mismo.

El ácido taurodesoxicólico representado mediante la Fórmula química 1 de la presente invención puede utilizarse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y una sal de adición de ácido formada a partir de un ácido libre farmacéuticamente aceptable resulta útil como la sal. Se obtienen sales de adición de ácido a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso o ácido fosforoso, y ácidos orgánicos no tóxicos, tales como monocarboxilatos y dicarboxilatos alifáticos, alcanoatos sustituidos con fenilo, hidroxialcanoatos y alcanodioatos, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Entre dichas sales farmacéuticamente no tóxicas se incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos,pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, fluoruros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, capratos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butín-1,4-dioatos, hexán-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, tereftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, clorobencenosulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, hidroxibutiratos, glicolatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos o mandelatos.

La sal de adición de ácido según la presente invención puede prepararse mediante un método convencional, por ejemplo, mediante disolución del ácido taurodesoxicólico representado mediante la Fórmula química 1 en una cantidad excesiva de solución acuosa de ácido y la precipitación de dicha sal utilizando un solvente orgánico miscible en agua, por ejemplo, metanol, etanol, acetona o acetonitrilo. La sal de adición de ácido también puede prepararse mediante evaporación del solvente o del exceso de ácido de dicha mezcla y el secado del residuo, o sometiendo la sal precipitada a filtración por succión.

Pueden prepararse sales metálicas farmacéuticamente aceptables mediante la utilización de bases. Se obtiene sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, mediante disolución de un compuesto en una cantidad en exceso de hidróxido de metal alcalino o una solución de hidróxido de metal alcalinotérreo, la filtración de la sal de compuesto no disuelta y la evaporación y secado del filtrado. Actualmente resulta farmacéuticamente adecuado preparar una sal sódica, potásica o cálcica; más específicamente, resulta adecuado preparar una sal sódica como la sal metálica. Una sal de plata correspondiente a lo anterior se obtiene mediante la reacción de una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo con una sal de plata adecuada (por ejemplo, nitrato de plata).

Al formular la composición, esta se prepara mediante la utilización de diluyentes o excipientes, tales como agentes de carga, extensores, ligantes, agentes humectantes, desintegrantes y surfactantes que se utilizan habitualmente.

La composición puede administrarse por vía oral o parenteral, y puede administrarse por vía transdérmica, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o tópica al administrarse parenteralmente.

Entre las preparaciones sólidas para la administración oral se incluyen comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, trociscos y similares, y dichas preparaciones sólidas se preparan mediante la mezcla de por lo menos uno o más excipientes, por ejemplo, almidón, carbonato cálcico, sacarosa o lactosa, o gelatina con uno o más ácidos taurodesoxicólicos representados mediante la Fórmula química 1 de la presente invención. Además de excipientes simples, también se utilizan lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco. Entre las preparaciones líquidas para la administración oral se incluyen suspensiones, líquidos orales, emulsiones o jarabes, y pueden contener diversos excipientes, tales como agentes humectantes, agentes edulcorantes, fragancias y conservantes, además de agua y parafina líquida, que son diluyentes simples utilizados habitualmente.

Entre las formulaciones para la administración parenteral se incluyen soluciones acuosas esterilizadas, solventes no acuosos, solventes de suspensión, emulsiones, preparaciones liofilizadas, supositorios y similares.

Como el solvente no acuoso y el solvente de suspensión, puede utilizarse propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva, ésteres inyectables, tales como oleato de etilo y similares. Como la base para supositorios, puede utilizarse witepsol, macrogol, Tween-61, manteca de cacao, laurina, glicerol, gelatina y similares.

La composición según la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En la presente invención, la “cantidad farmacéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para tratar una enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable, aplicable al tratamiento médico. El nivel de dosis eficaz puede determinarse según factores entre los que se incluyen el tipo y gravedad de la enfermedad el paciente, la actividad del fármaco, la sensibilidad farmacológica, el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción, el periodo de tratamiento y los fármacos utilizados concurrentemente, y otros factores bien conocidos en el campo médico. La composición de la presente invención puede administrarse como agente terapéutico individual o en combinación con otros agentes terapéuticos; puede administrarse secuencial o simultáneamente con un agente terapéutico convencional y puede administrarse individual o múltiplemente. Es importante considerar todos los factores anteriormente indicados y administrar la composición en una cantidad para que pueda obtenerse el efecto máximo con la cantidad mínima sin causar efectos secundarios, y la cantidad podrá ser fácilmente determinada por el experto en la materia.

Específicamente, la cantidad eficaz del compuesto según la presente invención puede variar según la edad, sexo y peso corporal del paciente. El compuesto puede administrarse diariamente o en días alternos, en una cantidad generalmente de entre 0,1 mg y 100 mg, específicamente de entre 0,1 mg y 50 mg, más específicamente de entre 1 mg y 15 mg, todavía más específicamente de entre 2,5 mg y 10 mg por cada 1 kg de peso corporal, o el compuesto puede administrarse una a tres veces al día en una cantidad total generalmente de entre 0,1 mg y 100 mg, específicamente de entre 0,1 mg y 50 mg, más específicamente de entre 1 mg y 15 mg, todavía más específicamente de entre 2,5 mg y 10 mg por cada 1 kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis puede incrementarse o reducirse según la vía de administración, gravedad, sexo, peso corporal, edad y similares, y de esta manera no limita el alcance de la presente invención en modo alguno.

La presente invención proporciona, además, un nutracéutico para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, que contiene ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

En la presente invención, como el ácido taurodesoxicólico, pueden utilizarse con seguridad los aislados a partir de canales animales, por ejemplo, de animales tales como ovejas, perros, cabras o conejos, los disponibles comercialmente y los sintéticos.

El ácido taurodesoxicólico es un tipo de ácido biliar; se encuentra en la forma de ácido desoxicólico conjugado con taurina y presenta la estructura química representada mediante [Fórmula química 1].

