JP6367916B2 - 体重増加予防のためのプレバイオティクス効力のバイオマーカーとしてのα−ケトイソ吉草酸 - Google Patents
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Description
a)尿試料中のオキサロ酢酸、クレアチニン、トリメチルアミン及びインドキシル硫酸からなる群から選択される少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを所定の基準値と比較するステップと
を更に含み、
所定の基準値と比較した、
(i)尿試料中のオキサロ酢酸、クレアチニン及び/若しくはインドキシル硫酸のレベルの減少、又はオキサロ酢酸、クレアチニン及び/若しくはインドキシル硫酸のレベルの変化の不在、並びに/或いは
(ii)尿試料中のトリメチルアミンレベルの増加又はトリメチルアミンレベルの変化の不在は、
プロバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す。
a)上記に記載された方法を実施するステップと、
b)尿試料中のα-ケトイソ吉草酸レベルが、所定の基準値と比較して減少している又は不変である場合、プレバイオティクスを対象に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
1つの態様において、本発明は、対象における食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化する方法に関する。
本発明の方法は、食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクス効力を予測するために、任意の体重の対象において実施することができる。このように、対象は、低体重、正常、過体重又は肥満の対象でありうる。
プレバイオティクスは、結腸における1つ若しくは限定された数の細菌の増殖及び/又は活性を選択的に刺激して、宿主に有益な影響を与え、それによって宿主の健康を改善する、非消化食品成分である。そのような成分は、胃又は小腸において分解及び吸収されず、したがって無傷のまま通過して結腸に行き、そこで有益な細菌により選択的に発酵されるという意味で非消化性である。
本発明の方法は、対象から得た尿試料中のα-ケトイソ吉草酸レベルを決定するステップを含む。
試料中のα-ケトイソ吉草酸のレベルは、当該技術に既知の任意の手段を使用して検出及び定量化することができる。例えば、1H−NMR、質量分析、例えばUPLC−ESI−MS/MSを使用することができる。他の分光法、クロマトグラフィー法、標識技術又は定量的化学法などの他の方法を使用することもできる。好ましくは、試料中のα-ケトイソ吉草酸レベル及び基準値は、同じ方法によって決定される。
本発明は、対象のα-ケトイソ吉草酸レベルを所定の基準値と比較するステップを更に含む。
本発明の方法において、所定の基準値と比較した、尿試料中のα-ケトイソ吉草酸レベルの増加又はα-ケトイソ吉草酸レベルの変化の不在が、プレバイオティクスの投与が、食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す。例えば、試験試料及び基準試料における相対的なα-ケトイソ吉草酸レベルは、プレバイオティクスの以前の消費が食事誘発性体重増加の予防に有効であるか又はプレバイオティクスの更なる投与が食事誘発性体重増加の予防に有効であるかを示すことができる。
本発明の方法において、更なるバイオマーカーを、食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化する方法に使用することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をトリメチルアミンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をクレアチニンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸及びトリメチルアミンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸及びクレアチニンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をトリメチルアミン及びクレアチニンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をトリメチルアミン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をクレアチニン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸、トリメチルアミン及びクレアチニンと一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸、トリメチルアミン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸、クレアチニン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をクレアチニン、トリメチルアミン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
