JP7196076B2 - がんの処置のための抗tnf関連アポトーシス誘発リガンド受容体2及び抗カドヘリン17結合性二重特異的分子 - Google Patents
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Description
本発明は、TNF関連アポトーシス誘発リガンド受容体2(TRAIL2)及びカドヘリン-17(CDH17)に結合する結合性分子、並びに医薬におけるそれらの使用、それを含有している医薬組成物、並びにがんの治療及び/又は予防のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
がんは、異常な細胞増殖と、がん細胞が身体全体に侵襲又は蔓延できることに一般的に基づいた疾患群である。それは深刻な疾患であり、世界的に死亡の主要原因である。
本発明は、TNF関連アポトーシス誘発リガンド受容体2(TRAIL2)に特異的に結合する抗原結合部位と、カドヘリン-17(CDH17)に特異的に結合する抗原結合分子とを単一の結合性分子内で組み合わせる概念に基づく。以下により詳細に考察しているように、本発明の分子の1つの利点は、アポトーシスが、その表面上にTRAIL2及びCDH17を提示している細胞においてのみ促進されることである。
i)配列番号1(CDR1)、配列番号2(CDR2)、及び配列番号3(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域(CDR)と、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)、及び配列番号6(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
ii)配列番号7(CDR1)、配列番号8(CDR2)、及び配列番号9(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号10(CDR1)、配列番号11(CDR2)、及び配列番号12(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
iii)配列番号13(CDR1)、配列番号14(CDR2)、及び配列番号15(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号16(CDR1)、配列番号17(CDR2)、及び配列番号18(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
iv)配列番号19(CDR1)、配列番号20(CDR2)、及び配列番号21(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号22(CDR1)、配列番号23(CDR2)、及び配列番号24(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
v)配列番号25(CDR1)、配列番号26(CDR2)、及び配列番号27(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号28(CDR1)、配列番号29(CDR2)、及び配列番号30(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
vi)配列番号31(CDR1)、配列番号32(CDR2)、及び配列番号33(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号34(CDR1)、配列番号35(CDR2)、及び配列番号36(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
vii)配列番号37(CDR1)、配列番号38(CDR2)、及び配列番号39(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号40(CDR1)、配列番号41(CDR2)、及び配列番号42(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
viii)配列番号43(CDR1)、配列番号44(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号50(CDR2)、及び配列番号54(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
ix)配列番号43(CDR1)、配列番号45(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号51(CDR2)、及び配列番号55(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
x)配列番号43(CDR1)、配列番号45(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号52(CDR2)、及び配列番号56(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
xi)配列番号43(CDR1)、配列番号45(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号50(CDR2)、及び配列番号56(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
xii)配列番号43(CDR1)、配列番号46(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号51(CDR2)、及び配列番号57(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;及び
xiii)配列番号43(CDR1)、配列番号47(CDR2)、及び配列番号48(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号49(CDR1)、配列番号53(CDR2)、及び配列番号57(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位
からなる群より選択される。
i)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号83のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
ii)配列番号84のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
iii)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
iv)配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
v)配列番号90のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
vi)配列番号92のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