En la presente invención, el ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias, más específicamente la producción de IL-6, IL-1p o TNF-a.

El ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede mostrar una eficacia equivalente o superior a tofacitinib, 5-ASA (ácido 5-acetilsalicílico) y fármacos esteroides que se utilizan actualmente a nivel clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

El ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducir el número de células inflamatorias en los intestinos.

En la presente invención, la enfermedad intestinal inflamatoria puede ser colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfoide, colitis isquémica, colitis por diversión, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet o colitis indeterminada.

Los presentes inventores han confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y que el incremento de células inflamatorias en el intestino y la producción de citoquinas proinflamatorias resultan suprimidos mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico y, de esta manera, el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo de un nutracéutico para la prevención o la mejora de la enfermedad intestinal inflamatoria.

No hay limitación particular al tipo de alimento al que se añada ácido taurodesoxicólico de la presente invención. Entre los ejemplos de alimentos a los que pueden añadirse las sustancias se incluyen bebidas, carne, salchichas, pan, galletas, tortas de arroz, chocolate, dulces, tentempiés, confitería, pizza, ramen, otros tipos de fideos, goma, productos lácteos, incluyendo helado, diversas sopas, bebidas, bebidas alcohólicas, complejos de vitaminas, productos lácteos y productos lácteos procesados, y el alimento incluyen todos los nutracéuticos en el sentido habitual.

El ácido taurodesoxicólico de la presente invención puede añadirse a alimentos, sin modificación o utilizado con otros alimentos o ingredientes alimentarios, y puede utilizarse convenientemente según un método convencional. La cantidad de mezcla del ingrediente activo puede determinarse adecuadamente según el propósito del uso (para la prevención o la mejora). En general, la cantidad del compuesto en el nutracéutico puede ser de entre 0,1 y 90 partes en peso con respecto al peso total del alimento. Sin embargo, en el caso de la ingesta del ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado con un fin sanitario y de higiene, o con el fin del control de la salud, la cantidad puede ser igual o inferior al intervalo anteriormente indicado, aunque el ingrediente activo puede utilizarse en una cantidad igual o superior al intervalo anteriormente indicado, ya que no hay ningún problema en términos de seguridad.

En el caso de que la composición de alimento sanitario según la presente invención sea una composición de bebida, no hay limitación particular a los demás ingredientes excepto en que el compuesto como ingrediente esencial está contenido en la proporción indicada, y la composición de bebida puede contener diversos agentes saborizantes o carbohidratos naturales como ingredientes adicionales como bebidas ordinarias. Entre los ejemplos de los carbohidratos naturales se incluyen azúcares convencionales, tales como monosacáridos, por ejemplo, glucosa y fructosa; disacáridos, por ejemplo, maltosa y sacarosa; y polisacáridos, por ejemplo, dextrina y ciclodextrina, y alcoholes de azúcar, tales como xilitol, sorbitol y eritritol. Como agentes saborizantes aparte de los indicados anteriormente, pueden utilizarse ventajosamente agentes saborizantes naturales (taumatina, extracto de estevia (por ejemplo, rebaudiósido A, glicirrizina y similares) y agentes saborizantes sintéticos (sacarina, aspartamo y similares). La proporción de los carbohidratos naturales es generalmente de entre aproximadamente 1 y 20 g, preferentemente de entre aproximadamente 5 y 10 g por cada 100 g de la composición de la presente invención.

La composición de alimento saludable según la presente invención puede contener diversos nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), agentes saborizantes, tales como agentes saborizantes sintéticos y agentes saborizantes naturales, agentes colorantes y agentes espesantes (queso, chocolate y similares), ácido péctico y sales del mismo, ácido algínico y sales del mismo, ácidos orgánicos, espesantes coloidales protectores, ajustadores del pH, estabilizantes, conservantes, glicerina, alcoholes, agentes de carbonatación utilizados en bebidas carbonatadas, y similares. Además, la composición de alimento saludable puede contener zumo y pulpa de fruta natural para la preparación de bebidas de zumo de frutas y bebidas vegetales.

Dichos ingredientes pueden utilizarse independientemente o en combinación. La proporción de dichos aditivos no está limitada, aunque generalmente se selecciona en un intervalo de entre 0,1 y aproximadamente 20 partes en peso por cada 100 partes en peso de ácido taurodesoxicólico de la presente invención.

En la presente invención, se ha confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y se suprime el incremento de las células inflamatorias en el intestino y la producción de citoquinas proinflamatorias mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico y, de eta manera, el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo para la prevención, la mejora o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

Ejemplos

A continuación, en la presente invención se describirá la presente invención en detalle haciendo referencia a ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de preparación.

Sin embargo, los ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de preparación siguientes son meramente ilustrativos de la presente invención y el contenido de la misma no se encuentra limitada a los ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de preparación siguientes.

<Ejemplo 1> Preparación de modelo de ratón inducido por enfermedad intestinal inflamatoria

Se preparó un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida mediante la utilización de dextrán sulfato sódico (DSS) mediante el método siguiente.

Específicamente, se aclimataron durante una semana ratones C57BL/6 macho (de 7 a 12 semanas de edad, peso corporal de entre 18 y 30 g) y se utilizaron en el experimento. La cría de los animales se llevó a cabo bajo las condiciones de una temperatura de 25 °C y un ciclo día-noche (12 horas de noche/12 horas de día) y se proporcionaron libremente alimento y agua de bebida. Todos los animales fueron mantenidos de acuerdo con las directrices de uso de animales experimentales de la Seoul National University IACUC (IACUC: SNU-151223-4-1). El día de la administración de DSS (MP Biomedicals, Santa Ana, CA, EE. U<u>.) (día 0), se pesaron los ratones y se marcaron en la cola.