α-ケトイソ吉草酸をオキサロ酢酸、トリメチルアミン、クレアチニン及びインドキシル硫酸と一緒に評価することもできる。
1つの態様において、本発明は、対象における食事誘発性体重増加を予防する方法を提供する。方法は、対象においてプレバイオティクスの効力を決定するために上記記載の方法を実施すること及び方法がプレバイオティクスが有効である可能性を示すかに関わらず、続いてプレバイオティクスを投与することを含むことができる。この方法では、プレバイオティクス治療を、最も有益である可能性がある対象において標的にすることができ、一方、代替的な体重増加予防プログラムを、プレバイオティクスが有効である可能性が少ない対象のために開発することができる。
幾つかの実施形態において、食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの応答の可能性の増加は、肥満症及び/又は過体重に関連する障害を発生する危険性の減少の指標でありうる。過剰な体重及び/又は肥満症に関連する障害は、アテローム性動脈硬化症、発作及び心臓疾患などの心血管性の状態、並びに/又は糖尿病を含む代謝調節解除でありうる。特に、そのような体重関連状態を発生する危険性は、プレバイオティクスへの応答性がある及び長期間プレバイオティクスを、例えば管理栄養レジームの一部として消費し続けている対象において減少しうる。逆に、体重増加の予防においてプレバイオティクスに非反応性を示す対象は、これらの状態を発生する特定の危険性があり、更なる又は代替的な栄養又は生活様式に基づいた介入の必要性がありうる。
更なる態様において、本発明は、食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクス効力について、尿中の新規バイオマーカーとしてα-ケトイソ吉草酸を提供する。本発明は、食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化するため、尿中のバイオマーカーとしてα-ケトイソ吉草酸の使用も提供する。
実験をNestle Research Center(NRC,Switzerland)にて国の適切な指針に従って実施した。マウスを12時間−12時間の明暗レジームにより個別のケージに維持し、実験の全体にわたって適宜摂食させた。低脂肪飼料(Research Diets,USA)による3週間の順化期間の後、動物を以下の処理の1つに代え、1つの対照群を低脂肪飼料に保持した。合計で90匹のC57BL/6マウスは、標準的な固形飼料を、最初に3週間受けた。動物を空腹時血中グルコース及び体重増加に基づいて無作為化した。0日目、マウスを15匹の動物の6群に分け、1群は、標準的な固形飼料を受け、他の群は、プレバイオティクス又は糖を補充した高脂肪飼料を受けた。
飼料D09072901iは、60kcal%の脂肪を有する齧歯類飼料である。
飼料D09072902iは、60kcal%の脂肪と211gの繊維を有する齧歯類飼料である(ミックスA)。
飼料D09072903iは、60kcal%の脂肪と140gの繊維を有する齧歯類飼料である(ミックスB)。
飼料D09072904iは、60kcal%の脂肪と100gの繊維を有する齧歯類飼料である(ミックスC)。
飼料D09072905iは、60kcal%の脂肪と、35.1gのデキストロース、32.3gのラクトース及び1.45gのガラクトースを有する齧歯類飼料である。
ミックスA:GOSプレバイオティクス
飼料に、合計で531Kcalとなる、211gのシロップ又は158.2gの乾燥粉末を加える。
乾燥物質で、90gが繊維(258Kcal)であり、68.2gが糖(272.8Kcl)である。
異なる群の異なる飼料において等カロリーの均衡を維持するため、258Kcalをマルトデキストリンから、272.8Kcalをスクロースから取り除いた。
ミックスB:GOS−CMOsプレバイオティクス
飼料に、合計で350Kcalとなる140gの粉末を加える。
乾燥物質で、35.7gが繊維(71.4Kcal)であり、残りの278Kcalが糖からのものである。
異なる群の異なる飼料において等カロリーの均衡を維持するため、75Kcalをマルトデキストリンから、275Kcalをスクロースから取り除いた。
ミックスC:イヌリン及びフルクトオリゴ糖(FOS)−Prebio1
100gの生成物では、30gの生成物FOSを70gのイヌリンに加える。
飼料に、100gのミックスCを加える。
乾燥物質で、90gが繊維(116Kcal)であり、10gが糖(40Kcal)である。
異なる群の異なる飼料において等カロリーの均衡を維持するため、116Kcalをマルトデキストリンから、40Kcalをスクロースから取り除いた。
ミックスD:
ミックスDは、51%のグルコース、47%のラクトース及び2%のガラクトースから構成される。
飼料に、68.75gのミックスDを加え、すなわち275Kcalとなる。(35gがグルコース、32.3gがラクトース、1.45gがラクトース)