vii)配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
viii)配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
ix)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
x)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
xi)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
xii)配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号105のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
xiii)配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号107のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;及び
xiv)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと配列番号109のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位
からなる群より選択される。
i)配列番号58(CDR1)、配列番号59(CDR2)、及び配列番号60(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号61(CDR1)、配列番号62(CDR2)、及び配列番号63(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
ii)配列番号64(CDR1)、配列番号65(CDR2)、及び配列番号66(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号67(CDR1)、配列番号68(CDR2)、及び配列番号69(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;
iii)配列番号70(CDR1)、配列番号71(CDR2)、及び配列番号72(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号73(CDR1)、配列番号74(CDR2)、及び配列番号75(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位;及び
iv)配列番号76(CDR1)、配列番号77(CDR2)、及び配列番号78(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDRと、配列番号79(CDR1)、配列番号80(CDR2)、及び配列番号81(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRとを含む、抗原結合部位
からなる群より選択される。
i)配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
ii)配列番号112のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号113のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
iii)配列番号114のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
iv)配列番号116のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;及び
v)配列番号118のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号119のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位
からなる群より選択される。
(a)該分子の発現を可能とする条件下で本発明の宿主細胞を培養する工程;及び
(b)該分子を回収する工程
を含む、本発明の結合性分子の生成法を提供する。
上記のように、がんの処置に対する1つのアプローチは、TNF関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)受容体により媒介されるアポトーシス経路に特異的に結合し活性化する分子を使用することによって、がん細胞のアポトーシスを誘発することであった。多くの前臨床試験に示されているように、TRAILシグナル伝達は、数多くの腫瘍細胞株においてアポトーシスを効果的に誘発するが、大半の正常細胞においては誘発しない。しかしながら、肝臓内の正常組織、特に肝細胞も、このアポトーシス誘発機序に影響を受けやすいことが報告されている。
(i)2本の重鎖(その各々が、N末端からC末端に向かって:
-CDH17に特異的な重鎖可変ドメイン(例えばマウス、ヒト化、又はヒトのVHドメイン)、
-IgGの定常ドメイン(例えばヒトIgG1又はIgG4)、
-ペプチドリンカー(例えばGSミニリンカー)、及び
-TRAILR2に特異的なscFv(例えば、N末端からC末端に向かってVHドメイン(例えばマウス、ヒト化、又はヒトのVHドメイン)、リンカー、及びVLドメイン(例えばマウス、ヒト化、又はヒトのVLドメイン)、又はその逆であるVLドメイン、リンカー、及びVHドメインを含む、scFv)
を含む);及び
(ii)2本の軽鎖(その各々がN末端からC末端に向かって:
-CDH17に特異的な軽鎖可変ドメイン(例えばマウス、ヒト化、又はヒトのVLドメイン)、
-軽鎖定常ドメイン(例えばヒトκ鎖)
を含む)
を有する結合性分子(本明細書では多重特異的結合性タンパク質又は改変されたIg分子とも称される)を提供する。
(a)分子の発現を可能とする条件下で本発明の宿主細胞を培養する工程;並びに
(b)該分子を回収する工程;並びに場合により
(c)該分子をさらに精製及び/又は改変及び/又は製剤化する工程
を含む、本明細書に記載の結合性分子又は抗体分子の生成法を提供する。
(i)乳癌患者における化学療法(術前補助化学療法の状況における、ドキソルビシン/シクロホスファミドの組み合わせ、及び/又はカペシタビン/ドセタキセルの組み合わせ;一次処置及び二次以降の処置のためのタキサン/白金処方計画)と組み合わせた又は組み合わせない抗VEGF抗体(ベバシズマブ及び他の血管新生抑制物質);
(ii)CRCの処置に使用される化学療法剤(5-フルオロウラシル、イリノテカン、ドキソルビシン、及びTAS-102を含む);
(iii)例えばCRC患者の処置のための、化学療法(イリノテカンを含む)と組み合わせた又は組み合わせない、抗VEGF抗体(ベバシズマブ及び他の血管新生抑制物質)と組み合わせた、又はレゴラフェニブと組み合わせた、抗EGFR抗体(KRAS野生型腫瘍におけるセツキシマブ及びパニツムマブ);
(iv)例えばCRC患者の処置のための、抗PD-1抗体薬剤及び抗PD-L1抗体薬剤並びに抗LAG3抗体薬剤、例えばペンブロリズマブ及びニボルマブ並びに国際公開公報第2017/198741号に開示されているような抗体をはじめとする、免疫療法剤。