En primer lugar, con el fin de optimizar la concentración de DSS como sustancia inductora de enfermedad intestinal inflamatoria, se administraron soluciones de DSS al 2 % y al 5 % como sustancia inductora de enfermedad intestinal inflamatoria en ratones C57BL/6 macho durante 7 a 10 días y 4 días, respectivamente, y después se realizó un seguimiento de la aparición de colitis mediante la medición del peso corporal, la consistencia de las heces y la presencia de sangre en las heces. Durante el seguimiento se utilizó una solución de DSS al 2 % en el experimento.

A continuación, se alimentaron ratones C57BL/6 macho con una solución de DSS al 2 % junto con agua de bebida desde el día 0 del experimento para inducir enfermedad intestinal inflamatoria. Se administró DPBS o 10, 5, 2,5 o 1 mg/kg de sal sódica de ácido taurodesoxicólico (TDCA) en 0,1 ml mediante sonda oral una vez al día desde el día 1 del experimento. Alternativamente, se administraron 0,1 ml de TDCA 5 mg/kg una vez al día mediante sonda oral 2 días antes de la administración de DSS.

Se utilizó la solución de DSS al 2 % después de prepararla mediante disolución de polvos de DSS en agua destilada y esterilizada, y filtración de la solución. Se disolvió el TDCA en DPBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco) y se utilizó.

Con el fin de evaluar la eficacia de mejora de los síntomas clínicos en comparación con los observados con fármacos de prescripción clínica, se indujo enfermedad intestinal inflamatoria mediante la administración de 7 días o repetida de solución de DSS al 3 % o al 2,5 % y se administró tofacitinib 10 mg/kg, 5-ASA 100 mg/kg o 200 mg/kg, prednisolona 1 mg/kg y TDCA 2,5 mg/kg una vez al día desde la fecha de inicio de la administración de DSS. Desde la fecha de inicio de la administración de DSS, se administró TDCA 2,5 mg/kg una vez al día (QD), dos veces al día (BID) y tres veces al día (TID).

Los índices de actividad patológica (IAP), incluyendo el peso corporal, la pérdida de peso corporal, la consistencia de las heces y la presencia de sangre en las heces se midieron diariamente. Se obtuvo una puntuación de IAP según la [Tabla 1], a continuación.

[Tabla 1]

<Ejemplo 2> Análisis de síntomas histopatológicos en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Después de completar el experimento, los ratones fueron eutanizados con CO<2>y se extirpó el intestino. A continuación, se introdujo en 1xDPBS frío y se aisló el tejido adiposo mesentérico remanente. En este momento se midió la longitud del colon. A continuación, se abrió el extremo de cola del colon y se enrolló con tijeras para obtener tejido de colon. El tejido de colon obtenido se fijó en formalina tamponada neutra al 10 % (Sigma-Aldrich, HT501128-4L, St. Louis, MO, EE. UU.) a temperatura ambiente durante 48 horas y después se trató en un procesador de tejidos (Excelsior ES, Thermo Scientific, Waltham, MA, EE. UU.) durante 12 horas. Se obtuvieron secciones del tejido procesado e incluido<en parafina, utilizando un micrótomo (Microm, HM 340E, Thermo Scientific, Waltham, MA,>E<e>. U<u>.)<y un sistema de>inclusión (HistoStar, Thermo Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). A continuación, el tejido procesado se tiñó con<hematoxilina y eosina, y se visualizó bajo un microscopio óptico (Motic, BA310, Redding, CA,>E<e>.<UU.) para confirmar>el estado histopatológico, y se puntuó el estado histopatológico en la puntuación histológica según los criterios proporcionados a continuación [Tabla 2].

[Tabla 2]

<Ejemplo 3> Análisis de células inflamatorias y citoquinas proinflamatorias en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria.

<3-1> Análisis de citoquinas proinflamatorias.

Se obtuvo un colon de ratón que se había sometido a un experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2>; se cortó el colon periférico en un tramo de 2 cm de longitud y se registró el peso. A continuación, el colon se cortó en trozos de 1 mm y se congeló sobre hielo; se trató con 500 j l de DPBS frío que contenía inhibidor de proteasas (Roche, 11836170001, Basel, Suiza) y se homogeneizó durante 10 a segundos utilizando un homogeneizador eléctrico (IKA T10 Basic, Wilmington, SE, EE. UU.). El homogenado se centrifugó a 4 °C durante 10 minutos a 12.000 X g, obteniendo un sobrenadante. Se llevó a cabo análisis de ELISA con el sobrenadante obtenido, kit de ELISA IL-6 DuoSet (R&D Systems, EE. UU.), kit de ELISA de IL-1 p (R&D Systems, EE. UU.) y kit de ELISA TNF-a DuoSet (R&D Systems, EE. UU.) siguiendo el procedimiento del fabricante, a fin de confirmar la producción de citoquinas proinflamatorias.

<3-2> Análisis de células inflamatorias.

Se obtuvo tejido de colon de un ratón que se había sometido a un experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2> y se introdujo en 30 ml de EDTA y se disoció mediante agitación a 37 °C durante 30 minutos con el fin de eliminar el moco. A continuación, se drenó el tejido con un filtro (70 jm ) y se lavó con DPBS caliente. Se repitió el procedimiento de lavado un total de 4 a 5 veces. Se preparó una mezcla enzimática mediante la adición de 2,35 ml de RPMI 1640 o DMEM, 100 j l de enzima D, 50 j l de enzima R y 12,5 j l de enzima A a un tubo gentleMACS C que contenía la mezcla enzimática y se disoció utilizando el disociador gentleMCS (Miltenyi Biotec, 130-093-235, Bergisch Gladbach, Alemania). A continuación, se llevó a cabo la reacción a 37 °C durante 40 minutos en un incubador térmico (Thermo Scientific, BB-15, Waltham, MA, EE. UU.) bajo rotación continua mediante la utilización de un girador de tubos MACSmix. Las células digeridas se resuspendieron en 4 ml de solución Percoll al 40 %. A la solución Percoll al 40 %, se añadieron 4 ml de solución Percoll al 75 % y se llevó a cabo la centrifugación a 25 °C y 1200 rpm durante 20 minutos. Tras la centrifugación, se recuperó la capa intermedia y se resuspendió en 15 ml de medio completo. La capa intermedia resuspendida se centrifugó a 4 °C y 1200 rpm durante 7 minutos para obtener un pellet, y el pellet se resuspendió en 3 ml de medio completo, obteniendo células mononucleares de la lámina propia (CMLP).