異なる群の異なる飼料において等カロリーの均衡を維持するため、275Kcalをスクロースから取り除いた。
40μlの体積の尿を、アジ化ナトリウム(3mM)及びTSP(0.5mM)を含有する20μlの緩衝溶液(NaHPO4、0.6M pH=7)で希釈した。遠心分離した後、試料を、シリンジの使用により直径1.7mmのNMR管に移した。次に1H NMRスペクトルを、64Kデータポイントによる標準シーケンスの64回の走査を実施して、600.13MHzの分光計に記録した。NMR実験の温度を300Kに維持した。尿スペクトルの処理は、ソフトウエアTOPSIN2.0(Bruker Biospin,Rheinstetten,Germany)を使用して実施した。それぞれのスペクトルにおいて、FIDには、Fourrier Transformerによりスペクトルに変換する前に、1Hzの線幅拡大(line broadering)に対応する指数関数を掛けた。次にスペクトルの相及びベースラインを手作業で修正した。化学シフトは、δ0.0でのTSPシグナルを使用して較正した。スペクトル指定は、STOCSY(Statistical TOtal Correlation SpectroscopY)、スペクトルデータベース及び公開されている指定を使用して達成した。
スペクトルデータ(δ0.2〜δ9.5)を、最終的にMatlabソフトウエア(the mathworks Inc,Natwick MAのバージョン)にインポートし、22Kデータポイントに変換した。水の共鳴ピーク(δ4.7〜5.05)を、水共鳴プリサチュレーション(presaturation)と関連性のある変動を排除するため、各スペクトルから取り除いた。次に1H NMRスペクトルを、総面積に正規化し、異なる多変量統計(PCA、OPLS及びPOLS−DA)を、「単位分散」スケーリングの使用により適用した。
プレバイオティクスを伴って又は伴わないでHFDを摂取したC57BL/6Jマウスにおける体重増加の変動性
体重(BW)とBW増加の結果は、極めて一致している。7日目には、既に、プレバイオティクス群の大部分におけるBWとBW増加は、高脂肪群よりも有意に低く、差は、70日目まで増加した(図1)。そうであっても、研究の終了時には、また全ての群が、低脂肪飼料を摂取した対照群より有意に高かった。この差が最終的に有意になる時点は、プレバイオティクス群と他では異なった。Prebio1(イヌリン+FOSプレバイオティクス)群は、21日目(BWG)又は35日目(BW)において対照群よりもこれらのパラメーターについて既に高く、70日目には極めて異なっている(BW 2.81[1.19;4.43]p=0.0023;BWG 2.46[1.12;3.81]p=0.0013)。
飼料誘発性肥満症の発生に関連する特定の代謝サインを調査するため、本発明者たちは、13週間にわたる経時的な尿代謝プロファイルを取得した(図1)。次に、低脂肪、高脂肪及びプレバイオティクスを伴う高脂肪飼料を摂取したマウスの尿代謝プロファイルを、体重及び体重増加と統合した。この分析に基づいて、全代謝プロファイルを使用して、代謝サインを体重増加に帰することができた。
群内データモデル形成における同様のデータ分析の適用は、宿主及び消化管細菌代謝適応に関して群の特異性を明らかにし、このことは、体重増加における有益な低減と関連性がありうる。
更なる態様において、本発明は、以下の番号付けした段落に記載される実施形態を提供する。
1.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化する方法であって、
a)プレバイオティクスを消費した対象から得た尿試料中のトリメチルアミンのレベルを決定するステップと、
b)対象のトリメチルアミンのレベルを、所定の基準値と比較するステップと
を含み、
所定の基準値と比較した、尿試料中のトリメチルアミンレベルの増加又はトリメチルアミンレベルの変化の不在が、プレバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す、方法。
2.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化する方法であって、
a)プレバイオティクスを消費した対象から得た尿試料中のインドキシル硫酸のレベルを決定するステップと、
b)対象のインドキシル硫酸のレベルを、所定の基準値と比較するステップと
を含み、
所定の基準値と比較した、尿試料中のインドキシル硫酸レベルの減少又はインドキシル硫酸レベルの変化の不在が、プレバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す、方法。
3.食事が高脂肪食である、段落1又は段落2の方法。
4.a)尿試料中のトリメチルアミン、オキサロ酢酸、クレアチニン、インドキシル硫酸及びα-ケトイソ吉草酸からなる群から選択される少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを所定の基準値と比較するステップとを更に含み、
所定の基準値と比較した、