-リン酸緩衝食塩水(pH7.4)、
-他のリン酸緩衝液(pH6.2~8.2)、
-酢酸緩衝液(pH3.2~7.5、好ましくはpH4.8~5.5)、
-ヒスチジン緩衝液(pH5.5~7.0)、
-コハク酸緩衝液(pH3.2~6.6)、及び
-クエン酸緩衝液(pH2.1~6.2)、
並びに場合により、溶液の等張性を与えるための塩(例えばNaCl)及び/又は安定化剤(例えばショ糖、トレハロース、リジン)及び/又は他のポリアルコール(例えばマンニトール及びグリセロール)、並びに場合により、例えば凝集を防ぐための洗浄剤(例えば0.02%のTween-20又はTween-80)とを含む溶液である。
様々な腫瘍型におけるTRAILR2及びCDH17のタンパク質発現を評価するための試験を実施した。
本発明者らは、CDH17及びTRAILR2に結合し、CDH17とTRAILR2の両方を発現しているがん細胞のアポトーシスを誘発する、結合性分子を開発した。使用される分子設計は、1つの標的抗原に対して特異性を有し、重鎖のC末端に異なる特異性を示すscFvが結合した、IgG抗体(「マスター抗体」と呼ばれる)を有する。設計の図を図1に示す。
理解され得るように、ヒトCDH17及びTRAILR2に結合する二重特異的分子を調製するために、個々の標的抗原に結合する可変ドメインを得ることが必要である。
TRAILR2 scFvをコードしている遺伝子セグメントを構築するために、実施例2で調製されたか又は当技術分野において公知であるTRAILR2結合性可変ドメインをコードしているVL遺伝子とVH遺伝子の対を、ペプチド配列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号143)の可動性リンカーをコードしている遺伝子セグメントによって接続した。結果として得られたscFvコード遺伝子セグメントは次いで、ヒトIgG抗体の重鎖をコードしている遺伝子の3’末端にインフレームでクローニングされた。これらのコーディングセグメントをオーバーラップPCR法によって合成し、発現ベクターpTT5にクローニングした。
実施例3において調製された発現ベクターをCHO-E細胞にトランスフェクトした。
以下の実施例では、本発明の多くの異なる二重特異的TRAILR2/CDH17抗体分子を調製した。混乱を避けるために、これらの分子の特徴及び配列を以下に提供する。
序論
上記に示された実施例は、TRAILR2及びヒトCDH17を認識する二重特異的分子の調製を示す。アポトーシス誘発におけるこれらの分子の効果を決定するために、本発明者らは、該分子が細胞生存率の減少を引き起こすことができるかどうか、あらゆるこのような減少がアポトーシスによって引き起こされたかどうか、あらゆるアポトーシス効果は二重特異的TRAILR2/ヒトCDH17結合性分子によって特異的に媒介されたかどうかを調べることを決断した。
まず、細胞表面上にTRAILR2及びCDH17を有するがん細胞株を同定することが必要であった。Colo-205細胞株は、白人結腸腺癌に由来する。それは周知の実験細胞培養ツールである。本発明者らは、これを、二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子の機能を評価するための細胞株候補として選択する。
二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子の機能を評価するために適切ながん細胞株としてColo-205細胞を同定したので、本発明者らは以下のアッセイを考案した。
次に、図3に示されているような細胞生存率の減少が、アポトーシスの誘発によって引き起こされたかどうかを調べた。TRAILにより誘発されたアポトーシスは、カスパーゼ-8の補充及び活性化によって媒介され、このカスパーゼ-8は次いで、エフェクターのカスパーゼ-3を活性化し、その結果、アポトーシスが起こる。したがって、本明細書で調製された抗体及び結合性分子が、アポトーシス経路を特異的に活性化することができるかどうかを決定するために、本発明者らは、標的細胞株におけるカスパーゼ-8及びカスパーゼ-3の両方の活性を測定した。
本発明者らはまた、本発明の二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子によって調節されるアポトーシスの増加が、Colo-205細胞表面上に存在するCDH17によって特異的に媒介されることを確認したかった。これを実証するために、本発明者らは、ヒトTRAILR2及びトリニトロフェノール(TNP)を認識する追加の二重特異的で四価の分子を作製し、ここではIgGマスター抗CDH17抗体は、TNPを認識するものに置き換えられていた。TNPへの結合領域は、分子の非特異的対照として作用する。なぜなら、TNP抗原は細胞表面上には容易に発見されることはできないからである。
肝臓に由来するCDH17陰性でTRAILR2感受性の細胞における、二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子の効果を研究するために、上記のような類似の実験を、HepG2細胞を使用して実施した。この細胞株は元来、15歳の白人男性の肝細胞癌に由来していた。
Colo-205において観察される効果を、他のCRC細胞株に適用することができるかどうかを試験するために、上記のような類似の実験を、2つの追加のCRC細胞株であるCL-34細胞(KRAS野生型)及びSK-CO-1細胞(KRASp.G12V)を使用して実施した。
本発明者らは、二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子がCRC細胞株のアポトーシスを誘発することを上記において実証した。このアポトーシス効果は、TRAILR2抗体単独よりも三桁以上低い濃度を使用して達成され、これは治療的に有用な用量レベルである。また、この効果は、二重特異的分子のCDH17部分によって特異的にトリガーされ、最大効果濃度では、肝臓由来のCDH17陰性でTRAILR2感受性のHepG2細胞の細胞生存率に対して検出可能な効果は全くなかったことが実証された。
本発明者らはまた、二重特異的TRAILR2/CDH17分子のマスター抗体配列に使用されるIgG骨格を変化させることにより、アポトーシスの誘発が変化するかどうかを調べた。
次いで、scFv二次抗体成分への変化が、本発明の分子によるアポトーシスの誘発に影響を及ぼすかどうかが調べられた。
異なる結合ドメインを有する二重特異的TRAILR2/CDH17結合性分子の変異体を調製した。使用される具体的な結合性分子の詳細が、実施例5の表に示されている。次いで、実施例6に記載されているようなColo-205細胞アポトーシスアッセイに使用される結合性ドメインを変化させる効果を調べた。
代替的なアンカー標的を、CDH17の代わりに使用することができるかどうかも調べた。したがって、TRAILR2とCD44v6とを認識する二重特異的分子を調製した。
TRAILR2及びCDH17を認識する結合性分子のインビボでの効力も調べた。この目的のために、TRAILR2とCDH17との両方を発現しているヒトCRCがん細胞株である、Colo205(KRAS野生型)及びGp2d(KRASp.G12D)を免疫不全マウスに移植し、腫瘍体積に対する本発明の分子の投与効果を測定した。