A continuación, se llevó a cabo un análisis de exclusión de azul tripán con el fin de confirmar la proporción de células viables a células muertas. Específicamente, se tiñeron 20 j l de las CMLP obtenidas con 20 j l de una solución de azul tripán al 0,4 %. A continuación, las células viables se contaron para calcular la viabilidad celular. Se calculó la viabilidad celular mediante división del número de células viables por el número total de células.

Con el fin de confirmar los cambios en el número de células inflamatorias, se llevó a cabo un análisis de FACS. Específicamente, se trataron las células CMLP obtenidas con 0,5 j l de un anticuerpo monoclonal purificado anti-CD16/CD32 de ratón por cada 1x106 células a temperatura ambiente durante 10 minutos con el fin de bloquear la interacción mediada por Fc no específica. Seguidamente, las células se lavaron con tampón FACS (EDTA 1 mM en FBS al 1 % y DPBS) y se centrifugaron a 4 °C y 1200 rpm durante 5 minutos. Las 1x106 células se dividieron en cada tubo de FACS. A ellos se añadieron 0,5 j l de cada anticuerpo primario en 50 j l de tampón de FACS y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Como los anticuerpos primarios se utilizaron los anticuerpos anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD19, anti-CD11b, anti-CD11c, anti-CD45, anti-Ly6c, anti-Ly6g y anti-MHCII. A continuación, las células se lavaron dos veces con DPBS, se resuspendieron en 200 j l de DAP y después se analizaron utilizando un citómetro de flujo (citómetro LSR Fortessa, Mississauga, Canadá) y se representaron gráficamente.

<3-3> Ensayo de inhibición de la capacidad de secreción de citoquinas proinflamatorias de los macrófagos derivados de médula ósea en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Se recogió médula ósea de un ratón en el que se había administrado DPBS y había sido sometido a un experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2>, se indujo su diferenciación en macrófagos y después se pretrató con LPS (10 ng/ml) durante 3 horas para que fuesen 4x104 células en una placa de 96 pocillos, se trataron con TDCA a diversas concentraciones durante 1 hora y después se trataron con ATP (0,5 mM) o BzATP (0,3 mM) durante 1 hora adicional y se cultivaron, y se midió y analizó la cantidad de IL-1 p en el cultivo celular mediante la utilización de un kit de ELISA (R&D Systems, EE. UU.) siguiendo el procedimiento del fabricante.

<Ejemplo 4> Análisis estadístico.

Los resultados experimentales se expresaron como medias ± SD (desviaciones estándar, por sus siglas en inglés) de tres experimentos repetidos. Se confirmó la significancia estadística mediante análisis de la varianza (ANOVA) de un factor con pruebas HSD de Tukey. Se consideró que un resultado era estadísticamente significativo con p<0,05.

<Ejemplo experimental 1> Confirmación del alivio de los síntomas clínicos mediante TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Con el fin de examinar el efecto terapéutico de la sal sódica de ácido taurodesoxicólico (TDCA) sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, se llevó a cabo un análisis de los síntomas clínicos después de la administración de TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2%o DPBS junto con agua corriente, durante 10 días desde el día 0 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez al día durante 11 días desde el día 1 del experimento y se midió diariamente el peso corporal y el IAP A modo de control se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 1, en el caso del cambio de peso corporal, se confirmó que el peso corporal del grupo de administración de DSS y DPBS (grupo DSS+DPBS) se había reducido significativamente tras 6 a 7 días de la administración de DSS y se había perdido aproximadamente 15 % del peso corporal inicial el día 10. Por otra parte, se confirmó que el grupo de administración de DSS y TDCA (grupo<d>S<s>+TDCA) había empezado a perder peso corporal aproximadamente 2 días después que el grupo DSS+DPBS y había perdido aproximadamente 5 % del peso corporal inicial el día 10. Se confirmó que el peso corporal de los ratones se restauró gradualmente después de detener la administración de DSS (fig. 1A).

En el caso del cambio de IAP, se confirmó que el IAP era alto y la inflamación era grave en el grupo DSS+DPBS. En particular, se confirmó que 60 % (4 de cada 6) de los ratones desarrolló diarrea y heces intensamente sanguinolentas 3 a 5 días después de administrar DSS. Por otra parte, se confirmó que el IAP en el grupo DSS+TDCA era inferior al observado en el grupo DSS+DPBS y los síntomas resultaron aliviados en el grupo DSS+TDCA (fig. 1B).

En el caso de la tasa de supervivencia de los ratones, se confirmó que la tasa de supervivencia era de 60 % en el grupo DSS+DPBS mientras que la tasa de supervivencia era de 100 % en el grupo DSS+TDCA (fig. 1C).

Tal como se ilustra en la fig. 9, se evaluaron los síntomas clínicos y la mortalidad en comparación con aquellos con los fármacos de prescripción clínica, y como resultado, se confirmó que la TDCA 2,5 mg/kg mostraba un efecto equivalente al del tofacitinib 10 mg/kg y a 5-ASA 100 mg/kg sobre la enfermedad intestinal inflamatoria inducida por la administración de DSS al 3 % durante 7 días en términos de cambio de peso corporal y cambio de IAP (figs. 9A y 9B).