(i)尿試料中のオキサロ酢酸、クレアチニン、インドキシル硫酸及び/若しくはα-ケトイソ吉草酸のレベルの減少、又はオキサロ酢酸、クレアチニン、インドキシル硫酸及び/若しくはα-ケトイソ吉草酸のレベルの変化の不在、並びに/或いは
(ii)尿試料中のトリメチルアミンレベルの増加又はトリメチルアミンレベルの変化の不在が、
プロバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す、先行段落のいずれかの方法。
5.尿試料中のバイオマーカーのレベルが、1H−NMR及び/又は質量分析により決定される、先行段落のいずれかの方法。
6.所定の基準値が、高脂肪食を消費する対象の対照集団における尿中の平均トリメチルアミンレベル及び/又はインドキシル硫酸に基づいている、先行段落のいずれかの方法。
7.所定の基準値が、プレバイオティクスが消費される前の対象の尿中におけるトリメチルアミンレベル及び/又はインドキシル硫酸レベルである、段階1〜5のいずれかの方法。
8.トリメチルアミン、インドキシル硫酸及び/又は更なるバイオマーカーのレベルが、連続して少なくとも3日間のプレバイオティクスの消費の後の対象から得た尿試料において決定される、先行段落のいずれかの方法。
9.プレバイオティクスが、場合によりフルクトース、ガラクトース、マンノースを含有するオリゴ糖;食物繊維、特に可溶性繊維、ダイズ繊維;イヌリン;又はこれらの混合物からなる群から選択される、先行段落のいずれかの方法。
10.プレバイオティクスが、フラクトオリゴ糖(FOS);ガラクトオリゴ糖(GOS);イソマルトオリゴ糖;キシロオリゴ糖;ウシ乳(bovine milk)オリゴ糖(BMOS);グリコシルスクロース(GS);ラクトスクロース(LS);ラクツロース(LA);パラチノーゼオリゴ糖(PAO);マルトオリゴ糖(MOS);ガム及び/又はその加水分解産物;ペクチン及び/又はその加水分解産物;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、段落9の方法。
11.プレバイオティクスが、(a)ガラクトオリゴ糖(GOS)、(b)ウシ乳オリゴ糖(BMOS)又は(c)イヌリン及びフルクトオリゴ糖(FOS)を含む、段落10の方法。
12.ウシ乳オリゴ糖(BMOS)が、牛乳オリゴ糖−ガラクトオリゴ糖(CMOS−GOS)を含む、段落11の方法。
13.対象が、少なくとも2g/日の量のプレバイオティクスを消費している、先行段落のいずれかの方法。
14.対象が、ヒト;霊長類を含む非ヒト種;ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ若しくはヤギなどの家畜動物;マウス、ラット、ウサギ、モルモット若しくはハムスターなどの実験室試験動物;又はイヌ若しくはネコなどの愛玩動物、などの哺乳動物である、先行段落のいずれかの方法。
15.方法が、対象の一群への層別化食又は対象への個別化食を考案するために使用される、先行段落のいずれかの方法。
16.対象において食事誘発性体重増加を予防する方法であって、
a)段落1〜15のいずれかに記載されている方法を実施するステップと、
b)所定の基準値と比較して、(i)尿試料中のトリメチルアミンのレベルが増加している、及び/又は(ii)尿試料中のインドキシル硫酸のレベルが減少している若しくは不変である場合、プレバイオティクスを対象に投与するステップと
を含む方法。
17.対象へのプレバイオティクスの投与が、少なくとも1か月間にわたって続けられる、段落16の方法。
18.所定の基準値と比較して、(i)尿試料中のトリメチルアミンのレベルが減少している若しくは不変である、及び/又は(ii)尿試料中のインドキシル硫酸のレベルが増加している若しくは不変である場合、プレバイオティクスが対象に投与されない、段落16の方法。
19.体重増加予防の代替的な治療が対象に提供され、治療が、カロリー制限、食事性脂肪摂取の低減、非プレバイオティクス体重減少製品又は運動プログラムから選択される、段落18の方法。
20.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化するための尿中のバイオマーカーであって、トリメチルアミンである、バイオマーカー。
21.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化するための尿中のバイオマーカーであって、インドキシル硫酸である、バイオマーカー。
22.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化するための、尿中のバイオマーカーとしてのトリメチルアミンの使用。
23.食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化するための、尿中のバイオマーカーとしてのインドキシル硫酸の使用。
Claims (18)
- 食事誘発性体重増加の予防におけるプレバイオティクスへの対象の応答を予測及び/又は定量化する方法であって、
a)プレバイオティクスを少なくとも1週間にわたって消費した対象から得た尿試料中のα-ケトイソ吉草酸のレベルを決定するステップと、