図13には、新規に作製された抗CDH17H2抗体(配列番号116のVHと配列番号117のVL及び配列番号121のIgG1配列を含む)がどのようにCDH17タンパク質表面発現を検出することができるのかが示されている。FACS分析は、実施例6に記載のように実施された。新規に作製された抗CDH17H2抗体は、検出用の一次抗体として使用され、その後、二次抗体ウサギ抗マウスIgGフィコエリトリン(ダコ社、R0439)として使用された。対照として、ヒトIgG1アイソタイプ対照アロフィコシアニン(バイオレジェンド社、409306)を使用した。
本発明の上記の結合性分子のいずれかを、静脈内適用のための医薬製剤の製造のために選択することができる。本発明の抗体のために適した医薬製剤の一例は以下の通りである。
本明細書に記載の様々な結合性分子の試料を、MabSelect SuRe樹脂(GEヘルスケア社)を使用した組換えプロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって、収集した細胞培養液から捕捉した。試料を、30mMの酢酸ナトリウム(pH3.5)を使用して均一溶媒モードで溶出し、溶出した試料を1%の3M酢酸ナトリウム溶液(pH9.0)を使用してpH5.0へと中和した。
Claims (20)
- TNF関連アポトーシス誘発リガンド受容体2(TRAILR2)に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位と、カドヘリン-17(CDH17)に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位とを含む、結合性分子であって、
該分子は、二重特異的であり、かつ四価であり、
該カドヘリン-17(CDH17)に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位は、免疫グロブリン(Ig)分子であり、そしてTNF関連アポトーシス誘発リガンド受容体2(TRAILR2)に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位は、1つ以上のscFv(群)を含み、
TRAILR2に特異的に結合する抗原結合部位は、配列番号43(CDR1)、配列番号44(CDR2)及び配列番号48(CDR3)を含む重鎖CDR、及び配列番号49(CDR1)、配列番号50(CDR2)及び配列番号54(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRを含み、そして
CDH17に特異的に結合する抗原結合部位は、配列番号70(CDR1)、配列番号71(CDR2)及び配列番号72(CDR3)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR、及び配列番号73(CDR1)、配列番号74(CDR2)及び配列番号75(CDR3)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDRを含む、
結合性分子。 - 1つ以上のscFv(群)が、N末端からC末端に向かってVL-VHの配向を有する、請求項1記載の結合性分子。
- 1つ以上のscFv(群)が、Ig分子の重鎖のC末端に融合している、請求項2に記載の結合性分子。
- Ig分子が、IgGである、請求項1~3のいずれか一項に記載の結合性分子。
- 1つ以上のscFv(群)が、ペプチドリンカーによって、Ig分子に融合している、請求項1~4のいずれか一項に記載の結合性分子。
- ペプチドリンカーが、4~20アミノ酸長を有する、請求項5記載の結合性分子。
- TRAILR2に特異的に結合する抗原結合分子が、
viii)配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;又は
ix)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位
である、請求項1~6のいずれか一項に記載の結合性分子。 - CDH17に特異的に結合する抗原結合部位が、iii)配列番号114のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;又は
iv)配列番号116のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、抗原結合部位;
である、請求項1~7のいずれか一項に記載の結合性分子。 - TRAILR2に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位と、CDH17に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位を含む結合性分子であって、(i)配列番号196のアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号203のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、結合性分子。
- TRAILR2に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位と、CDH17に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部位を含む結合性分子であって、(i)配列番号211のアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖と;(ii)配列番号218のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、結合性分子。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子をコードしている単離された核酸分子。
- 請求項11記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項12記載の発現ベクターを用いてトランスフェクトされた宿主細胞。
- (a)分子の発現を可能とする条件下で請求項13記載の宿主細胞を培養する工程;及び
(b)該分子を回収する工程;及び
(c)該分子をさらに精製及び/又は修飾及び/又は製剤化する工程
を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子を製造する方法。 - 医薬に使用するための請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- がんの処置用の医薬組成物を調製するための請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子の使用。
- がんの処置法に使用するための請求項1~10のいずれか一項に記載の結合性分子。
- がんの処置に使用するための請求項16記載の医薬組成物。
- がんが、結腸直腸癌(CRC)、胃癌(GC)、膵臓癌(PAC)、食道癌、又は神経内分泌腫瘍である、請求項19記載の医薬組成物。
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