Tal como se ilustra en la fig. 11, en el modelo de enfermedad intestinal inflamatoria crónica inducida con DSS al 2,5 %, se confirmó que la TDCA 2,5 mg/kg mostraba un efecto equivalente o superior al del tofacitinib 10 m/kg y a 5-ASA 200 mg/kg sobre el cambio de peso corporal en todos los métodos de administración, QD, BID y TID, y que también mostraba un efecto equivalente o superior al de los fármacos de prescripción clínica sobre la mortalidad (figs. 11Ay 11B).

A partir de los resultados anteriores, se ha confirmado que la TDCA alivia los síntomas clínicos, tales como la pérdida de peso corporal, diarrea y heces sanguinolentas causados por la enfermedad intestinal inflamatoria.

<Ejemplo experimental 2> Confirmación del alivio de los síntomas histopatológicos por la TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

En la enfermedad intestinal inflamatoria, la formación de úlceras, el edema mucoso, la pérdida de células caliciformes, la distorsión de las criptas y los abscesos están causados por la infiltración de células inflamatorias en la mucosa intestinal y la lámina propia. Por lo tanto, con el fin de examinar el efecto terapéutico de la TDCA sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, se llevó a cabo un análisis de los síntomas histopatológicos después de la administración de TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % o DPBS junto con agua corriente, durante 7 días desde el día 0 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez al día durante 6 días desde el día 1 del experimento y se midió diariamente el peso corporal y el IAP A modo de control se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable. A continuación, se sacrificaron los ratones los días 5 y 7 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2> y se llevó a cabo el análisis de los síntomas histopatológicos.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 2, se confirmó que la longitud del colon se había reducido notablemente en el grupo de administración de DSS y DPBS (grupo DDS+DPBS) mientras que la reducción de la longitud del colon era ligera en el grupo de administración de DSS y TDCA (grupo DSS+TDCA) (fig. 2A). Se confirmó que se observaba la infiltración de células inflamatorias en la lámina propia, el daño a la totalidad de la cripta intestinal y los cambios en la superficie epitelial debido a la infiltración en el grupo DDS+DPBS, pero no en el grupo DSS+t Dc A; de manera similar, no se observaron defectos en las células epiteliales en el grupo de control y la infiltración de células inflamatorias en la membrana mucosa era ligera (fig. 2B). SE confirmó que la puntuación histológica media era de hasta aproximadamente 7 y las úlceras eran graves en el grupo DDS+DPBS, mientras que la puntuación histológica media era de aproximadamente 4 y se habían aliviado las úlceras en el grupo DSS+TDCA (fig. 2C).

Tal como se ilustra en la fig. 9, la longitud del colon y el índice de lesión histológica fueron evaluados en comparación con los observados con los fármacos de prescripción clínica, y como resultado, se confirmó que TDCA 2,5 mg/kg mostraba un efecto equivalente al del tofacitinib 10 mg/kg y a 5-ASA 100 mg/kg sobre la enfermedad intestinal inflamatoria inducida por la administración de DSS al 3%durante 7 días, en términos de longitud del colon e índice de lesión histológica (figs. 9C, 9D y 9E).

A partir de los resultados anteriores, se ha confirmado que la TDCA alivia los síntomas histopatológicos, tales como la infiltración de células inflamatorias, el daño a las células epiteliales mucosas del colon y el daño a las criptas intestinales causados por la enfermedad intestinal inflamatoria.

<Ejemplo experimental 3> Confirmación de la reducción de las células inflamatorias y las citoquinas proinflamatorias por l TDCA en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

En la enfermedad intestinal inflamatoria, la producción de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, TNF-a y quimioquinas, se incrementa junto con la infiltración de células inflamatorias en la mucosa intestinal y la lámina propia, y la producción de citoquinas antiinflamatorias, tales como IL-10, se regula negativamente. Por lo tanto, con el fin de examinar el efecto terapéutico de la TDCA sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, se llevó a cabo el análisis de las células inflamatorias y las citoquinas proinflamatorias después de la administración de TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % junto con agua corriente durante 7 días desde el día 0 del experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez al día durante 6 días desde el día 1 del experimento y se midió diariamente el peso corporal y el IAP A modo de control se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable. A continuación, se sacrificaron los ratones el día 7 del experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 3>, y se llevó a cabo el análisis de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 3, se confirmó que el número de CMLP CD11b+, Ly6g+ y Ly6c+ en el tejido de colon se había incrementado en el grupo DSS+DPBS mientras que se había reducido en el grupo DSS+TDCA (fig.

3A). Se confirmó que IL-6 e IL-1p se habían incrementado en el tejido de colon en el grupo DSS+DPBS mientras que se habían reducido en el grupo DSS+TDCA (fig. 3B).

Tal como se ilustra en la fig. 9, se evaluaron las concentraciones de IL-6, IL-1p y TNF-a en el tejido de colon en comparación con las observadas con los fármacos de prescripción clínica, y como resultado, se confirmó que la TDCA 2,5 mg/kg suprimía más eficazmente la concentración de IL-1 p que el tofacitinib 10 mg/kg y 5-ASA 100 mg/kg, y la TDCA 2,5 mg/kg suprimió las concentraciones de IL-6 y TNF-a en una medida equivalente a tofacitinib 10 mg/kg y 5-ASA 100 mg/kg en la enfermedad intestinal inflamatoria inducida por la administración de DSS al 3 % durante 7 días (fig. 9F).

Se ha confirmado que el motivo por el que la TDCA muestra un efecto superior al de los fármacos de control en la supresión de la concentración de la citoquina proinflamatoria IL-1 p de esta manera es porque la TDCA inhibe la actividad del inflamasoma de los macrófagos derivados de médula ósea a una CI50=60 a 90 nM (figs. 10Ay 10B).

A partir de los resultados anteriores, se ha confirmado que la TDCA suprime el incremento de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias en el intestino causado por la enfermedad intestinal inflamatoria.