b)対象のα-ケトイソ吉草酸のレベルを、所定の基準値と比較するステップと
を含み、
所定の基準値と比較した、尿試料中のα-ケトイソ吉草酸レベルの減少又はα-ケトイソ吉草酸レベルの変化の不在が、プレバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す、方法。 - 食事が高脂肪食である、請求項1に記載の方法。
- a)尿試料中のオキサロ酢酸、クレアチニン、トリメチルアミン及びインドキシル硫酸からなる群から選択される少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
b)対象の少なくとも1つの更なるバイオマーカーのレベルを所定の基準値と比較するステップと
を更に含み、
所定の基準値と比較した、
(i)尿試料中のオキサロ酢酸、クレアチニン及び/若しくはインドキシル硫酸のレベルの減少、又はオキサロ酢酸、クレアチニン及び/若しくはインドキシル硫酸のレベルの変化の不在、並びに/或いは
(ii)尿試料中のトリメチルアミンレベルの増加又はトリメチルアミンレベルの変化の不在が、
プロバイオティクスの投与が対象における食事誘発性体重増加の予防に有効であることを示す、請求項1又は2に記載の方法。 - 尿試料中のバイオマーカーのレベルが、1H−NMR及び/又は質量分析により決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 所定の基準値が、高脂肪食を消費する対象の対照集団における尿中のα-ケトイソ吉草酸の平均レベルに基づいている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 所定の基準値が、プレバイオティクスが消費される前の対象の尿中におけるα-ケトイソ吉草酸レベルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- α-ケトイソ吉草酸及び/又は更なるバイオマーカーのレベルが、連続して少なくとも3日間のプレバイオティクスの消費の後の対象から得た尿試料において決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- プレバイオティクスが、オリゴ糖;食物繊維;イヌリン;又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- プレバイオティクスが、フラクトオリゴ糖(FOS);ガラクトオリゴ糖(GOS);イソマルトオリゴ糖;キシロオリゴ糖;ウシ乳オリゴ糖(BMOS);グリコシルスクロース(GS);ラクトスクロース(LS);ラクツロース(LA);パラチノーゼオリゴ糖(PAO);マルトオリゴ糖(MOS);ガム及び/又はその加水分解産物;ペクチン及び/又はその加水分解産物;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- プレバイオティクスが、(a)ガラクトオリゴ糖(GOS)、(b)ウシ乳オリゴ糖(BMOS)又は(c)イヌリン及びフルクトオリゴ糖(FOS)を含む、請求項9に記載の方法。
- ウシ乳オリゴ糖(BMOS)が、牛乳オリゴ糖−ガラクトオリゴ糖(CMOS−GOS)を含む、請求項10に記載の方法。
- 対象が、少なくとも2g/日の量のプレバイオティクスを消費している、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒト;霊長類を含む非ヒト種;ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ若しくはヤギなどの家畜動物;マウス、ラット、ウサギ、モルモット若しくはハムスターなどの実験室試験動物;又はイヌ若しくはネコなどの愛玩動物、などの哺乳動物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の一群への層別化食又は対象への個別化食を考案するために使用される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において食事誘発性体重増加を予防する方法であって、
a)請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法を実施するステップと、
b)尿試料中のα-ケトイソ吉草酸レベルが、所定の基準値と比較して減少している又は不変である場合、プレバイオティクスを対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 対象へのプレバイオティクスの投与が、少なくとも1か月間にわたって続けられる、請求項15に記載の方法。
- 尿試料中のα-ケトイソ吉草酸のレベルが所定の基準試料と比較して増加している場合、プレバイオティクスが対象に投与されない、請求項15に記載の方法。
- 体重増加予防の代替的な治療が対象に提供され、治療が、カロリー制限、食事性脂肪摂取の低減、非プレバイオティクス体重減少製品又は運動プログラムから選択される、請求項17に記載の方法。
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