<Ejemplo experimental 4> Confirmación del alivio de los síntomas clínicos y de los síntomas histopatológicos a diversas concentraciones de TDCA en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

<4-1> Confirmación del alivio de los síntomas clínicos a diversas concentraciones de TDCA en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Con el fin de examinar el efecto terapéutico sobre la enfermedad intestinal inflamatoria según la concentración de la TDCA, se llevó a cabo un análisis de los síntomas clínicos después de la administración de TDCA en un modelo e ratón inducido por enfermedad intestinal inflamatoria a diversas concentraciones.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % o DPBS junto con agua corriente durante 10 días desde el día 0 del experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 10, 5, 2,5 o 1 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez al día durante 11 días desde el día 1 del experimento y se midió diariamente el peso corporal y el IAP. A modo de control, se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 4, se confirmó que el peso corporal del grupo de administración de DSS y DPBS (grupo DSS+DPBS) se redujo significativamente 6 a 7 días después de la administración de DSS, mientras que el grupo de administración de DSS y TDCA (grupo DSS+TDCA) empezó a perder peso corporal aproximadamente 2 a 3 días después que el grupo DSS+DPBS y el grado de alivio de la pérdida de peso corporal era superior al administrar la TDCA a concentraciones de 5 y 10 mg/kg. Se confirmó que el peso corporal de los ratones se restauraba gradualmente después de detener la administración de DSS (fig. 4A). En el caso del cambio de IAP, se confirmó que el IAP era notablemente alto y la inflamación era grave en el grupo DSS+DPBS. Por otra parte, se confirmó que el IAP en el grupo DSS+TDCA era inferior al observado en el grupo DSS+DPBS y el IAP era inferior al administrar TDCA a concentraciones de 10, 5 y 2,5 mg/kg (fig. 4B).

<4-2> Confirmación del alivio de los síntomas histopatológicos a diversas concentraciones de TDCA en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria.

Con el fin de examinar el efecto terapéutico sobre la enfermedad intestinal inflamatoria según la concentración de TDCA, se llevó a cabo el análisis de los síntomas histopatológicos después de la administración de TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida, a diversas concentraciones.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % o DPBS junto con agua corriente durante 7 días desde el día 0 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 10, 5, 2,5 o 1 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez a día durante 6 días desde el día 1 del experimento, y se midió diariamente el peso corporal y el IAP. A modo de control, se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable..

A continuación, se sacrificaron los ratones el día 8 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2> y se llevó a cabo un análisis de los síntomas histopatológicos.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 5, se confirmó que la longitud del colon se había reducido notablemente Enel grupo de administración de DSS y DPBS (grupo DDS+DPBS). Sin embargo, se confirmó que la reducción de la longitud del colon era ligera en el grupo de administración de DSS y TDCA (grupo DSS+TDCA); en particular, la reducción de la longitud del colon era más ligera al administrar TDCA a las concentraciones de 5 y 10 mg/kg (fig. 5A). Se confirmó que la infiltración de células inflamatorias en la lámina propia, el daño a toda la cripta intestinal y los cambios en la superficie epitelial debido a la infiltración se observaban en el grupo DDS+DPBS mientras que no se observaban defectos de las células epiteliales de manera similar al grupo de control y la infiltración de células inflamatorias en la membrana mucosa resultaba aliviada en el grupo DSS+TDCA. Se confirmó que la puntuación histológica media era de aproximadamente 4 y que el efecto de alivio de las úlceras era superior en particular al administrar la TDCA a las concentraciones de 5 y 10 mg/kg (figs. 5B y 5C).

A partir de los resultados de los Ejemplos experimentales <4-1> y <4-2>, se ha confirmado que las concentraciones de TDCA de 2,5 a 10 mg/kg como concentración de administración de TDCA resultan más eficaces en el alivio de los síntomas clínicos y de los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria.

<Ejemplo experimental 5> Confirmación del alivio de los síntomas clínicos y de los síntomas histopatológicos y reducción de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias mediate la administración de TDCA antes o después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria en el modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

<5-1> Confirmación del alivio de síntomas clínicos por la administración de TDCA antes o después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria.

Con el fin de examinar el efecto preventivo de la TDCA de la enfermedad intestinal inflamatoria, se llevó a cabo n análisis de los síntomas clínicos después de administrar TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida antes o después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % junto con agua corriente durante 7 días desde el día 0 del experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral a partir del día 1 de administración de DSS o 2 días antes de la administración de DSS, y se midió diariamente el peso corporal y IAP A modo de control, se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable..

Los ratones se sacrificaron el día 8 del experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 2> y se midió la longitud del colon.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 6, se confirmó que la tasa de pérdida de peso corporal en el grupo (DSS+preTDCA) administrado con TDCA antes de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria con DSS era similar al observado en el grupo (DSS+TDCA) administrado con TDCA después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria con DSS (fig. 6a). Se confirmó que el IAP se reducía similarmente en los grupos DSS+preTDCA y DSS+TDCA (fig. 6B). Además, se confirmó que la reducción de la longitud del colon resultaba suprimida tanto en el grupo DSS+preTDCA como en el grupo DSS+TDCA (fig. 6C).

<5-2> Confirmación de la reducción de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias por administración de TDCA antes o después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria.

Con el fin de examinar el efecto preventivo de la TDCA sobre la enfermedad intestinal inflamatoria, se llevó a cabo un análisis de las células inflamatorias y de las citoquinas proinflamatorias después de la administración de TDCA en un modelo de ratón de enfermedad intestinal inflamatoria inducida antes o después de la inducción de enfermedad intestinal inflamatoria.

Específicamente, se alimentaron ratones C57BL/6 hembra con una solución de DSS al 2 % junto con agua corriente durante 7 días desde el día 0 del experimento mediante el mismo método al descrito en el <Ejemplo 1>; se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral desde el día 1 de la administración de DSS o 2 días antes de la administración de DSS, y se midió diariamente el peso corporal y el IAP A modo de control, se utilizaron ratones alimentadosad libitumy con agua potable.. A continuación, se sacrificaron los ratones el día 7 el experimento mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 3> y se llevó a cabo un análisis de las células inflamatorias y las citoquinas proinflamatorias.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 7, se confirmó que los números de CMLP CD11b+, Ly6g+, Ly6c+, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ y MHCII+CD11c+ en el tejido de colon se habían incrementado en l grupo DSS+DPBS, aunque se redujeron tanto en el grupo DSS+preTDCA como en el grupo DSS+TDCA (fig. 7A). Se confirmó que IL-6, IL-1p y TNF-a en el tejido de colon se habían incrementado en el grupo DSS+DPBS mientras que se habían reducido tanto en el grupo DSS+preTDCA como en el grupo DSS+TDCA (fig. 7B).

A partir de los resultados de los Ejemplos experimentales <5-1> y <5-2>, se ha confirmado que la TDCA no solo puede tratar la enfermedad intestinal inflamatoria, sino que también puede prevenir la aparición de la enfermedad intestinal inflamatoria.

<Ejemplo experimental 6> Confirmación del cambio de síntomas clínicos por la administración de TDCA en el modelo de ratón TGR5-/- de enfermedad intestinal inflamatoria inducida.

Con el fin de identificar el mecanismo de tratamiento o prevención de la enfermedad intestinal inflamatoria por la TDCA, se indujo enfermedad intestinal inflamatoria en un modelo de ratón con inactivación de TGR5; se administró TDCA en el modelo de ratón y a continuación se llevó a cabo el análisis de los síntomas clínicos.

Específicamente, se utilizaron ratones C57BL/6-Gpbar1tm1(KOMP)Vlcg (TGR5 KO, KOMP Repository, The Knockout Mouse Project, University of California, Davis, CA) como ratones C57BL/6 hembra con inactivación de TGR5 (TGR5-/-). Se alimentaron los ratones C57BL/6 hembra TGR5-/- o los ratones C57BL/6 hembra normales para TGR5 (WT) con una solución de DSS al 2 % o DPBS junto con agua potable durante 10 días desde el día 0 del experimento, mediante el mismo método que el descrito en el <Ejemplo 1>. Se administró DPBS o TDCA 5 mg/kg en los ratones mediante sonda oral una vez al día durante 11 días desde el día 1 del experimento y se midió diariamente el peso corporal y el IAP. A modo de control, se utilizaron ratones alimentados ad libitum y con agua potable.

Como resultado, tal como se ilustra en la fig. 8, en el caso del cambio de peso corporal, se confirmó que el peso corporal del grupo TGR5-/- (DSS+TDCA (TGR5-/-)) en el que se administró DSS y TDCA se redujo significativamente tras 5 a 6 días de administración de DSS y habían perdido aproximadamente 27 % del peso corporal inicial el día 10. Por otra parte, se confirmó que el peso corporal del grupo normal para TGR5 (grupo DSS+TDCA (WT)) en el que se administró DSS y TDCA empezó a experimentar una pérdida de peso aproximadamente 2 a 3 días más tarde que los demás grupos y se había perdido aproximadamente 5 % del peso corporal inicial el día 10. Se confirmó que el peso corporal de los ratones se restauró gradualmente después de detener la administración de DSS (fig. 8A).

En el caso del cambio de IAP, se confirmó que el IAP era alto y que la inflamación era grave en el grupo DSS+TDCA (TGR5-/-). Por otra parte, se confirmó que el IAP en el grupo<d>S<s>+TDCA (WT) era más bajo que en los demás grupos, y que los síntomas resultaban aliviados en el grupo DSS+TDCA (WT) (fig. 8B).

En el caso de la tasa de supervivencia de los ratones, se confirmó que la tasa de supervivencia era de 60 % en el grupo DSS+TDCA (TGR5-/-) mientras que era de 100 % en el grupo Ds S+TDCA (WT) (fig. 8C).

A partir de los resultados anteriores se ha confirmado que el TDCA alivia los síntomas clínicos, tales como la pérdida de peso corporal, diarrea y heces sanguinolentas causados por la enfermedad intestinal inflamatoria por la mediación de TGR5.

A continuación, en la presente memoria se describirán Ejemplos de preparación de cada formulación según la presente invención. Los Ejemplos de preparación siguientes están destinados a ayudar en la comprensión de la práctica de la presente invención, aunque ello no implica que el método de preparación de la formulación según la presente invención se encuentre limitada a los Ejemplos de preparación siguientes.

<Ejemplo de preparación 1> Preparación de fármaco.

<1-1> Preparación de polvos

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Sacarosa 100 mg

Talco 10 mg

Se molieron los ingredientes, se mezclaron y a continuación se utilizaron para llenar una bolsa hermética, a fin de preparar unos polvos.

<1-2> Preparación de comprimidos

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Almidón 100 mg

Sacarosa 100 mg

Estearato de magnesio 2 mg

Se mezclaron entre sí los ingredientes mediante un método convencional de preparación de comprimidos y después se prensaron a fin de preparar comprimidos.

<1-3> Preparación de cápsulas

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Celulosa microcristalina 3 mg

Lactosa 15 mg

Estearato de magnesio 1 mg

Se mezclaron entre sí los ingredientes mediante un método convencional de preparación de cápsulas y después se utilizaron para llenar cápsulas de gelatina a fin de preparar unas cápsulas.

<1-4> Preparación de gránulos

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Extracto de soja 50 mg

Glucosa 200 mg

Almidón 500 mg

Se mezclaron entre sí los ingredientes; a continuación, se añadieron 100 ml de etanol al 30 % a la mezcla; esta mezcla se secó a 60 °C, formando gránulos y después los gránulos se utilizaron para llenar una bolsa a fin de preparar los gránulos.

<1-5> Preparación de píldoras

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Lactosa 1.500 mg

Glicerina 1.500 mg

Almidón 980 mg

Se mezclaron entre sí los ingredientes y a continuación se prepararon píldoras de manera que cada una fuera de 4 g, mediante un método convencional de preparación de píldoras.

<1-6> Preparación de inyección

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Manitol 180 mg

Agua destilada estéril para inyección 2.870 mg

Na2HPO4-12H2O 30 mg

Se preparó una inyección mediante la mezcla de los ingredientes entre sí de manera que cada ampolla fuera de 2 ml, mediante un método convencional de preparación de inyecciones.

<1-7> Preparación de formulación líquida

Ácido taurodesoxicólico 10 mg

Jarabe de glucosa isomerizado 10.000 mg

Manitol 5.000 mg

Agua purificada La cantidad adecuada

Se disolvieron los ingredientes en agua purificada mediante un método convencional de preparación de formulaciones líquidas; se añadió una fragancia apropiada a la solución y después se utilizó esta solución para llenar una botella y esta se esterilizó a fin de preparar una formulación líquida.

<Ejemplo de preparación 2> Preparación de un alimento

<2-1> Preparación de un alimento de harina

Se añadieron 0,5 a 5,0 partes en peso de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a harina y se preparó pan, pasteles, galletas, tostadas y fideos mediante la utilización de esta mezcla.

<2-2> Preparación de sopa y salsa de carne

Se prepararon productos cárnicos de promoción sanitaria, sopas de fideos y salsas de carne mediante la adición de 0,1 a 5,0 partes en peso de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a sopas y salsas de carne.

<2-3> Preparación carne picada de vaca

Se preparó carne picada de vaca de promoción sanitaria mediante la adición de 10 partes en peso de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a carne picada de vaca.

<2-4> Preparación de producto lácteo

Se añadieron 5 a 10 partes en peso de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a leche y se prepararon diversos productos lácteos, tales como mantequilla y helado mediante la utilización de la leche.

<2-5> Preparación de Seonsik

Se gelatinizó y secó mediante un método conocido, arroz integral, cebada, arroz glutinoso y adlay, y después se tostaron y a continuación se prepararon en unos polvos con un tamaño de partícula de malla 60 mediante la utilización de un molino.

También se cocinaron al vapor y se secaron mediante un método conocido, soja negra, semillas de sésamo negro y semillas de perilla, y después se tostaron y a continuación se prepararon en unos polvos con un tamaño de partícula de malla 60 mediante la utilización de un molino.

El ácido taurodesoxicólico de la presente invención se concentró bajo presión reducida en un concentrador de vacío, se pulverizó y se secó mediante la utilización de un secador de aire caliente, y el producto seco obtenido se molió utilizando un molino hasta un tamaño de partícula de malla 60 a fin de obtener unos polvos secos.

Se preparó Seonsik mediante la mezcla entre sí de los cereales, semillas y ácido taurodesoxicólico de la presente invención preparados anteriormente, en las proporciones siguientes.

Cereales (30 partes en peso de arroz integral, 15 partes en peso de adlay y 20 partes en peso de cebada).

Semillas (17 partes en peso de semillas de perilla, 8 partes en peso de soja negra y 7 partes en peso de semillas de sésamo negro).

Ácido taurodesoxicólico de la presente invención (3 partes en peso).

Ganoderma lucidum(0,5 partes en peso) y raíz deRehmannia(0,5 partes en peso).

<Ejemplo de preparación 3> Preparación de una bebida

<3-1> Preparación de una bebida saludable

Se mezclaron homogéneamente entre sí materiales accesorios, tales como fructosa líquida (0,5 %), oligosacárido (2 %), azúcar (2 %), sal (0,5 %) y agua (75 %) y 5 g de ácido taurodesoxicólico de la presente invención, y se esterilizaron durante un tiempo corte y a continuación se envasaron en un recipiente pequeño, tal como una botella de vidrio o una botella de plástico a fin de preparar una bebida saludable.

<3-2> Preparación de zumo vegetal

Se preparó zumo vegetal mediante la adición de 5 g de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a 1.000 ml de zumo de tomate o de zanahoria.

<3-3> Preparación de zumo de fruta

Se preparó zumo de fruta mediante la adición de 1 g de ácido taurodesoxicólico de la presente invención a 1.000 ml de zumo de manzana o de uva.

[Aplicabilidad industrial]

En la presente invención se ha confirmado que los síntomas clínicos y los síntomas histopatológicos causados por la enfermedad intestinal inflamatoria resultan aliviados y que se suprime el incremento de células inflamatorias ne el intestino y la producción de citoquinas proinflamatorias mediante la utilización de una sal de ácido taurodesoxicólico y, de esta manera, el ácido taurodesoxicólico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse como un ingrediente activo de una composición para la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES i . Composición farmacéutica para la utilización en la prevención o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, en la que la composición farmacéutica comprende ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a modo de un ingrediente activo.
2. 2. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que el ácido taurodesoxicólico es un compuesto representado mediante la [Fórmula química 1] a continuación: [Fórmula química 1]
3. 3. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sódica.
4. 4. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que el ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias.
5. 5. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 4, en la que las citoquinas proinflamatorias son una o más cualesquiera seleccionadas del grupo que consiste en IL-6, IL-1p y TNF-a.
6. 6. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que el ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce el número de células inflamatorias en el intestino.
7. 7. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de entre colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfoide, colitis por diversión, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet y colitis indeterminada.
8. 8. Alimento saludable para la utilización en la prevención o la mejora de la enfermedad intestinal inflamatoria o la colitis isquémica, en el que el alimento saludable comprende ácido taurodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a modo de un ingrediente activo.
9. 9. Alimento saludable para la utilización según la reivindicación 8, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de entre colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfoide, colitis por diversión, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet y colitis indeterminada.